人类精液质量变化的趋势

国外医学计划生育/生殖健康分册 2006年 25卷第 1期 人类精液质量变化的趋势 中国医学科学院中国协和医科大学(100081)任彤彤 张树成综述 王介东*审校 摘 要 关于男性精液质量的变化趋势学术界一直存在争论,到目前为止还未得到学者的一致认可,精液质量的 变化影响到国家人口素质的提高、男性的生殖健康和种族的延续。回顾世界范围内精液质量方面主要的研究报道, 相当一部分认为精液质量存在下降趋势,但仍然有很多学者得出没有下降的结论。通过综合比较 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 文献,认为精 液质量的变化趋势以及原因还需要进一步深入研究探讨,并提出一些今后研究工作发展方向的看法。 关键词 精液质量 精子密度 回顾性分析 变化趋势 精子作为男性配子,是父代遗传信息的载体,精 液质量是 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 男性生殖功能的经典指标。精液质量 变化趋势的初期研究从20世纪70年代开始,认为 存在下降趋势,但研究者是从高度选择人群或者由 于不育症而寻求治疗的人中得出如此结论的,这些 结果被认为存在选择偏倚或是由于不育治疗引起的 变化,并不是真实的生物学现象,所以没有引起足够 的重视。直到 1992年丹麦学者 Carlsen等用荟萃 (Meta)分析法研究了1938—1990年世界各地发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 的有关男子精液质量分析的61篇文献,共计14947例 男性,排除了不育夫妇和计数方法不同的样本,按照 文献出版时间的顺序,指出50年来全球性的精子计 数正在下降,平均每次射精液量由1940年的3.4mL 下降到 1990年的 2.7mL,精子密度由 1940年的 113×106/mL下降到 1990年的 66×106/mL,半个世 纪下降了近50%,这一趋势与同期男性生殖道先天 畸形发病率、睾丸癌登记率的逐年上升趋势一致,因 而引起学术界和公众的广泛关注[1]。考虑到该方法 可能存在原始论文研究目的不同、人群的选择性偏 倚、精液分析数据的自然变异、年龄、禁欲时间及地 区差异等混杂因素、统计学方法的可比性较差等,所 以在Carlsen之后,许多生殖流行病专家对以往的数 据进行了类似的回顾性研究。 世界范围内精液质量变化趋势 一、支持Carlsen结论的研究 1973年 Auger创立的精子卵子储存和研究中 心(CECOS)对过去 20年 1351例居住在巴黎的具 有正常生育力的男性进行了分析。研究人群的抽样 方法和样本检测以及统计学方法保持一致。研究发 现精子密度由1973年的89×106/mL下降到1992年 的60×106/mL,同时人群精子活动率和正常精子百 分率在此期间都发生了显著下降。1997年Swan重 新评估Carlsen的研究结果,对Carlsen研究过的数 据用线性和二次方模型重新分析得出,在美国和欧 洲样本精液密度下降比 Carlsen分析得出的结果更 快,而其他地区由于数据的来源时间比较新而且较少, 评价精液质量的变化情况的数据还不充分。2年后 Swan重新分析了Carlsen的精子计数方法和研究方 法,认为目前精子计数方法和从前的方法没有改变, 不影响以往结论的可靠性,从方法学上再次支持了 Carlsen的结论。Swan等[2]通过排除 Carlsen研究过 不适合的文献7篇,从Medline搜索 1990—1996年 的19篇文献,也包括1930—1990年出版的符合研 究条件的 28篇,共计 101篇相关文献,考虑了抽样 人群的纳入和排除 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ,比较了样本收集和精子计数 的方法,详细回顾了实际收集精液的时间,控制了年 龄和禁欲时间的影响,并采取与Carlsen相同的分析 策略得出:北美和欧洲精子密度下降趋势与以往的报 道是一样的,而其他地区依然没有明显的下降趋势, 这些研究结果至少可以说明在1938—1990年分析的 精液质量下降趋势也可在1934—1996年看到,但存 在地区性变异。 也有许多研究得出精液质量存在一个长期下降 的趋势。①欧洲方面:由于睾丸癌在挪威和丹麦的发 生率是爱沙尼亚和芬兰的 3倍,Jorgensen等[3]调查 了这些国家968例普通男性,发现精液质量与该地 区睾丸癌的发生呈现北欧-波罗的海地区逐渐变化 的趋势。Vicari等[4]调查了1982—1999年意大利东 *国家人口计生委科研所 收稿日期:2005-01-20 修回日期:2005-05-08 综 述 男性生殖调节与生殖健康 3· · 国外医学计划生育/生殖健康分册 2006年 25卷第 1期 南部地区有生育力男性、精子提供者的精子密度和 精子形态学,发现在此期间都有明显的下降,证明在 欧洲地区精液质量确实存在下降趋势,但怀疑与当 地一种薰剂和杀虫剂的使用有关。Jensen等[5]调查了 丹麦15～19岁的妇女妊娠情况,发现在妊娠率下降 的同时妇女流产率却在上升,同期调查发现19岁丹 麦男性的精子计数超过 30%在生育力低下范围之 内,研究者认为妇女生育率的下降与男性精子计数 的下降有关,并 建议 关于小区增设电动车充电建议给教师的建议PDF智慧城市建议书pdf给教师的36条建议下载税则修订调整建议表下载 生育率下降有关国家重视年轻 男性的生殖健康。Jensen等[6]1996—1999年分析了 欧洲5个城市由于服兵役而进行体检的1770例男 性的精液样本,并调查其母亲,发现如果母亲在妊娠 期间有吸烟习惯,男性后代精液质量将会明显下降。 关于环境对生殖能力影响的研究,Maconochie等[7]通 过纯问卷调查英国 10465例参加海湾战争的退伍 男性,7376例后勤服务人员作为对照,比较两组之 间生育率、配偶妊娠时间(TTP)的差异发现,参加海 湾战争作战与不育率的增加之间有相关性;即使能 够使配偶妊娠,其配偶妊娠时间也比正常人群长,这 可能与暴露于海湾战争中的毒害物质有关。②美国 方面:Younglai等通过对 48968例加拿大男性回顾 性的横断面研究发现,在1984—1996年精液质量呈明 显下降趋势。Swan等[8]通过严格的质量控制和统一 的方法比较了 1999—2001年 4个美国城市 512例 妊娠妇女丈夫的精液质量,91%男性提供了两次精 液样本,认为精子密度和活动度可能在半农业和农业 地区要低于在城市和非农业暴露地区。③亚洲地区也 有相同的报道:Almagor等[9]调查了1990—1999年居 住在以色列耶路撒冷的经过宫内精子注射(IUI)治疗 的男性,研究者做了横断面2638例和纵向417例 的分析,认为过去10年耶路撒冷地区与不育治疗和 IUI有关的男性精液质量明显下降。 二、反对Carlsen结论的研究 尽管有大量文献为精液质量下降提供了证据, 但世界范围内同样有许多文献对精液质量并无下降 提供了有力的依据。①欧洲研究进展:Andolz等[10]对 其东北部1960—1996年22759例不育男性精液质 量的研究显示,调整了年龄与禁欲时间后,36年间精 液量略有下降,正常形态精子率下降明显,活动精子 数反而有所升高,精子密度变化不显著。Rasmussen等 对 1990—1996年进行体外受精、出生于 1950— 1970年的1055例丹麦男子的精液进行了回顾性分 析,发现在过去20～30年丹麦男性的精液质量没有 变化。芬兰的资料显示 20世纪 90年代初收集的 238例生育力未知的正常健康男子的精液量、精子 密度、总精子计数等数据和20世纪40年代的结果 相似,在过去28年内除精液量有下降以外,精子密 度和精子数并无改变[11]。虽然Carlsen曾经得出精液 质量在过去50年存在明显下降,但最近Carlsen和 Swan通过 4年的追踪调查 158例丹麦年轻男性 1838份精液样本,分析结果发现精子密度、精液量、 正常形态精子比例并无下降的趋势,与自己曾经研究 的结果相矛盾 [12]。②美国方面证据:有学者回顾 1938—1996年的29篇美国文献,共计9612例有生育 力或可能有生育力男性,均未发现精子计数有长期下 降的趋势。Paulsen等对美国西雅图地区 1972— 1993年共 510例健康的年轻男性精液质量进行的 分析表明,过去的 21年间男性精液质量没有下降 趋势。同时 Fisch也对 Carlsen61篇资料进行再分 析、以及对美国 1970—1994年做输精管结扎的 1 283例男子的精液的分析,认为并不存在精液质量 的长期下降趋势,并且在1997年发表的文献中甚至 得出精子计数每年有增加的趋势。澳大利亚的一项 研究数据表明,1983—2001年悉尼提供精子的 18～ 40岁男性,没有考虑志愿者婚姻状况和生育状况, 研究者发现其精液质量并没有下降[13]。③亚洲的部 分数据也认为精液质量并没有存在下降的趋势: Itoh等[14]分别研究了 1975—1980年和 1998年居住 在日本札幌的健康志愿者,发现近20年精子密度无 下降,并且年龄与精子密度无相关性。印度一项1 176例的研究也表明在研究的11年期间,精子密度 无显著下降[15]。Seo等收集韩国某一实验室 1989— 1998年年龄在 21～40岁 22249例不育男性精液资 料,分析显示在此期间不育患者的精子密度、精液量 与活动力均未有明显改变[16]。 三、精液质量变化趋势研究得出的主要结论 ①世界范围内总的精液质量的变化趋势没有明 确的结论,但部分地区的下降趋势已被许多学者接 受,精子质量存在地域性和种族间的差异,环境因素 如战争中有毒物质、杀虫剂等化学物质的暴露可影 响精液质量[17],体质量指数(BMI)和营养状况对精 液质量的影响也是不可忽视的,另外吸烟、饮酒、久 坐工作等生活方式也可对男性生殖健康造成损害。 ②精液质量的研究数据最早返回到 20世纪 70年 代早期,观察到的下降现象在最早的数据中明显,但 确定是从哪年精液质量开始下降是不可能的。③年 轻一代的精液质量往往低于年龄更大的人群,可能 与目前生态环境的恶化相关,在以人为本的今天,需 4· · 国外医学计划生育/生殖健康分册 2006年 25卷第 1期 要全社会对青少年生殖健康的关注。④绝大部分研 究是回顾性的,存在各种偏倚和混杂因素,甚至对相 同资料的研究却得到相反的结论。 男性生殖健康研究存在的问题及发展方向 评价精液质量下降的最终指标是妊娠几率的下 降[18],在许多国家不育人群的增加究竟是由精液质 量下降引起的,还是由于人类社会生殖观念的改变、 辅助生育技术的发展引起的?还没有明确的证据,而 且精液质量下降的结果可能被人群健康状况的好转 例如性传播疾病的降低而临时抵消。所有这些可能 性都显示精液质量的变化趋势是难以确定的,即使 有下降的变化,但没有让人信服的证据,争论还将继 续下去。 目前人类精液质量的研究存在很多问题:①人 群的参与率太低和选择性偏倚不易控制。由于宗教 伦理、传统观念的影响,理想研究人群(有生育力的 健康人群)的精液样本难以获得,已发表文献中精液 质量研究的样本多来自供精者、职业人群、不育患者 以及进行某种治疗的特殊人群,存在选择性偏倚,研 究结论推及一般人群的可靠性需要验证。②精液参 数的检测方法不尽相同,尽管WHO已经出版了精 液及精子实验室检验手册,但各实验室条件不一,专 业人员素质高低不一,所以对相关人员进行统一培 训是必要的。③研究对象的年龄、出生日期、样本采 集的时间以及禁欲时间都对精液参数指标有不可忽 视的影响,而这些混杂因素在以往的研究中难以克 服,是当前生殖流行病学家共同关注的话题。④人群 的种族差异和地域性差异已经得到了许多专家的认 可,也会影响结果的准确性,应该对各种族和地区男 性精液质量和环境生活习惯等进行相关评价。⑤精 子密度本身可能并不是评价人类生育和睾丸功能的 最好指标,应确立一个客观有效的综合评价指标;精 子质量的变化可能不是完美的线性和持续性的,用 单一直线回归模型处理数据可能不合适。⑥关于精 液质量变化趋势的研究几乎都是回顾性的,然而前 瞻性的研究也同样存在不足之处,可能造成参与偏 倚,而且要持续几十年,需要提供一个全国范围内的 统计数据,供以后研究。 近年流行病学调查与动物实验已经证明,环境 生殖毒物能引起人和动物的生殖功能障碍及不育、 青春期提前、性行为异常、免疫功能受损及子代生殖 发育障碍等一系列健康损害效应,因此对于环境生 殖毒物及内分泌干扰的健康效应研究已成为生物医 学领域的一大热点,由于环境中的生殖毒物数量众 多,目前已造成的健康损害是冰山之一角,更多更大 的健康损害需要去研究与预防,而且许多普遍被大 家认为是有益的事实很有可能却是人类精子的杀 手,最近的一项研究提示:补充碘可能是男性精液质 量下降的原因之一[19]。在发达国家,男性生殖功能方 面的大部分研究致力于精液质量的下降和环境污染 物对生殖健康的危害,其中环境内分泌干扰物 (EDCs)、持久性有机污染物(POPs)在环境中大量存 在并可以产生体内蓄积作用,具有致畸、致癌、致突变 和内分泌干扰作用,已引起普遍重视。《关于持久性有 机污染物的斯德哥尔摩公约》已于2004年11月10日 在中国正式生效,并且已经有专家开始研究环境污 染物对男性生殖功能的影响。随着人类对自身健康 的关注,要大力发展男性生殖基础和流行病学方面的 研究,建立长期动态的精子质量监测网点、建立主要 民族和地区的精液质量数据库、关注环境因素及生 活方式对男性生殖功能的影响、检测环境有害物质 的生殖发育毒性、评价男性不育的病因学等是当务 之急,为男性生殖功能的进一步研究奠定基础。 参 考 文 献 1 CarlsenE,GiwercmanA,KeidingN,etal.Evidencefordecreasing qualityofsemenduringpast50years.BMJ,1992,305(6854):609- 613 2 SwanSH,ElkinEP,FensterL.Thequestionofdecliningsperm densityrevisited:Ananalysisof101studiespublished1934～1996. EnvironHealthPerspect,2000,108(10):961-966 3 JorgensenN,CarlsenE,NermoenI,etal.East-Westgradientin semenqualityintheNordic-Balticarea:astudyofmenfromthe generalpopulationinDenmark,Norway,EstoniaandFinland.Hum Reprod,2002,17(8):2199-2208 4 VicariE,ConticelloA,BattiatoC,etal.Spermcharacteristicsin fertilemenandhealthymenofthesouth-eastsicilyfromyear1982 to1999.ArchItalUrolAndrol,2003,75(1):28-34 5 JensenTK,JorgensenN,PunabM,etal.Associationofinutero exposuretomaternalsmokingwithreducedsemenqualityandtestis sizeinadulthood:across-sectionalstudyof1,770youngmenfrom thegeneralpopulationinfiveEuropeancountries.AmJEpidemiol, 2004,159(1):49-58 6 JensenTK,CarlsenE,JorgensenN,etal.Poorsemenqualitymay contributetorecentdeclineinfertilityrates.HumReprod,2002,17 (6):1437-1440 7 MaconochieN,DoyleP,CarsonC.InfertilityamongmaleUK veteransofthe1990-1Gulfwar:reproductivecohortstudy.BMJ, 2004,329(7459):196-201 8 SwanSH,BrazilC,DrobnisEZ,etal.Geographicdifferencesin semenqualityoffertileU.S.males.EnvironHealthPerspect,2003, 111(4):414-420 9 AlmagorM,IvnitzkiI,YaffeH,etal.Changesinsemenqualityin Jerusalem between 1990 and 2000:acrosssectionaland longitudinalstudy.ArchAndrol,2003,49(2):139-144 10 AndolzP,BielsaMA,VilaJ.EvolutionofsemenqualityinNorth- easternSpain:astudyin22,759infertilemenovera36yearperiod. HumReprod,1999,14(3):731-735 11 MultignerL,OlivaA.Secularvariationsinspermquality:factor sciencefictioneCadSaudePublica,2002,18(2):403-412 12 CarlsenE,SwanSH,PetersenJH,etal.Longitudinalchangesin semenparametersinyoungdanishmenfromthecopenhagenarea. HumReprod,2005,20(4):942-949 5· · 国外医学计划生育/生殖健康分册 2006年 25卷第 1期 13 CostelloMF,SjoblomP,HaddadY,etal.Nodeclineinsemen qualityamongpotentialspermdonorsincydney,Australia,between 1983and2001.JAssistReprodGenet,2002,19(6):284-290 14 ItohN,KayamaF,TatsukiTJ,etal.Havespermcountsdeteriorated overthepast20yearsinhealthyyoungJapanesemenWResultsfrom theSapporoarea.JAndrol,2001,22(1):40-44 15 MarimuthuP,KapilashramiMC,MisroMM,etal.Evaluationof trendinsemenanalysisfor11yearsinsubjectsattendingafertility clinicinIndia.AsianJAndrol,2003,5(3):221-225 16 SeoJT,RhaKH,ParkYS,etal.Semenqualityovera10yearperiod in22,249meninKorea.IntJAndrol,2000,23(4):194-198 17 ToftG,PedersenHS,BondeJP.Semenqualityingreenland.IntJ CircumpolarHealth,2004,[63Suppl2]:174-178 18 SlamaR,Kol-JensenT,ScheikeT,etal.Howwouldadeclinein sperm concentration overtimeinfluencetheprobability of pregnancyWEpidemiology,2004,15(4):458-465 19 SakamotoKQ,IshizukaM,KazusakaA,etal.Iodineintakeasa possiblecauseofdiscontinuousdeclineinspermcounts:areevaluation ofhistoricalandgeographicvariationinsemenquality.JpnJVet Res,2004,52(2):85-94 哺乳动物精子膜与精卵融合的相关蛋白 上海第二医科大学组织胚胎学教研室(200025)郭 崴综述 丁之德审校 摘 要 哺乳动物精卵质膜融合是受精过程中的关键步骤,其过程复杂并可直接导致两性生殖细胞内含物的混 合,启动新个体的发生和发育。详细阐述精卵质膜融合过程中精子膜上相关蛋白成分,如:Izumo蛋白,ADAMs基因 家族蛋白和Crisp基因家族蛋白的作用,这对于了解受精的奥秘,提高临床上不孕不育的诊治水平、促进和干预生殖 过程,如避孕药物的研制和辅助生殖技术的开展等具有现实意义。 关键词 哺乳动物 精子膜蛋白 精卵质膜融 收稿日期:2005-05-24 修回日期:2005-08-26 哺乳动物的受精是由一系列精卵质膜的相互作 用而触发的,这些相互作用的基本过程包括:精卵识 别(recognition)、精卵结合(binding)和精卵质膜融合 (fusion)[1]。其中精卵质膜融合是受精过程最为关键 的步骤,是两性生殖细胞质膜在特定区域的相互作 用,结果使生殖细胞的内含物相互混合形成合子。另 外,精卵质膜融合又是一个高度程序化的过程,一方 面可能受到精子卵子自身因素的作用,另一方面也 可能受到受精时周围环境的影响[2]。精子发生质膜融 合的必要前提是获能、产生超激活运动并完成顶体 反应,而对于附睾中的物质准备是否是精卵质膜融 合的决定因素目前还存在着争论[3]。 精子膜的不均一性导致精子参与质膜融合区域 局限于特定的部位,对此有学者解释为相关膜蛋白 分子存在于精子的不同区域。现阶段普遍认为精子 赤道区的质膜最先与卵细胞质膜发生融合,之后是 顶体后区和尾部质膜,而顶体区则被卵细胞以吞噬 方式包入其中。相对于精子而言,卵细胞具有较为均 一的表面。除了第二次减数分裂纺锤体外的平滑区 域之外,其余均有微绒毛覆盖。实验显示,卵细胞微 绒毛包裹精子头部是精卵融合的前奏,精子也很少 与卵细胞上没有微绒毛覆盖的区域发生融合。因此, 研究者普遍认为精子膜赤道区和卵细胞表面微绒毛 区域可能都富含与融合相关的物质分子[4]。需要指 出的是,虽然异种精子与卵细胞质膜的融合能力在 哺乳动物中普遍存在,但仍有大量证据表明精卵质 膜融合存在着种属特异性。这种特异性应该由参与 结合及融合的蛋白质种属特异性决定。 寻找精卵质膜融合的相关蛋白是研究精卵融合 过程中一个极为重要的环节。最初很长的一段时间, 人们用抗精子的单克隆抗体抑制受精过程来寻找融 合相关的候选蛋白。近年来,则通过细胞生物学手段 抑制某种候选蛋白的功能,观察能否影响精卵结合 过程,尤其是精子与去透明带的卵细胞之间相互作 用,筛选出可能影响精卵结合的候选蛋白。在此基础 上进行的靶基因敲除技术又给研究者提供了新的研 究平台,能更好地说明某种候选蛋白的功能。本文将 重点阐述已经过基因敲除实验证实并作出功能性评 价的相关精子膜蛋白。 Izumo蛋白 Izumo蛋白是最近发现的与小鼠精卵质膜融合 相关的精子膜蛋白[5]。用单克隆抗体OBF13孵育小 鼠精子膜,可特异性抑制精卵质膜的融合过程。蛋白 质印迹法检测发现Izumo基因的表达产物为56.4ku 蛋白,在人精子上也有类似的37.2ku蛋白的表达。 但这些蛋白在新鲜精子上都无法测出,只出现在顶 体反应后的精子膜上。由此推测该蛋白在精子顶体 反应发生前可能隐藏于质膜下。基因敲除实验显示 Izumo-/-小鼠生长健康且无明显的发育异常,其中雌 鼠有正常的生殖能力,而雄鼠虽然不育,但也具备正 常的性行为及射精功能,交配后亦可使雌鼠产生阴 栓。不育的Izumo-/-小鼠精子在体外的精卵结合实验 表明,精子可以发生顶体反应并穿过透明带,但堆积 6· ·