蒽环类药物心脏毒性的研究进展

1 蒽环类药物 心脏毒性研究进展 2 蒽环类药物的心脏毒性 ¾ 急性：静注给药时或给药后几小时。 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现心律 失常、ECG异常，短时间内出现，暂时、可 逆。心律紊乱可导致猝死。 ¾ 亚急性：几天或几周后。表现为心包炎和/或心 肌炎（心包炎-心肌炎综合症），DNR比ADM 更易引起心包炎。 3 ¾ 慢性：数周或数月；充血性心力衰竭和心肌病，总量 相关性、不可逆性。发生率0.4~23%，仅少数人通过治 疗减缓症状，死亡率27-61%，儿童约20% ¾ 迟发性毒性:化疗结束后数年发生; ADM累积量相对低 （<480mg/m2）也可发生;主要表现充血性心衰、心律 失常、传导阻滞，很少发生心源性猝死；发育年龄接 受治疗、高单剂给药、累积剂量大、纵隔放射易发 生。 4 引起心脏毒性的化疗药物 (1) 慢性 心率失常 心包炎 心肌缺血 心肌病 AMSA + +/- + BLM +/- CTX + + Ara-C +/- Act-D +/- VP-16 +/- 5-Fu + IL-2 + HN3 +/- MTX +/- VCR + VLB + VDS + Paclitaxel + Harringtonin + 药 物 急性—亚急性 5 引起心脏毒性的化疗药物 (2) 慢性 心率失常 心包炎 心肌缺血 心肌病 Daunorubicin + + + + Adriamycin + + + + Epirubicin + + + + Idarubicin + + + + Mitoxantrone + +/- + 纵隔放疗 + + + + IL-2 + + + 干扰素 +（BP下降） 药 物 急性—亚急性 6 心脏毒性的发生机理 机理复杂，尚未完全阐明： ATP、GTP生成↓ 干扰Ca++转运 膜结构改变 酶活性改变 自由基→线粒体损伤→ 7 ☯ ECG： ☯超声心动图：fractional shortening, FS ☯放射性核素检查：心肌扫描, 血池扫描( LVEF ) ☯心肌活检 :最可靠 ☯试用新方法：PET, 31p磁共振，血清 Troponin T / I 心脏毒性的检测方法 8 心脏毒性病理学改变 ¾光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化 (局限－广泛）心肌细胞肌浆网扩 张。 ¾电镜：心肌纤维束缺失，Z－线断裂，纤维 溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆 网水肿断裂, 心肌细胞空泡化。 9 非特异性，可发生于任何剂量水平： C异位心律：室上性心动过速 C传导异常：QRS波降低 C ST-T波改变：低平、倒置 蒽环类药物的急性心脏毒性 10 蒽环类药物的慢性心脏毒性 ™症状：呼吸困难、心悸等。 ™检查：心脏增大、ST-T波低平倒置、LVEF降 低。 ™特点：初发症状呈隐匿性→迅速进展为双室心衰 →死亡(三周内)，30~60%。 ™对策：洋地黄类药物、利尿剂、CoQ、VitE等。 11 CHF发生的高危因素 ™ 年 龄：< 14y, > 70y ™ 既往心脏病, 冠心病,糖尿病和肺部病变 ™ 恶性肿瘤浸润心包 ™ 营养不良及恶液质 ™ 胸部放射线照射 ™药物因素： ™蒽环类总量：如 ADM>300mg/m2; ™接受过CTX, MMC, Act-D, Paclitaxel, BLM , Melphalan, DTIC等 ™ 给药方法:1次/1W > 1次/3W ，iv >civ 12 终止用药指征 ¾ 间歇期LVEF ≤ 45% ¾ 治疗时LVEF下降≥10% 13 心脏毒性的预防 ™ 维生素：Vitamin E , Ascorbic acid ™ N-acetyl-cysteine（N-乙酰基半胱氨酸） ™ Calcium channel blocker: verapamil, prenylamine ™ Adrenergic and histamine blocker(Taxol) ™ Anti-inflammatory agents ™ Encapsulation of anthracycline:Doxil ™ Schedule modification: civ ( 6h:40m,6%:21%,400mg ) ™ Amifostine 氨磷汀 ™ Dexrazoxane(ICRF-187右雷左生), 阻碍铁络合物产生 14 阿霉素的治疗特点 （Doxorubicin, Adriamycin, ADM） 优 点 抗癌谱广 临床疗效高 乏氧细胞有效 缺 点 骨髓抑制(急性剂量限制性) 心脏毒性(剂量累积性) 15 Total Dose(mg/m2) 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 ADM P r o b a b i l i t y C H F 16 吡柔比星(Pirarubicin, THP®) 吡柔比星，又名吡喃阿霉素，1979年由日本 Umezawa H博士研制成功，为ADM的一个四氢吡 喃衍生物。THP、EPI、ADM分子结构式为： THP EPI ADM 17 THP的半衰期与心脏毒性 THP的α相半衰期为0.89min，明显低于 ADM的α相半衰期0.5h，这反映静脉给药后 THP的血浆浓度迅速降低。因此，通过血循 环对心脏造成的毒副反应低于ADM。 18 THP的组织分布与心脏毒性 ¾ 采用同等浓度和方式给药，THP在心肌组织中的 分布浓度明显低于ADM； ¾ 反复给药不会增加心肌组织中THP的浓度，但是 可以增加ADM的浓度。 Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1985,15:132-140 单次及反复给药THP和ADM在小鼠体内的分布 19 THP在心肌组织中无蓄积性 Iguchi H等的资料显示，静脉给药8h 后，心脏组织中ADM的浓度是THP的10 倍，而在24h后，心脏组织中已经检测不 到THP，但仍然可以检测出ADM。 Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1985,15:132-140 20 蒽环类药物心脏毒性的比较 ☯ 动物实验： ‹ 离体心脏灌注 ‹ ECG ‹ 电镜 ☯ 临床试验 21 Acute cardiac toxicity in hamsters: ECG change Tone H et al, the Japanese Journal of Antibiotics, 1986,39:547-568 Abnormal treated ADM 1.56 1/5 Very slight arrhythmia ADM 3.13 3/5 Moderate changes: Arrhythmia PR interval R wave amplitude T wave amplitude ST segment QTc interval ADM 6.25 5/5 Market change: Heart rate Arrhythmia PR interval PRc interval QRS duration R、T、S wave amplitud ST segment QT interval QTc interval Changes ECG Drugs Drugs (mg/kg) 22 Acute cardiac toxicity in hamsters: ECG change Tone H et al, the Japanese Journal of Antibiotics, 1986,39:547-568 Abnormal treated Control 0 0/5 THP 12.5 3/5 slight change: Heart rate THP 25 4/5 Moderate changes: Heart rate R wave amplitude T wave amplitude ST segment THP 50 5/5 Market change: Heart rate A-V block PR in PRc interval S wave amplitude T wave amplitude ST segment QTc interval No effect Drugs Drugs (mg/kg) ECG Changes 23 Classification of the drugs Degree of myocardial alterations at end of 1st week 2nd week 3rd week 4th week First group ADM 1-2 2-3 2-3 Grade 2-3 DNR 1-2 2-3 very high mortality 1-DNR 1 1-2 2-3 RBZ 1-2 2-3 Second group e-ADM 0-1 1-2 2 Grade 1-2 DTR 0-1 1-2 2 high mortality CAM 0-1 1-2 2 RBC 0-1 1 1-2 1-2 MTX 0-1 1-2 2 Third group ACM 0-1 1 1-2 1-2 Grade 1 THP-ADM 0-1 1 1-2 1-2 very low mortality AD-32 0-1 1-2 2 2 AD-143 0-1 1 1-2 2 Comparative microscopic study of cardiotoxicity and skin toxicity of anthracycline analogs Mathe G et al. Biomedicine ＆Pharmacotherapy, 1984, 38, 322-328 24 ADM 、THP慢性心脏毒性比较 ¾ 背景：蒽环类药物的慢性心脏毒性与药物诱导 心肌细胞凋亡有关 ¾ 检测指标与结果： ¾心肌细胞病理学改变 ¾心肌细胞凋亡指数 ¾左室射血分数的降低 ¾Fas抗原的表达 ¾ 结论：根据心肌细胞凋亡指数，THP的慢性心 脏毒性是阿霉素的1/4。 THP组明显低于ADM组 Koh E et al. Pediatr Res, 2002, 51(2):256-9. 25 结果 1 细胞病理学改变 ¾ 光镜下心肌细胞病理学改变THP组明显低于ADM组 包括肌浆网扩张、线粒体空泡变、肌原纤维变性丢失等 ADM组 THP组 对照组 26 结果 2 LV及凋亡指数 ™左室射血分数降低THP组明显低于ADM组 ™诱导凋亡指数THP组明显低于ADM组 与对照组相比 * P=0.0038 ＃ P=0.0036 ＃＃P=0.0165 与ADM组相比 ** P=0.044 ＃＃P=0.0069 ADM组 THP组 对照组 左室射血分数 55.7±3.2* 65.6±5.3** 64.3±3.7 凋亡指数 1.29±0.33＃ 0.30±0.07＃＃ 0.12±0.04 27 结果 3 Fas抗原表达 ¾ Fas抗原表达THP组明显低于ADM组 28 Distributon of drug-induced congestive heart failure in patients treated with Adriamycin (ADM), epirubicin (EPI) and THP-ADM accordings to total dose From: Mathe G, et al, 15th International Congress of chemotherapy, workshop on pirarubicin, 1988 n CHF n CHF Prior ADM n CHF ＜50 275 8 63 0 51-100 713 9 221 0 101-105 648 8 173 0 151-200 502 4 109 0 201-250 377 4 101 0 251-300 280 8 68 0 301-350 200 0 71 0 351-400 187 5 1000 1 400 47 0 401-450 168 5 39 0 451-500 172 8 108 0 20 0 501-550 223 7 15 0 551-600 111 8 85 1 300 5 0 601-650 29 2 6 0 651-700 19 5 33 0 9 0 701-750 14 3 6 0 751-800 6 1 19 0 7 0 50mg/m2 mg/m2 Average total Dose at intervals ADM EPI THP-ADM 29 From: Mathe G, et al, 15th International Congress of chemotherapy, workshop on pirarubicin, 1988 n CHF n CHF Prior ADM n CHF Prior ADM 801-850 2 1 1 1 851-900 5 1 12 1 200 3 0 901-950 2 0 1 0 951-1000 3 1 6 1 1001-1050 1 0 1051-1100 6 4 1101-1150 1 0 6 1 550 1151-1200 5 3 1201-1250 1251-1300 1 0 2 1 1 0 1301-1350 1350-1400 0 0 1401-1450 1 0 1 0 1451-1500 1 1 1 0 ＞1500 2 0 1 1 Total No.of patients 3941 88 1279 14 947 2 50mg/m2 mg/m2 THP-ADMAverage total Dose at intervals ADM EPI 30 From: Mathe G, et al,15th International Congress of Chemotherapy, Workshop on Pirarubicin ,1988 Incidence of CHF Drug Pts <500mg/m2 <1000mg/m2 Totals ADM 3941 1.68% --- 2.23% EPI 1279 0.09% 0.32% 1.09% THP 974 0.00% 0.10% 0.21% 31 蒽环类药物最大累积剂量 药物 文献报道 药政批准 ADM 450-550mg/m2 450-550mg/m2 EPI 800-1000mg/m2 900mg/m2 THP 950-1100mg/m2 950mg/m2 32 小 结 ¾ 吡柔比星 (THP)是蒽环类抗生素中心脏毒 性相对最低的一个，临床应用中更为安全。 33 谢 谢 þÿ 引起心脏毒性的化疗药物 (1) 引起心脏毒性的化疗药物 (2) 终止用药指征 心脏毒性的预防 阿霉素的治疗特点�（Doxorubicin, Adriamycin, ADM） Total Dose(mg/m2) 吡柔比星(Pirarubicin, THP®) THP的半衰期与心脏毒性 THP的组织分布与心脏毒性 THP在心肌组织中无蓄积性 Acute cardiac toxicity in hamsters: ECG change Comparative microscopic study of cardiotoxicity and skin toxicity of anthracycline analogs ADM 、THP慢性心脏毒性比较 结果 1 细胞病理学改变 结果 2 LV及凋亡指数 结果 3 Fas抗原表达 Distributon of drug-induced congestive heart failure in patients treated with Adriamycin (ADM), epirubicin (EPI) and THP-ADM a 蒽环类药物最大累积剂量 小 结 谢 谢