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蒽环类药物
心脏毒性研究进展
2
蒽环类药物的心脏毒性
¾ 急性:静注给药时或给药后几小时。
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
现心律
失常、ECG异常,短时间内出现,暂时、可
逆。心律紊乱可导致猝死。
¾ 亚急性:几天或几周后。表现为心包炎和/或心
肌炎(心包炎-心肌炎综合症),DNR比ADM
更易引起心包炎。
3
¾ 慢性:数周或数月;充血性心力衰竭和心肌病,总量
相关性、不可逆性。发生率0.4~23%,仅少数人通过治
疗减缓症状,死亡率27-61%,儿童约20%
¾ 迟发性毒性:化疗结束后数年发生; ADM累积量相对低
(<480mg/m2)也可发生;主要表现充血性心衰、心律
失常、传导阻滞,很少发生心源性猝死;发育年龄接
受治疗、高单剂给药、累积剂量大、纵隔放射易发
生。
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引起心脏毒性的化疗药物 (1)
慢性
心率失常 心包炎 心肌缺血 心肌病
AMSA + +/- +
BLM +/-
CTX + +
Ara-C +/-
Act-D +/-
VP-16 +/-
5-Fu +
IL-2 +
HN3 +/-
MTX +/-
VCR +
VLB +
VDS +
Paclitaxel +
Harringtonin +
药 物 急性—亚急性
5
引起心脏毒性的化疗药物 (2)
慢性
心率失常 心包炎 心肌缺血 心肌病
Daunorubicin + + + +
Adriamycin + + + +
Epirubicin + + + +
Idarubicin + + + +
Mitoxantrone + +/- +
纵隔放疗 + + + +
IL-2 + + +
干扰素 +(BP下降)
药 物 急性—亚急性
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心脏毒性的发生机理
机理复杂,尚未完全阐明:
ATP、GTP生成↓
干扰Ca++转运
膜结构改变
酶活性改变
自由基→线粒体损伤→
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☯ ECG:
☯超声心动图:fractional shortening, FS
☯放射性核素检查:心肌扫描, 血池扫描( LVEF )
☯心肌活检 :最可靠
☯试用新方法:PET, 31p磁共振,血清
Troponin T / I
心脏毒性的检测方法
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心脏毒性病理学改变
¾光镜:心肌水肿,细胞消失,间质纤维化
(局限-广泛)心肌细胞肌浆网扩
张。
¾电镜:心肌纤维束缺失,Z-线断裂,纤维
溶解,线粒体肿胀空泡变,肌浆
网水肿断裂, 心肌细胞空泡化。
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非特异性,可发生于任何剂量水平:
C异位心律:室上性心动过速
C传导异常:QRS波降低
C ST-T波改变:低平、倒置
蒽环类药物的急性心脏毒性
10
蒽环类药物的慢性心脏毒性
症状:呼吸困难、心悸等。
检查:心脏增大、ST-T波低平倒置、LVEF降
低。
特点:初发症状呈隐匿性→迅速进展为双室心衰
→死亡(三周内),30~60%。
对策:洋地黄类药物、利尿剂、CoQ、VitE等。
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CHF发生的高危因素
年 龄:< 14y, > 70y
既往心脏病, 冠心病,糖尿病和肺部病变
恶性肿瘤浸润心包
营养不良及恶液质
胸部放射线照射
药物因素:
蒽环类总量:如 ADM>300mg/m2;
接受过CTX, MMC, Act-D, Paclitaxel, BLM ,
Melphalan, DTIC等
给药方法:1次/1W > 1次/3W ,iv >civ
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终止用药指征
¾ 间歇期LVEF ≤ 45%
¾ 治疗时LVEF下降≥10%
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心脏毒性的预防
维生素:Vitamin E , Ascorbic acid
N-acetyl-cysteine(N-乙酰基半胱氨酸)
Calcium channel blocker: verapamil, prenylamine
Adrenergic and histamine blocker(Taxol)
Anti-inflammatory agents
Encapsulation of anthracycline:Doxil
Schedule modification: civ ( 6h:40m,6%:21%,400mg )
Amifostine 氨磷汀
Dexrazoxane(ICRF-187右雷左生), 阻碍铁络合物产生
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阿霉素的治疗特点
(Doxorubicin, Adriamycin, ADM)
优 点
抗癌谱广
临床疗效高
乏氧细胞有效
缺 点
骨髓抑制(急性剂量限制性)
心脏毒性(剂量累积性)
15
Total Dose(mg/m2)
1.00
0.90
0.80
0.70
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
ADM
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y
C
H
F
16
吡柔比星(Pirarubicin, THP®)
吡柔比星,又名吡喃阿霉素,1979年由日本
Umezawa H博士研制成功,为ADM的一个四氢吡
喃衍生物。THP、EPI、ADM分子结构式为:
THP EPI ADM
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THP的半衰期与心脏毒性
THP的α相半衰期为0.89min,明显低于
ADM的α相半衰期0.5h,这反映静脉给药后
THP的血浆浓度迅速降低。因此,通过血循
环对心脏造成的毒副反应低于ADM。
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THP的组织分布与心脏毒性
¾ 采用同等浓度和方式给药,THP在心肌组织中的
分布浓度明显低于ADM;
¾ 反复给药不会增加心肌组织中THP的浓度,但是
可以增加ADM的浓度。
Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1985,15:132-140
单次及反复给药THP和ADM在小鼠体内的分布
19
THP在心肌组织中无蓄积性
Iguchi H等的资料显示,静脉给药8h
后,心脏组织中ADM的浓度是THP的10
倍,而在24h后,心脏组织中已经检测不
到THP,但仍然可以检测出ADM。
Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1985,15:132-140
20
蒽环类药物心脏毒性的比较
☯ 动物实验:
离体心脏灌注
ECG
电镜
☯ 临床试验
21
Acute cardiac toxicity in hamsters: ECG change
Tone H et al, the Japanese Journal of Antibiotics, 1986,39:547-568
Abnormal treated
ADM 1.56 1/5 Very slight arrhythmia
ADM 3.13 3/5 Moderate changes: Arrhythmia
PR interval
R wave amplitude
T wave amplitude
ST segment
QTc interval
ADM 6.25 5/5 Market change: Heart rate
Arrhythmia
PR interval
PRc interval
QRS duration
R、T、S wave amplitud
ST segment
QT interval
QTc interval
Changes
ECG
Drugs
Drugs
(mg/kg)
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Acute cardiac toxicity in hamsters: ECG change
Tone H et al, the Japanese Journal of Antibiotics, 1986,39:547-568
Abnormal treated
Control 0 0/5
THP 12.5 3/5 slight change: Heart rate
THP 25 4/5 Moderate changes: Heart rate
R wave amplitude
T wave amplitude
ST segment
THP 50 5/5 Market change: Heart rate
A-V block
PR in
PRc interval
S wave amplitude
T wave amplitude
ST segment
QTc interval
No effect
Drugs Drugs
(mg/kg)
ECG
Changes
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Classification of the drugs Degree of myocardial alterations at end of
1st week 2nd week 3rd week 4th week
First group ADM 1-2 2-3 2-3
Grade 2-3 DNR 1-2 2-3
very high mortality 1-DNR 1 1-2 2-3
RBZ 1-2 2-3
Second group e-ADM 0-1 1-2 2
Grade 1-2 DTR 0-1 1-2 2
high mortality CAM 0-1 1-2 2
RBC 0-1 1 1-2 1-2
MTX 0-1 1-2 2
Third group ACM 0-1 1 1-2 1-2
Grade 1 THP-ADM 0-1 1 1-2 1-2
very low mortality AD-32 0-1 1-2 2 2
AD-143 0-1 1 1-2 2
Comparative microscopic study of cardiotoxicity and skin
toxicity of anthracycline analogs
Mathe G et al. Biomedicine &Pharmacotherapy, 1984, 38, 322-328
24
ADM 、THP慢性心脏毒性比较
¾ 背景:蒽环类药物的慢性心脏毒性与药物诱导
心肌细胞凋亡有关
¾ 检测指标与结果:
¾心肌细胞病理学改变
¾心肌细胞凋亡指数
¾左室射血分数的降低
¾Fas抗原的表达
¾ 结论:根据心肌细胞凋亡指数,THP的慢性心
脏毒性是阿霉素的1/4。
THP组明显低于ADM组
Koh E et al. Pediatr Res, 2002, 51(2):256-9.
25
结果 1 细胞病理学改变
¾ 光镜下心肌细胞病理学改变THP组明显低于ADM组
包括肌浆网扩张、线粒体空泡变、肌原纤维变性丢失等
ADM组 THP组 对照组
26
结果 2 LV及凋亡指数
左室射血分数降低THP组明显低于ADM组
诱导凋亡指数THP组明显低于ADM组
与对照组相比 * P=0.0038 # P=0.0036 ##P=0.0165
与ADM组相比 ** P=0.044 ##P=0.0069
ADM组 THP组 对照组
左室射血分数 55.7±3.2* 65.6±5.3** 64.3±3.7
凋亡指数 1.29±0.33# 0.30±0.07## 0.12±0.04
27
结果 3 Fas抗原表达
¾ Fas抗原表达THP组明显低于ADM组
28
Distributon of drug-induced congestive heart failure in patients treated with
Adriamycin (ADM), epirubicin (EPI) and THP-ADM accordings to total dose
From: Mathe G, et al, 15th International Congress of
chemotherapy, workshop on pirarubicin, 1988
n CHF n CHF Prior ADM n CHF
<50 275 8 63 0
51-100 713 9 221 0
101-105 648 8 173 0
151-200 502 4 109 0
201-250 377 4 101 0
251-300 280 8 68 0
301-350 200 0 71 0
351-400 187 5 1000 1 400 47 0
401-450 168 5 39 0
451-500 172 8 108 0 20 0
501-550 223 7 15 0
551-600 111 8 85 1 300 5 0
601-650 29 2 6 0
651-700 19 5 33 0 9 0
701-750 14 3 6 0
751-800 6 1 19 0 7 0
50mg/m2 mg/m2
Average total Dose
at intervals
ADM EPI THP-ADM
29
From: Mathe G, et al, 15th International Congress of chemotherapy,
workshop on pirarubicin, 1988
n CHF n CHF Prior ADM n CHF Prior ADM
801-850 2 1 1 1
851-900 5 1 12 1 200 3 0
901-950 2 0 1 0
951-1000 3 1 6 1
1001-1050 1 0
1051-1100 6 4
1101-1150 1 0 6 1 550
1151-1200 5 3
1201-1250
1251-1300 1 0 2 1 1 0
1301-1350
1350-1400 0 0
1401-1450 1 0 1 0
1451-1500 1 1 1 0
>1500 2 0 1 1
Total No.of patients 3941 88 1279 14 947 2
50mg/m2 mg/m2
THP-ADMAverage total Dose
at intervals
ADM EPI
30
From: Mathe G, et al,15th International Congress of Chemotherapy,
Workshop on Pirarubicin ,1988
Incidence of CHF
Drug Pts <500mg/m2 <1000mg/m2 Totals
ADM 3941 1.68% --- 2.23%
EPI 1279 0.09% 0.32% 1.09%
THP 974 0.00% 0.10% 0.21%
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蒽环类药物最大累积剂量
药物 文献报道 药政批准
ADM 450-550mg/m2 450-550mg/m2
EPI 800-1000mg/m2 900mg/m2
THP 950-1100mg/m2 950mg/m2
32
小 结
¾ 吡柔比星 (THP)是蒽环类抗生素中心脏毒
性相对最低的一个,临床应用中更为安全。
33
谢 谢
þÿ
引起心脏毒性的化疗药物 (1)
引起心脏毒性的化疗药物 (2)
终止用药指征
心脏毒性的预防
阿霉素的治疗特点�(Doxorubicin, Adriamycin, ADM)
Total Dose(mg/m2)
吡柔比星(Pirarubicin, THP®)
THP的半衰期与心脏毒性
THP的组织分布与心脏毒性
THP在心肌组织中无蓄积性
Acute cardiac toxicity in hamsters: ECG change
Comparative microscopic study of cardiotoxicity and skin toxicity of anthracycline analogs
ADM 、THP慢性心脏毒性比较
结果 1 细胞病理学改变
结果 2 LV及凋亡指数
结果 3 Fas抗原表达
Distributon of drug-induced congestive heart failure in patients treated with Adriamycin (ADM), epirubicin (EPI) and THP-ADM a
蒽环类药物最大累积剂量
小 结
谢 谢