双磷酸盐在乳腺癌中的应用研究与进展华中科技大学协和医院张涛教授

择泰(唑来膦酸)在乳腺癌中的应用及研究进展华中科技大学协和医院张涛骨转移:恶性肿瘤的一个显著并发症“Bonemetastasisisacatastrophiccomplicationformostpatientswithcancer.Notonlydoesitcauseintractablepain...[butalso]fractureaftertrivialinjury,spinalcordcompression,andhypercalcemia….”ImagecourtesyofDr.RBukowski,ClevelandClinicFoundation.MundyGR.Cancer.1997;80(suppl):1546-1556.骨转移是常见疾病全球5年的患病人数×10001肿瘤患者骨转移发生率％2中位生存时间月2-5疾病1.FerlayJ,etal.IARCGLOBOCAN2002.CancerIncidence,Mortality,andPrevalenceWorldwide.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.1997;80(suppl):1588-1594.4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19:379-382.5.HussainM,etal.JClinOncol.2001;19:2527-2533.骨髓瘤18370-956-54乳腺癌4,40665-7519-25前列腺癌2,36965-7512-53肺癌1,36230-406-7黑色素瘤64314-456膀胱癌1,1104015肾癌58620-2512约70%的乳腺癌患者发生骨转移 40~50%的患者第1个复发部位 症状：骨痛、高钙血症、骨折仅20%发生骨转移的乳腺癌患者存活5年乳腺癌骨转移骨转移及骨相关事件可带来严重的后果骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生 骨相关事件（SREs）包括： 放疗缓解重度疼痛治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫 病理性骨折锥体骨折其他骨折 脊髓压迫 骨骼手术 恶性肿瘤所致高钙血症（HCM)FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点JohnsonJR,etal.JClinOncol.2003;21:1404-1411WilliamsGetal.JBiopharmStat.2004Feb;14(1):5-21骨相关事件（SREs）包括以下五个方面：为缓解重度疼痛或治疗和预防病理性骨折、脊髓压迫而进行放疗，病理性骨折（包括椎体骨折和其他骨折），脊髓压迫，骨骼手术和恶性肿瘤所致的高钙血症（HCM）。更为重要的是，FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点。因此，观察某种双膦酸盐对于骨相关事件（SREs）的预防作用和疗效是评价其疗效的关键指标。References:1.JohnR.Johnsonetal.EndPointsandUnitedStatesFoodandDrugAdministration.ApprovalofOncologyDrugs.JClinOncol.2003;21:1404-14112.WilliamsGetal.Assessingtumor-relatedsignsandsymptomstosupportcancerdrugapproval.JBiopharmStat.2004Feb;14(1):5-21骨相关事件及其严重后果1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.Jacofskyetal.JOrthopTrauma.2004;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;October30-November3,2005;Paris,France.Abstract1265.;4.SmithJA,etal.Urology.1999;5.ColemanRE.Cancer.1997;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2004.骨转移如不经治疗，SRE将十分常见SRE=Skeletal-relatedevent;NSCLC=Non-smallcelllungcancer.*PLACEBOARMFROMZOLEDRONICACIDANDPAMIDRONATETRIALS;ALLPATIENTSRECEIVEDSTANDARDANTINEOPLASTICTHERAPIES.1.KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23:3314-3321;2.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2004;96:879-882;3.BerensonJR,etal.JClinOncol.1998;16:593-602;4.RosenLS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.Placeboarm*50%49%51%46%010203040506070Breastcancer1Prostatecancer2Multiplemyeloma3NSCLCandOST4PatientswithanSRE,%Skeletal-RelatedEventsArePrevalentIntheAbsenceofBisphosphonateTherapyDataarefromplacebo-controlarmsofbisphosphonatetrials.1.LiptonA,etal.Cancer.2000;88:1082-1090;2.RosenLS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621;3.BerensonJR,etal.JClinOncol.1998;16:593-602;4.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2004;96:879-882.2.712.203.701.470.01.02.03.04.0MeanSREs/yearBreastcancer1Lungcancerandothersolidtumors2Multiplemyeloma3Prostatecancer4Patientswithcancer乳腺癌患者每年可能发生多次骨相关事件 乳腺癌中骨相关事件的发生率LiptonA,etal.Cancer,2000;88:1082-1090;*总SREs中不包含高钙血症乳腺癌骨相关事件（SREs）发生率％在一些临床研究中，分析安慰剂组的骨相关事件发生率，可以发现骨相关事件在不同肿瘤骨转移中的发生情况。此柱形图显示：在安慰剂组，乳腺癌的骨相关事件（SREs）发生率最高，不计算高钙血症时也高达64%。50%以上的患者在为期2年的研究中发生骨折，11%的患者需要矫形手术。病理性骨折可降低生存 病理性骨折与死亡风险增加显著相关1,2 乳腺癌 1.52(1.28,1.81)P<.0001 多发骨髓瘤 1.44(1.06,1.95)P=.02 前列腺癌 1.29(1.01,1.65)P=.041.HeiY-J,etal.Presentedat:28thAnnualSABCS,2005,Abstract6036.2.SaadF,etal.Presentedat:ECCO2005.Abstract1265.择泰在乳腺癌骨转移中的应用骨转移的治疗目标维持患者功能独立性和生活质量预防首次SRE 病理性骨折 脊髓压迫 恶性高钙血症预防SREs的再次发生 缓解骨痛择泰作用机理:中断恶性循环GreenJR.Oncologist.2004;9(suppl4):3-13. 择泰可阻碍肿瘤细胞与骨基质粘附结合 择泰可抑制破骨细胞活性 择泰可诱导破骨细胞凋亡AllimagesareCopyright2006,NovartisOncology.择泰比传统双膦酸盐更独特的作用机理 减少细胞因子的产生(如IL-6)1 直接的抗肿瘤活性(细胞抑制和细胞溶解)2-5 抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附6,7 抑制血管生成8Reference1-81.DerenneS,JBoneMinerRes.1999;14:2048-2056.2.AparicioA,.1998;12:220-229.3.FromiguéO,JBoneMinerRes.2000;15:2211-2221.4.SenaratneSG,BrJCancer.2000;82:1459-1468.5.JagdevSP,Bone.2000;26:S30.AbstractB11.6.BoissierS,CancerRes.2000;60:2949-2954.7.MarionG,Bone.1998;23:S279.Abstract8.WoodJ,PharmExpTher.Inpress.新一代双膦酸盐－－唑来膦酸的作用机理如何呢？由于唑来膦酸独特的化学分子结构，因此，它除了具备传统双膦酸盐的作用机制之外，还可以通过以下几种途径发挥作用：减少细胞因子的产生(如IL-6)；直接的抗肿瘤活性(细胞抑制和细胞溶解)；抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附；抑制血管生成。Reference:1.DerenneS,AmiotM,BarilleS,etal.ZoledronateisapotentinhibitorofmyelomacellgrowthandsecretionofIL-6　andMMP-1bythetumoralenvironment.JBoneMinerRes.1999;14:2048-2056.2.AparicioA,GardnerA,TuY,etal.Invitrocytoreductiveeffectsonmultiplemyelomacellsinducedbybisphosphonates.Leukemia.1998;12:220-229.3.FromiguéO,LagneauxL,BodyJJ.Bisphosphonatesinducebreastcancercelldeathinvitro.JBoneMinerRes.2000;15:2211-2221.4.SenaratneSG,PirianovG,MansiJL,etal.Bisphosphonatesinduceapoptosisinhumanbreastcancercelllines.BrJCancer.2000;82:1459-1468.5.JagdevSP,CroucherPI,ShipmanCM,etal.Taxolandzoledronateinduceapoptosisinbreastcancercellsinvitro-Evidenceforactionviainhibitionofmevalonatepathway[abstract].Bone.2000;26:S30.AbstractB11.6.BoissierS,FerrerasM,PeyruchaudO,etal.Bisphosphonatesinhibitbreastandprostatecarcinomacellinvasion,an　earlyeventintheformationofbonemetastases.CancerRes.2000;60:2949-2954.7.MarionG,SerreCM,TrzeciakMC,etal.Bisphosphonatesinhibittheplatelet-aggregatingactivityoftumorcells,a　processinvolvedduringhematogenousdisseminationofmetastaticcells[abstract].Bone.1998;23:S279.AbstractT330.8.WoodJ,BonjeanK,RuetzS,etal.Novelanti-angiogeniceffectsofthebisphosphonatecompoundzoledronicacid.J　PharmExpTher.Inpress.择泰是作用最强的双膦酸盐GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸二钠的100-850倍那么，唑来膦酸与其它双膦酸盐相比，作用强度究竟强多少呢？下面通过一项动物研究来阐述这一问题。Green等人在两个模型中，比较了9种双膦酸盐的骨吸收抑制活性。第一个为小鼠体外骨培养模型（纵座标所示），第二个为甲状腺和甲状旁腺切除(TPTX)的小鼠体内模型（横坐标所示）,观察双膦酸盐对维生素D3诱导的骨吸收的抑制作用。结果表明：唑来膦酸的骨吸收抑制作用强于其他所有双膦酸盐，为帕米膦酸二钠的100－850倍。Reference：GreenJR,MüllerK,JaeggiKA.PreclinicalpharmacologyofCGP42´446,anew,potent,heterocyclicbisphosphonatecompound.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.两大临床试验证实择泰可有效预防、延缓骨相关事件，显著缓解骨痛010研究：择泰（唑来膦酸）与帕米膦酸随机对照研究025月最终分析 双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸具有非劣效性唑来膦酸8/4mg，1次/3－4周随机化分组唑来膦酸4mg，1次/3－4周n=564n=526　帕米膦酸二钠90mg，1次/3－4周三组均每日口服维生素D400IU及钙500mgn=5581,130例IV期乳腺癌患者518例多发性骨髓瘤患者13月核心分析RosenLSetal.CancerJ.2003;98:1735-44本研究是国际性，多中心，双盲，随机，III期临床研究，纳入1648例患者，其中乳腺癌1130例，多发性骨髓瘤518例。患者被随机分配至唑来膦酸4或8mg或者帕米膦酸二钠（90mg）治疗组，每3－4周用药一次，疗程为24个月。患者还接受钙（500mg/日）和维生素D（400国际单位）补充治疗：根据医嘱每日随食物服用1次，以预防低钙血症。本研究的核心分析在第13个月进行（在患者进行了12个月的治疗后）；最终分析（下面将进行详细介绍）在第25个月进行。大约60％的患者(n=606)完成了12个月的核心阶段研究，并由他们自己决定是否继续接受另外12个月的扩展期研究药物治疗。在这些患者中，350例完成了24个月的治疗。发生不良事件和死亡是中止研究的最常见原因，各个研究组中断治疗的患者比例相近。最终分析在第25个月进行。Reference：1.RosenLSetal.Zoledronicacidversuspamidronateinthetreatmentofskeletalmetastasesinpatientswithbreastcancerorosteolyticlesionsofmultiplemyeloma:AphaseIII,double-blind,comparativetrial.CancerJ.2003;98:1735-44择泰显著减低发生SRE的患者比率49.629.80102030405060PercentofpatientsP=.003KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23:3314-3321.∆40%ZoledronicAcidSignificantlyReducedthePercentofPatientsWithanSREVersusPlaceboSRErateratioat1year(excludingHCMandadjustedforpriorfracture)was0.61(permutationtest;P=.027),indicatingthatzoledronicacidreducedtherateofSREby39%comparedwithplacebo.References:KohnoN,AogiK,MinamiH,NakamuraS,AsagaT,IinoY,WatanabeT,GoesslC,OhashiY,TakashimaS.ZoledronicacidsignificantlyreducesskeletalcomplicationscomparedwithplaceboinJapanesewomenwithbonemetastasesfrombreastcancer:arandomized,placebo-controlledtrial.JClinOncol.2005;23:3314-3321.多事件分析：择泰显著降低乳腺癌患者SRE发生危险达20%危险比(95%可信区间)P值0.0300.025所有患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于择泰有利于帕米膦酸二钠0.7990.841择泰显著降低骨相关事件(SRE)发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠危险降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.2003;98:1735-44LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44*对研究结果进行多事件分析发现，在25个月的治疗中，唑来膦酸4mg比帕米瞵酸二钠更为有效的降低整体人群的骨相关事件(SRE)发生危险，危险比为0.841,P=0.030,而唑来膦酸优于帕米瞵酸二钠主要归功于对乳腺癌患者有更高的疗效，因为在乳腺癌患者中，唑来膦酸显著降低患者的骨相关事件(SRE)发生危险达20%,危险比为0.799,P=0.025.特别值得注意的是对乳腺癌激素治疗患者亚组，唑来膦酸4mg组发生骨相关事件(SRE)的相对危险下降了30%,危险比为0.693，p值0.009。 择泰可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SRE） 减少SRE患者比例和延迟SRE发生时间与帕米膦酸二钠疗效相当 多事件分析：择泰更显著降低骨相关事件（SRE）发生危险达20% 耐受性良好，安全性与帕米膦酸二钠90mg相当 给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入010研究小结LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44*从010研究中我们可以得出这样的 结论 圆锥曲线的二级结论椭圆中二级结论圆锥曲线的二级结论圆锥曲线的二级结论探究欧姆定律实验步骤 ：对于IV期乳腺癌患者，唑来膦酸可有效治疗和预防骨相关事件（SRE）：明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SRE）的发生；显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR）；多事件分析显示，唑来膦酸4mg显著降低乳腺癌患者骨相关事件（SRE）发生危险达20%。唑来膦酸不仅疗效好，耐受性与帕米膦酸二钠90mg亦相似，二者的不良事件情况相似，均是已知的与双膦酸盐相关的不良事件。此外，唑来膦酸还具有使用方便的优势，4mg仅需15分钟静脉输注，而帕米膦酸二钠需要2小时静脉输注。总之，唑来膦酸4mg、15分钟输注、每隔3－4周用药一次可以有效治疗和预防乳腺癌或者多发性骨髓瘤的骨相关事件（SRE），安全性、耐受性良好，并且比帕米膦酸二钠2小时静脉输注更为方便。Reference: RosenLS,GordonD,KaminskiM,etal.CancerJ.2001;7:377-387. RosenLSetal.CancerJ.2003;98:1735-441501研究：日本人群乳腺癌骨转移患者临床试验研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23(15):3314-3321主要疗效终点：唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gill多事件分析0.631.100.20.40.60.811.2全部患者SRE发生率，次/年择泰组安慰剂组择泰显著降低SRE年发生率RR:0.57P=0.016KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23(15):3314-3321∆43%择泰显著降低骨并发症危险达41%*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验降低风险相关风险有利于择泰有利于安慰剂00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P值.5941%KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23(15):3314-3321择泰显著降低平均复合BPI疼痛评分较基线变化的平均值2481216202428323640444852自研究开始的时间，周***********0**减轻骨痛增加骨痛*P<.05KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23(15):3314-3321Chart1 0 0 -0.11 -0.05 -0.42 0.02 -0.77 0.05 -0.77 -0.11 -0.68 0.03 -0.79 0.38 -0.92 0.06 -0.82 0.65 -0.78 0.47 -0.59 0.44 -0.86 0.21 -0.69 0.2 -0.78 0.23 -0.86 0.62唑来膦酸安慰剂Sheet1 唑来膦酸 安慰剂 0 0 -0.11 -0.05 -0.42 0.02 -0.77 0.05 -0.77 -0.11 -0.68 0.03 -0.79 0.38 -0.92 0.06 -0.82 0.65 -0.78 0.47 -0.59 0.44 -0.86 0.21 -0.69 0.2 -0.78 0.23 -0.86 0.621501研究结论 择泰显著减少日本乳腺癌骨转移患者骨相关事件的发生 可显著缓解骨转移引起的骨痛KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23(15):3314-3321择泰在乳腺癌骨转移的临床试验结论SRE发生显著延迟更少的病人发生SRE每个病人发生更少的SRE发生SRE的风险减低可显著缓解骨痛与其他双膦酸盐相比，择泰可更显著降低骨相关事件发生风险2003年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南 推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用静脉双膦酸盐 推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4mgvia15-minuteinfusion)或帕米膦酸(90mgvia2-hourinfusion) 未推荐口服双膦酸盐 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降HillnerB,etal.JClinOncol.2003;21:4042-4057.2008年欧洲专家组双膦酸盐指南根据药物的疗效数据，专家组建议对于有骨转移乳腺癌的患者，给予含氮双膦酸盐类药物。 －M.Aapro，etalOnthegroundsofefficacydata(whicharedifficulttointerpretduetothelackofamultipleeventanalysisandsuboptimalcompliance)[33,43],thepanelrecommendstoofferanN-BPtobreastcancerpatientswithMBDM.Aapro，etal，AnnalsofOncology19:420–432,2008择泰的抗肿瘤研究含氮双膦酸盐的抗肿瘤机制NBPs,含氮双膦酸盐AdaptedfromClézardinP,etal.CancerRes2005;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPs的直接抗肿瘤效果↓肿瘤细胞的浸润和粘附↓肿瘤细胞的增殖↑肿瘤细胞的凋亡↑协同其他抗肿瘤药物NBPs的间接抗肿瘤效果↓破骨细胞活性↓肿瘤血管生成↑T细胞抗肿瘤活性肿瘤细胞浸润肿瘤细胞增值激活破骨细胞活性骨转移双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2002;2:584-593.间接抗肿瘤直接抗肿瘤***目前临床前及早期临床试验已经证实择泰可诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖及其活性,减少肿瘤新生血管形成,降低肿瘤细胞黏附及向基质浸润的能力,与细胞毒药物合用产生协同效应,激活免疫系统等涉及肿瘤发生发展的多个关键环节.唑来膦酸的这些直接或间接抗肿瘤作用也奠定了其应用于实体肿瘤辅助治疗的基础.Metastasistoboneoccursviaamulti-stepprocess,andinhibitionofanyofthesestepscouldpreventmetastasistobone1Theprimarymalignantneoplasmpromotesnewbloodvesselformation(angiogenesis)Cancercellsmusttheninvadethebloodvessels,whereintheyformmulti-celledaggregatesAggregatesoftumorcellsformembolithatlodgeincapillarybedsinboneCancercellscanadheretovascularepithelialcellstoescapethebloodvesselsandmustextravasatethroughtheextracellularmatricestoenterthebonemicroenvironmentAscancercellsenterthebone,theyareexposedtofactorsinthebonemicroenvironment,suchasgrowthfactorsreleasedfromthebonematrixduringosteolysis,whichmaypromotetumorgrowthZoledronicacidcaninhibitmultiplestepsinthemetastaticprocessandhasdemonstrateddirectandindirectantitumoractivitiesinpreclinicalassays2ReferenceMundyGR.Metastasistobone:causes,consequencesandtherapeuticopportunities.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.LiptonA.Emergingroleofbisphosphonatesintheclinic-Antitumoractivityandpreventionofmetastasistobone.CancerTreatRev.2008.May15.[Epubaheadofprint]体外及动物模型证实唑来膦酸和化疗序贯有协同作用图1：多柔比星与唑来膦酸的序贯治疗协同增加体外MCF-7乳腺癌细胞的凋亡图2：多柔比星与唑来膦酸单药，联合，或序贯治疗对皮下MDA-G8肿瘤生长的影响Tumourvolume(mm3)DOXZOLDOX+ZOLDOXthenZOLZOLthenDOX1.Neville-Webbeetal.IntJCancer2005;113:364-712.Ottewelletal.J.Natl.CancerInst.2008100(16):1167-1178ABCSG-12试验 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 1999-2006年 1,803例绝经前乳腺癌患者 内分泌治疗有效(ER和/或PR阳性) I&II期,<10个淋巴结转移 除新辅助化疗外未接受其他化疗 治疗期：3年 骨亚组分析包括404例患者AdaptedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.***8ABCSG-12的试验设计如下:入组人群为1999-2006年收治的1803例受体阳性,I&II期,阳性LN<10的早期绝经前乳腺癌患者,所有患者均不接受术后辅助化疗,治疗期为3年.所有患者在接受戈舍瑞林药物去势的基础上,随机进入TAM或ANA,加用或不加唑来膦酸的两两配对治疗组.5年随访的研究终点(三苯氧胺vs阿那曲唑;唑来膦酸vs不使用唑来膦酸) 主要终点 无病生存率(DFS) DFS事件:局部复发,对侧乳腺癌,远处转移,继发性癌,死亡 次要终点 无复发生存率(RFS):局部复发,对侧乳腺癌,远处转移,继发性癌 总体生存率 安全性 探索性终点 无骨转移生存率**1009080706050403020100012243648607284治疗时间，月无病生存率,% 事件数 风险比(95%CI) vsNoZOL PZOL 54/904 0.643(0.46to0.91) 0.01NoZOL 83/899 ABCSG-12:加用与不加用唑来膦酸的DFS比较（中位随访48个月结果）AdaptedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691. 患者数 NoZOL 904 832 713 537 407 241 145 47 ZOL 899 846 730 555 414 257 123 54*与单独使用内分泌疗法相比，唑来膦酸显著提高无复发生存率平均随访时间=60月.RFS=无复发生存率;CI=可信区间;ZOL=唑来膦酸.GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL.AbstractLBA4.**经唑来膦酸治疗的病人中表现出非显著性趋势：总生存率增高平均随访时间=60月.OS=总生存率;CI=可信区间;ZOL=唑来膦酸.GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL.AbstractLBA4.**(n=904)(n=899)10412910610920200102030405060708090NoZOLZOL第一事件患者，n首次DFS事件:唑来膦酸减少骨和骨外复发GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.83例事件54例事件**接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移少平均随访时间=60月.BMF=无骨转移;CI=置信区间;ZOL=唑来膦酸.**绝经后乳腺癌：AZURE(新辅助亚组回顾性分析)标准辅助治疗标准辅助治疗唑来膦酸4mg，依次3-4周1次，用6次3个月1次，用8次6个月1次，用5次3,360患者 BC，II/III期分层: N+/N- T分期 ER状况 化疗方法 是否绝经 他汀类药物随机分组治疗后随访:5年复发和生存率治疗5年主要终点：无病生存率次要终点：无骨转移生存率，骨相关事件总生存率，不良反应，生化标记物Winteretal.PresentedatSABCS2008,Abs#5101N=206(6.1%),新辅助化疗–/+ZOL**唑来膦酸是否适用于所有乳腺癌患者的预防辅助治疗?AZURE试验可以回答这个问题AZURE试验设计:3360名II/III期乳腺癌患者随机分入标准治疗组及标准治疗加择泰组,择泰的使用方法为,初始1次/3-4周,使用6次,之后1次/3个月,使用8次,最后1次/6个月,使用5次,总计5年时间.首要观察终点为:DFS,次要观察终点为BMFS,SRE,OS等新辅助治疗AZUREWinterMC,etal.SABCS,2008(Abst#5101)结论： 新辅助治疗+ZOL能缩小肿瘤体积，并提高病理学完全应答率 显示ZOL可能有直接的抗肿瘤作用a多元分析(N=171).RITS：残余浸润性肿瘤大小****TheadditionofZOLtoneoadjuvantCTmayinfluencepathologicresponse—exploratoryevidencefordirectantitumoractivityinBC1205(6.1%)patientsreceivedneoadjuvantCT(104CT,101CT+ZOL)BaselinecharacteristicsandtreatmentsweresimilarMediannumberofCTcyclesandtreatmentdurationwerethesameinbothgroupsMedianRITSwas30mm(IQR,7.5-60)intheCTgroupand20.5mm(IQR,7-38.5)intheCT+ZOLgroupInamultivariateanalysis(n=171),ZOL,ERstatusandtreatmentdurationwereindependentsignificantfactorsforRITSAdjustedmeanRITSinCTandCT+ZOLgroupswere42.4mmand28.2mm,respectively;givingadifferenceinmeansof14.1mm(95%CI=5.4,22.9;P=.002)Pathologiccompleteresponserate(breastandaxilla)was5.8%intheCTarmand10.9%intheCT+ZOLarm(P=.033)Mediannumberofpositivelymphnodesfollowingchemotherapywas3(IQR,0-7)intheCTgroupand2(IQR,0-5)intheCT+ZOLgroup(P=.629)TheproportionsofpatientsrequiringmastectomyintheCTandCT+ZOLarmswere77.9%and65.3%,respectivelyThesedatasuggestapossibledirectantitumoreffectofZOLincombinationwithneoadjuvantCTandwarrantsformalevaluationinprospectivestudiesReference:1.WinterMC,etal.Presentedat:31stSanAntonioBreastCancerSymposium,December10-14,2008.SanAntonio,Texas.Abstract5101.正在进行中的评估双膦酸盐抗肿瘤活性的临床研究已完成入组；正在入组**总结 大量基础研究已经显示了双膦酸盐的多种抗肿瘤机制 乳腺癌辅助治疗研究 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 唑来膦酸联合标准治疗可以预防肿瘤骨转移,减少疾病复发 直接的抗肿瘤作用需要持续用药 间接的抗肿瘤作用仅需间歇给药 正在进行的临床试验将会进一步验证双膦酸盐的抗肿瘤作用** *谢谢！骨相关事件（SREs）包括以下五个方面：为缓解重度疼痛或治疗和预防病理性骨折、脊髓压迫而进行放疗，病理性骨折（包括椎体骨折和其他骨折），脊髓压迫，骨骼手术和恶性肿瘤所致的高钙血症（HCM）。更为重要的是，FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点。因此，观察某种双膦酸盐对于骨相关事件（SREs）的预防作用和疗效是评价其疗效的关键指标。References:1.JohnR.Johnsonetal.EndPointsandUnitedStatesFoodandDrugAdministration.ApprovalofOncologyDrugs.JClinOncol.2003;21:1404-14112.WilliamsGetal.Assessingtumor-relatedsignsandsymptomstosupportcancerdrugapproval.JBiopharmStat.2004Feb;14(1):5-21Skeletal-RelatedEventsArePrevalentIntheAbsenceofBisphosphonateTherapy在一些临床研究中，分析安慰剂组的骨相关事件发生率，可以发现骨相关事件在不同肿瘤骨转移中的发生情况。此柱形图显示：在安慰剂组，乳腺癌的骨相关事件（SREs）发生率最高，不计算高钙血症时也高达64%。50%以上的患者在为期2年的研究中发生骨折，11%的患者需要矫形手术。新一代双膦酸盐－－唑来膦酸的作用机理如何呢？由于唑来膦酸独特的化学分子结构，因此，它除了具备传统双膦酸盐的作用机制之外，还可以通过以下几种途径发挥作用：减少细胞因子的产生(如IL-6)；直接的抗肿瘤活性(细胞抑制和细胞溶解)；抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附；抑制血管生成。Reference:1.DerenneS,AmiotM,BarilleS,etal.ZoledronateisapotentinhibitorofmyelomacellgrowthandsecretionofIL-6　andMMP-1bythetumoralenvironment.JBoneMinerRes.1999;14:2048-2056.2.AparicioA,GardnerA,TuY,etal.Invitrocytoreductiveeffectsonmultiplemyelomacellsinducedbybisphosphonates.Leukemia.1998;12:220-229.3.FromiguéO,LagneauxL,BodyJJ.Bisphosphonatesinducebreastcancercelldeathinvitro.JBoneMinerRes.2000;15:2211-2221.4.SenaratneSG,PirianovG,MansiJL,etal.Bisphosphonatesinduceapoptosisinhumanbreastcancercelllines.BrJCancer.2000;82:1459-1468.5.JagdevSP,CroucherPI,ShipmanCM,etal.Taxolandzoledronateinduceapoptosisinbreastcancercellsinvitro-Evidenceforactionviainhibitionofmevalonatepathway[abstract].Bone.2000;26:S30.AbstractB11.6.BoissierS,FerrerasM,PeyruchaudO,etal.Bisphosphonatesinhibitbreastandprostatecarcinomacellinvasion,an　earlyeventintheformationofbonemetastases.CancerRes.2000;60:2949-2954.7.MarionG,SerreCM,TrzeciakMC,etal.Bisphosphonatesinhibittheplatelet-aggregatingactivityoftumorcells,a　processinvolvedduringhematogenousdisseminationofmetastaticcells[abstract].Bone.1998;23:S279.AbstractT330.8.WoodJ,BonjeanK,RuetzS,etal.Novelanti-angiogeniceffectsofthebisphosphonatecompoundzoledronicacid.J　PharmExpTher.Inpress.那么，唑来膦酸与其它双膦酸盐相比，作用强度究竟强多少呢？下面通过一项动物研究来阐述这一问题。Green等人在两个模型中，比较了9种双膦酸盐的骨吸收抑制活性。第一个为小鼠体外骨培养模型（纵座标所示），第二个为甲状腺和甲状旁腺切除(TPTX)的小鼠体内模型（横坐标所示）,观察双膦酸盐对维生素D3诱导的骨吸收的抑制作用。结果表明：唑来膦酸的骨吸收抑制作用强于其他所有双膦酸盐，为帕米膦酸二钠的100－850倍。Reference：GreenJR,MüllerK,JaeggiKA.PreclinicalpharmacologyofCGP42´446,anew,potent,heterocyclicbisphosphonatecompound.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.本研究是国际性，多中心，双盲，随机，III期临床研究，纳入1648例患者，其中乳腺癌1130例，多发性骨髓瘤518例。患者被随机分配至唑来膦酸4或8mg或者帕米膦酸二钠（90mg）治疗组，每3－4周用药一次，疗程为24个月。患者还接受钙（500mg/日）和维生素D（400国际单位）补充治疗：根据医嘱每日随食物服用1次，以预防低钙血症。本研究的核心分析在第13个月进行（在患者进行了12个月的治疗后）；最终分析（下面将进行详细介绍）在第25个月进行。大约60％的患者(n=606)完成了12个月的核心阶段研究，并由他们自己决定是否继续接受另外12个月的扩展期研究药物治疗。在这些患者中，350例完成了24个月的治疗。发生不良事件和死亡是中止研究的最常见原因，各个研究组中断治疗的患者比例相近。最终分析在第25个月进行。Reference：1.RosenLSetal.Zoledronicacidversuspamidronateinthetreatmentofskeletalmetastasesinpatientswithbreastcancerorosteolyticlesionsofmultiplemyeloma:AphaseIII,double-blind,comparativetrial.CancerJ.2003;98:1735-44ZoledronicAcidSignificantlyReducedthePercentofPatientsWithanSREVersusPlaceboSRErateratioat1year(excludingHCMandadjustedforpriorfracture)was0.61(permutationtest;P=.027),indicatingthatzoledronicacidreducedtherateofSREby39%comparedwithplacebo.References:KohnoN,AogiK,MinamiH,NakamuraS,AsagaT,IinoY,WatanabeT,GoesslC,OhashiY,TakashimaS.ZoledronicacidsignificantlyreducesskeletalcomplicationscomparedwithplaceboinJapanesewomenwithbonemetastasesfrombreastcancer:arandomized,placebo-controlledtrial.JClinOncol.2005;23:3314-3321.*对研究结果进行多事件分析发现，在25个月的治疗中，唑来膦酸4mg比帕米瞵酸二钠更为有效的降低整体人群的骨相关事件(SRE)发生危险，危险比为0.841,P=0.030,而唑来膦酸优于帕米瞵酸二钠主要归功于对乳腺癌患者有更高的疗效，因为在乳腺癌患者中，唑来膦酸显著降低患者的骨相关事件(SRE)发生危险达20%,危险比为0.799,P=0.025.特别值得注意的是对乳腺癌激素治疗患者亚组，唑来膦酸4mg组发生骨相关事件(SRE)的相对危险下降了30%,危险比为0.693，p值0.009。*从010研究中我们可以得出这样的结论：对于IV期乳腺癌患者，唑来膦酸可有效治疗和预防骨相关事件（SRE）：明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SRE）的发生；显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR）；多事件分析显示，唑来膦酸4mg显著降低乳腺癌患者骨相关事件（SRE）发生危险达20%。唑来膦酸不仅疗效好，耐受性与帕米膦酸二钠90mg亦相似，二者的不良事件情况相似，均是已知的与双膦酸盐相关的不良事件。此外，唑来膦酸还具有使用方便的优势，4mg仅需15分钟静脉输注，而帕米膦酸二钠需要2小时静脉输注。总之，唑来膦酸4mg、15分钟输注、每隔3－4周用药一次可以有效治疗和预防乳腺癌或者多发性骨髓瘤的骨相关事件（SRE），安全性、耐受性良好，并且比帕米膦酸二钠2小时静脉输注更为方便。Reference: RosenLS,GordonD,KaminskiM,etal.CancerJ.2001;7:377-387. RosenLSetal.CancerJ.2003;98:1735-44***目前临床前及早期临床试验已经证实择泰可诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖及其活性,减少肿瘤新生血管形成,降低肿瘤细胞黏附及向基质浸润的能力,与细胞毒药物合用产生协同效应,激活免疫系统等涉及肿瘤发生发展的多个关键环节.唑来膦酸的这些直接或间接抗肿瘤作用也奠定了其应用于实体肿瘤辅助治疗的基础.Metastasistoboneoccursviaamulti-stepprocess,andinhibitionofanyofthesestepscouldpreventmetastasistobone1Theprimarymalignantneoplasmpromotesnewbloodvesselformation(angiogenesis)Cancercellsmusttheninvadethebloodvessels,whereintheyformmulti-celledaggregatesAggregatesoftumorcellsformembolithatlodgeincapillarybedsinboneCancercellscanadheretovascularepithelialcellstoescapethebloodvesselsandmustextravasatethroughtheextracellularmatricestoenterthebonemicroenvironmentAscancercellsenterthebone,theyareexposedtofactorsinthebonemicroenvironment,suchasgrowthfactorsreleasedfromthebonematrixduringosteolysis,whichmaypromotetumorgrowthZoledronicacidcaninhibitmultiplestepsinthemetastaticprocessandhasdemonstrateddirectandindirectantitumoractivitiesinpreclinicalassays2ReferenceMundyGR.Metastasistobone:causes,consequencesandtherapeuticopportunities.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.LiptonA.Emergingroleofbisphosphonatesintheclinic-Antitumoractivityandpreventionofmetastasistobone.CancerTreatRev.2008.May15.[Epubaheadofprint]***8ABCSG-12的试验设计如下:入组人群为1999-2006年收治的1803例受