胃癌化疗新进展

null胃癌化疗新进展 南京医科大学肿瘤学教研室 江苏省人民医院肿瘤中心 束永前 2005-08-29胃癌化疗新进展 南京医科大学肿瘤学教研室 江苏省人民医院肿瘤中心 束永前 2005-08-29null化学治疗是胃癌临床研究重点 AGC化学治疗是研究热点。 围手术辅助化疗（新辅化、术后辅化）研究有待深入。 区域化疗（介入、腔内、癌灶内）在发展。 提高有效率是近期目标，生活质量高、生存期长是最终目标。 高效、安全、方便、价廉的化疗药是研究方向。null使AGC化疗进步的因素 研制开发新药 老药新用 合理联合用药 综合治疗原则 个体化制定 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 循证肿瘤学应用null含新药化疗方案占绝大多数AGCACRC新药94%新药98%统计2003,ASCO,Ref,AGC49,ACRC115nullAGC含新药化疗方案逐年增多——统计ASCO2000-200393%76%65%100%020002001200250%yr94%2003nullAGC全身化疗含新药方案%(>10%)——ASCO,200317%30%15%1000乐沙定CAPS-150PCT13%15%泰索帝null新药使AGC疗效达到新水平 RR%：含新药方案使AGC提高了20-30%达到。≥50%。 TTP：达到6-8个月 OS：mOS达到10-17个月（中位11.4）lyr生存提高。 QOL：改善≥50%。 不良反应：减少，可控，化疗相关死亡 。null常用化疗药治疗胃癌50年胃癌靶向治疗进展胃癌靶向治疗进展Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制剂） 体外研究 显示出对人胃癌细胞株显著的抗肿瘤和细胞周期阻滞作用，并且与LOHP和PTX有协同作用。 SN38可增强人胃癌细胞株的EGFR信号转导，提示在胃癌的治疗中CPT-11和Iressa联合用药可能存在协同作用。 nullIressa（EGFR酪氨酸激酶抑制剂） 临床试验(II期) 75例经治失败的胃转移腺癌患者，口服Iressa，250mg/day OR 500mg/day 1例达到PR，12例达到SD Iressa单药治疗耐受性好，可获得18.3％的控制率 nullBevacizumab（VEGF单抗） 临床试验(II期) Bevacizumab 15 mg/kg d1 Irinotecan 65 mg/m2 d1,8 Cisplatin 30 mg/m2 d1,8 Repeated every 21 days 20例胃癌及食管癌患者中，12例获得PR，4例获得至少4周SD 耐受性好，预期生存期可提高50％（7.5个月） nullMarimastat (MMPs抑制剂） III期临床试验 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，口服Marimastat，对于不能手术的胃癌病人，其无病进展生存期得到明显改善AGC全身化疗最新进展AGC全身化疗最新进展泰索帝(Taxotere) RCT(Ш)试验(V325) 乐沙定(Eloxatin)二联、三联方案泰索帝联合方案(DCF)治疗AGC泰索帝联合方案(DCF)治疗AGCnullDCT(泰索帝)治疗AGC新进展 Taxane类中最早最多单药治疗AGC(1994-)，RR20-24% ASCO(2003)新药治疗AGC联合方案含泰索帝者30% Taxane 类中泰索帝首先完成RCT(III)：DCF vs CF(V325) RCT结果推荐DCF为AGC一线治疗 泰索帝联合治疗AGC受到欧美亚各国重视MAGIC 试验: 研究设计MAGIC 试验: 研究设计围手术期化疗503例胃癌患者单手术治疗ECF x 3 – 手术 – ECF x 3Allum WH, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2493 (abst 998)MAGIC trialMAGIC trialAllum et al. ASCO, 2003最新生存结果 (ASCO 2005): HR: 0.75, p=0.009关键信息关键信息说明胃癌围手术期化疗的益处 新的辅助治疗试验 (PETACC)将对 TXT/ELX 联合方案进行探索null4014摘要: 泰索帝,卡铂及5FU 与表柔比星,顺铂及5FU 对于局部进展期胃癌治疗的一项 III 期随机试验的最后结果 Elsaid AA, Elkerm Study design – SWOG 9504Study design – SWOG 9504泰索帝 (75 mg/m2) 5-FU (1200 mg/m2) Carboplatin (AUC6) (n=30)REpirubicin Cisplatin 5-FU (n=34)G-CSF support provided to both groupsDF-carbo ECFElsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014Efficacy results – response to treatmentEfficacy results – response to treatment DF-carbo ECF p (n=30) (n=34) ORR (%) 67 46 Median survival (mo) 12.4 8.7 0.0005 2-yr survival (%) 20 14 0.03 Elsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014Tolerability Tolerability 3.33.33.30.010.070.02.913.841.25.929.42.92.95.964.710.033.33.301020304050607080NeutropeniaThrombocytopeniaAnemiaFatigueNausea/vomitingMyalgiaNeuropathyDiarrheaAlopeciaPercent of ptsDF-carboECFElsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014ConclusionsConclusions与ECF相比,DF-Carbo在有效率及生存期上更具优势. DF-Carbo增加了残余病灶切除术后长期生存的可能性. 这项试验观察到DF-Carbo作为新辅助化疗具有高有效率 (包含泰索帝的联合化疗与其他治疗手段相结合对于疾病早期的治疗也是有效的) 通过这项随机试验, 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 了以泰索帝为基础的化疗对于进展期胃癌的治疗价值. Elsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014null伊立替康 (CPT-11) + 5FU/叶酸 (FA) 与 CDDP + 5FU 在进展期胃癌一线治疗的随机 3期试验. Dank M, Zaluski J, Barone C, et al.CPT-11研究设计CPT-11研究设计IF FA 500 mg/m2; 5-FU 2000 mg/m2 as 22 h ci 伊立替康 80 mg/m2 每周× 6 周 q7w N=172 (FAP n=170)CF (5-FU 1000 mg/m2 as 24h ci x 5 d CDDP 100 mg/m2 d 1) q4w N=165 (FAP n=163)R有效性结果有效性结果HR: 1.23 (0.97–1.57) Log rank p=0.088HR: 1.43 (1.14–1.78) Log rank p=0.002HR: 1.08 (1.08–1.35) Log rank p=0.53结论结论与CF相比，在安全性方面有一定优势，但在有效性方面并不突出 在与CF对比的进展期胃癌研究中，Tax325试验是唯一一项更具生存优势的研究 泰索帝 (D)联合顺铂 (C), 5-FU(F)方案对比顺铂 (C)联合5-FU (F)方案用于未接受过化疗的远处转移或局部复发，不可切除的胃癌患者: 一项随机对照III期临床试验的中期结果 (V 325) JA Ajani, E Van Cutsem, V Moiseyenko, S Tjulandin, M Fodor, A Majlis, C Boni 泰索帝 (D)联合顺铂 (C), 5-FU(F)方案对比顺铂 (C)联合5-FU (F)方案用于未接受过化疗的远处转移或局部复发，不可切除的胃癌患者: 一项随机对照III期临床试验的中期结果 (V 325) JA Ajani, E Van Cutsem, V Moiseyenko, S Tjulandin, M Fodor, A Majlis, C Boni 研究设计 (1)研究设计 (1)V 325研究 包括2阶段: 第一阶段 : 随机II期临床试验: DCF vs CF (n=155) IDMC 基于以下原因选择试验组: 缓解率 安全性 DCF 入选 总缓解率: DCF 43%; DC 26% 可接受的毒性反应 第二阶段： 针对162例 TTP事件的比较DCF方案和CF方案积极控制作用的随机III 期试验的中期分析 Tax325 III期2005ASCO报告 Tax325 III期2005ASCO报告 随 机 泰索帝 75 mg/m2 IV 1 hr, D1 顺铂 75 mg/m2 IV 1- 3 hrs, D1 5-FU 750 mg/m2/day （ CIV） 5 days Q3W 227个患者顺铂 100 mg/m2 IV 1-3 hrs, D1 5-FU 1000 mg/m2/day ( CIV ) 5 days Q4W 230个患者 胃腺癌可测量的或可评估的转移灶或是可测量的局部复发病灶 年龄  18 岁 KPS > 70 适当的血液及生化值 签署书面的知情同意书分层因素: 肝脏累及 (y/n) 既往的胃切除术 (y/n) 可测量及可评估的疾病 过去3个月内体重减轻 (>5% 及 5%) 中心 计划每8周对两组病例进行肿瘤的评估治疗直至PD,同意退出或是毒性反应难以承受入组 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 V 325研究 III期 入组标准 V 325研究 III期 转移或局部复发的胃腺癌，包括胃食管连接部 年龄 ≥ 18 岁; KPS > 70% 未接受过化疗* 合适的血液和生化检查值 书面知情同意书*原辅助化疗结束到复发时间间隔>12月可当作未接受过化疗研究终点 V 325研究 III 期研究终点 V 325研究 III 期主要研究终点 – 疾症进展时间 首位的次要研究终点 – 总生存期 其他的次要研究终点 – 缓解率 – 安全性 患者特征 (1) V 325 III期研究 中期分析患者特征 (1) V 325 III期研究 中期分析DCF n=111CF n=112男性69%71%年龄 (岁): 中位年龄 (范围) 52 (26-79) 54 (25-74) ≥ 65 岁24%23%KPS: 90-100 KPS: 8055% 55%近3个月体重减轻 > 5% 63% 37%63% 35% 给药 V 325 III期研究 中期分析给药 V 325 III期研究 中期分析中位周期数 6 4 中位 Tx 持续时间 (周) 19 16 中位给药剂量强度: 顺铂 (mg/m2/周) 23 24 5-FU (mg/m2/周) 1110 1194 泰索帝 (mg/m2/周) 23 NA 药物减量的周期数 12% 12% 非血液学毒性 9% 10%DCF n=111CF n=112治疗终止原因 V 325研究 III期 中期分析治疗终止原因 V 325研究 III期 中期分析 (%) (%) 继续治疗 3 (3) 2 (2) 终止治疗: 108 (97) 110 (98) 疾病进展 30 (27) 53 (47) 不良事件: 25 (23) 23 (21) 相关性 22 (20) 23 (21) 非相关性 3 (3) 0 (0) 同意退出 30 (27) 18 (16)DCF n=111CF n=112 缓解率 V 325研究 III期 中期分析 缓解率 V 325研究 III期 中期分析 14.3% 未能评估DCF n=111CF n=112 CR 2.7% 2.7%PR36.0%20.5%总缓解率 (CR+PR) 38.7%23.2%[95% CI][29.6 - 48.5] [15.8 - 32.1] P-值 [Chi Square]p=0.012NC/SD30.6%34.8%PD 17.1%27.7%13.5%通过外部缓解的评估确认疗效 疾病进展时间 V 325研究 III期 中期分析 疾病进展时间 V 325研究 III期 中期分析*p < pre-specified boundary for superiority p=0.0036 DCF n=111CF n=112事件7785疾病进展6780死亡10 5疾病进展时间（TTP） 中位数 (月) [95% CI]5.2 [4.3 - 6.8]3.7 [3.1- 4.8]P 值 [Log-rank Test]p = 0.0008*危险比 (试验/对照) [95% CI]1.704 [1.244, 2.335] 总生存期 V 325研究 III期 中期分析 总生存期 V 325研究 III期 中期分析DCF n=111 (%)CF n=112 (%)事件83 (75) 98 (88)生存期, 中位数 (月) [95% CI]10.2 [8.5-12.3]8.5 [6.6-9.5] P值 [Log-rank Test]p=0.0064危险比 (试验/对照) [95% CI]1.505 [1.119, 2.025]血液学毒性 V 325研究 III 期中期分析血液学毒性 V 325研究 III 期中期分析 DCF (%) CF(%) 可评价的患者 111 112 可评价的周期 (未使用 G-CSF) 528 400 使用G-CSF的周期 66 20 ¾度中性粒细胞减少的患者 93 (84) 66 (60) 中性粒细胞减少性发热的患者* 18 (16) 7 (6) 中性粒细胞减少性感染的患者** 15 (14) 8 (7) * 2度的发热并发 4度中性粒细胞减少 (无感染) **  2度的相关性感染并发 ¾度中性粒细胞减少 毒性死亡率 V 325研究 III期 中期分析毒性死亡率 V 325研究 III期 中期分析研究者确定 DCF 3.6% CF 4.5% 指导委员会确定 DCF 6.3% CF 6.3% 结论 V 325研究 III 期 中期分析 结论 V 325研究 III 期 中期分析DCF引起的骨髓毒性是可预见并且是可处理的 DCF方案突出的胃肠道毒性反应是 : 口炎(23%) 和 腹泻 (20%) DCF 方案表现出统计学意义上的明显优势 疾病进展时间 p = 0.0008 总缓解率 p = 0.012 DCF方案的中位生存期是10.2个月，CF方案为8.5个月 (p = 0.0064) DCF 目前应当作为一线治疗方案用于晚期胃癌的患者Tax v 325 最新结果 ASCO 2005Tax v 325 最新结果 ASCO 2005TTP – 终点分析 (FAP) – 2005 ASCOp=0.0004 HR: 1.473 (95% CI: 1.189 - 1.825) Risk reduction: 32.1%0 3 6 9 12 15 18 21 24 Patients at risk TCF: 221 148 71 40 17 10 7 6 CF: 224 119 42 18 10 5 monthsProbability (%)0102030405060708090100TCFCF TCF CF Median (months) 5.6 3.7 (95%CI) (4.86-5.91) (3.45-4.47) Any TTP event 167 (75.6%) 174 (77.7%)TTP – 终点分析 (FAP) – 2005 ASCO*Cut-off May 2003总生存数 – 终点分析 (FAP) – 2005 ASCOp=0.0201 HR: 1.293 (95% CI: 1.041 - 1.606) Risk reduction: 22.7%0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Patients at risk TCF: 221 199 149 93 68 45 36 28 22 17 12 7 5 CF: 224 195 136 87 54 35 17 11 8 monthsSurvival Probability (%)0102030405060708090100 TCF CF Median (months) 9.2 8.6 (95%CI) (8.38-10.58) (7.16-9.46) Death 162 (73.3%) 172 (76.8%)总生存数 – 终点分析 (FAP) – 2005 ASCO*One year survival 40.2% 31.6% Two year survival 18.4% 8.8%TCFCF3-4级血液学异常 (SP)3-4级血液学异常 (SP)病人数 (%*) TCFCF血液学异常 ( 3-4级) 中性粒细胞减少症 贫血 血小板减少症 粒缺性发热或粒细胞减少性感染 181 (82.3) 40 (18.2) 17 (7.7) 66 (30.0) 126 (56.8) 57 (25.6) 30 (13.5) 30 (13.5)N=221N=224* % 由可评价的病人数计算 ** 不考虑关联62 (28.3)5 (12.2)29 (13.1)3 (15.0)粒缺性发热或粒细胞减少性感染2194122220可评价的病人数不考虑预防处理有或无 G-CSF预防处理粒缺性发热:  2级发热且有4 级中性粒细胞减少 粒细胞减少性感染:  2级感染且 有3-4级中性粒细胞减少无无有有* QoL及临床获益 (FAP) QoL及临床获益 (FAP)危害比 (>1 favors TCF)EORTC QLQ-C30 ( 5% 明确恶化的时间)整体健康状况 (n=384)躯体功能 (n=389)社会功能 (n=387)恶心呕吐 (n=390)疼痛 (n=391)胃纳减退 (n=388)EQ-5D体温 (n=223)临床获益KPS 更差的时间(n=444)体重减轻5% 的时间(n=444)胃纳更差的时间 (n=425)无痛生存 (n=200)癌痛首次需要阿片类药物的时间 (n=355)0.40.81.21.62.02.4*结论 结论 泰索帝联合CF是进展期胃癌的新的标准治疗方案. 在这项大型III期试验中, 泰索帝在各项参数中都证明其更为有效 – RR(37%vs25%), TTP(5.6vs3.7m) and SURVIVAL( 危险度 23%▼, 9,2vs8.6m)!! QoL能保持更长的时间 *