大环内酯类抗生素研究开发及市场概况

大环内酯类抗生素研究开发及市场概况 2002-07-16 红霉素是20世纪50年代开始生产的大环内酯类抗生素,它的抗菌谱与青霉素C相似,主要用于革兰阳性菌感染,对青霉素耐药菌和某些病原体如军团菌、螺杆菌、支原体、衣原体、放线菌、非结核分枝杆菌、立克次体及某些厌氧菌感染有效。红霉素还具有改善机体免疫系统的作用,对不断增加的许多致病微生物也有良好的抗菌活性。随着对红霉素的研究开发深入开展,一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新的红霉素半合成衍生物具有很大的市场潜力。 一大环内酯类抗生素研究开发进展 1 早期开发的主要大环内酯类抗生素 对红霉素的化学改造,早期工作主要针对克服红霉素对酸不稳定、有苦味的缺点和提高水溶性方面,或制成高纯度水不溶、对酸稳定、无苦味、便于口服的品种,或制成水溶性好、可注射给药的各种红霉素盐类和酯类。其代表性品种有:红霉素乙基琥珀酸酯(中国,英国,美国,日本药典有记载);依托红霉素(中国,美国,英国药典有记载);红霉素乳糖酸盐(中国,美国,英国药典有记载);红霉素硬脂酸盐(英国、日本、美国药典有收载);红霉素抗坏血酸盐;红霉素硫氰酸盐,红霉素葡庚酸盐(英国药典有记载);红霉素碳酸乙酯等。 2 近年来开发的主要大环内酯类抗生素 2.1 罗红霉素(roxithromycin) 抗菌谱和体外抗菌活性与红霉素相似,对酸稳定,胃肠道吸收好,口服同剂量时,血峰浓度比红霉素高6倍,半衰期由红霉素的2~3小时处长为10~13小时,不良反应率低。 2.2 阿奇霉素(azithromycin) 特点:对酸稳定,抗菌谱有所扩展,除保留对革兰阳性菌的作用外,对革兰阴性球菌、杆菌及厌氧菌也有较强的作用,尤适合于混合感染的治疗,血药浓度为红霉素的2~10倍,组织深度更高,为血药浓度的12~50倍,半衰期是红霉素的32倍,不但用药剂量小且给药次数也少,不良反应低,对青霉素过敏的病人及儿童更具有实际意义。 南斯拉夫Sour Pliva公司采用改造9位酮的方法,在红霉素肟化后,利用肟衍生物,在对甲苯磺酰氮(TSCL)和吡啶的作用下进行Beckmann重排,扩大环转成酰胺,再经还原和N-烷基化,从而筛选出阿奇霉素。 2.3 克拉霉素(clarithromycin) 特点:对酸稳定性好。在pH2.0的稀盐酸中,30分钟后的保留活性,红霉素为0.5%,而甲红霉素为95%,并增强了对革兰阳性菌的活性,对酶稳定,口服吸收好,血清和肺组织浓度高,半衰期为红霉素的2倍。 日本大正制药公司从改造6位羟基入手,成功地合成了克拉霉素。 2.4 地红霉素(dirithromycin) 口服后有较高的组织浓度,对红霉素、甲氧西林耐药的金葡菌也有效,对革兰阴性菌的作用较红霉素强,而对阳性菌的作用则弱,半衰期为20~25小时,用于治疗咽炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎及皮肤软组织感染均被证明安全有效。 德国Boechringer-Ingetheim公司改造内酯环9位酮基,将红霉素还原胺化得到红霉素胺,它口服后血浓度极低,无实用意义,但它和酯肪醛反应的衍生物口服有效,从中选出了地红霉素,它是红霉素胺与2-甲氧基乙醛反应所产生的环状恶嗪衍生物,是一个很有前途的半合成红霉素,现已和美国Lilly公司共同开发。 2.5 氟红霉素(flurithromycin) 对胃酸稳定,血药浓度高,组织分布广,半衰期为8小时,对肝脏无毒性。 意大利Pirret公司在红霉素分于内引入氟原子,以抑制螺缩酮化,防止酸分解,他们以8-氟红霉内酯A作为前体,利用红霉素生物合成中的受阻变株发酵培养,成功地转化为(8S)-8-氟红霉素,是一个较有前途的半合成红霉素。 3 大环内酯类抗生素研究开发新进展 酮内酯(ketolide):3位为酮基的新14元大环内酯,有两个以上的作用点。对过去的大环内酯耐药菌有较好作用。如A-1957730,ABT-773,HMR-3562, HMR-3647,HMR-3787,RU-004。TE-802,TE-810等。其中ABT-773对所有呼吸道主要致病菌(包括肺炎支原体,嗜肺军团菌等)都有强力作用。HMR-3647作为酮内酯类抗生素中开发的第一种药物已上市,其英文名称为telithromycin(泰利霉素)。 酰内酯类(Acylide):3位脱去糖后羟基被酰化的大环内酯,TEA-0769抗金葡萄活性比克拉霉素强2倍。抗粪球菌比克拉霉素强16倍,体内动态也优于克拉霉素。FMA-199与DMA-481对耐红霉素的肺炎链球菌具有优异的抗菌活性,与HMR-3647相似。 氨基甲酸酯类(4-carbamate macrolide):14与15元大环内酯4-氨基甲酸酯类对呼吸道革兰阳性菌和革兰阴性菌有较强的活性,包括大环内酯耐药肺炎球菌。CP-544372对各种革兰阳性耐药菌体外活性与HMR-3647相同,动物试验结果优于HMR-3847,血药浓度高,半衰期长(6.5小时),一天给药4次,可维持与酮内酯相同的血药浓度。 脱水内酯类(Anhydrolides):在2-3-间引入双键的A-179461活性低于RU004,但A-185685和A-197800活性高于RU004,且对MLS-C型耐药菌有效。 红霉素A环11,12碳酸酯:红霉素A环11,12碳酸酯有较好的抗菌活性,效价高(2500U/mg),抗菌作用大于红霉素,毒性低,但对肝脏的毒性较大(比红霉素A大5倍),是其主要缺点。 波兰Polf药厂对红酶内酯环,11,12位上的三醇基进行改造,将红霉素和碳酸乙烯反应制得红霉素A环11,12碳酸酯。 红霉素A环式11,12碳酸天门冬氨酸盐:抗菌活性强,对革兰阴性菌也有活性,而且毒性较低,据报道对实验动物支气管肺炎的治疗效果大于红霉素近5倍,在酸性介质中(PH1。1-1。2)比红霉素A稳定,无显著毒性反应。由于其具有优越性和疗效而被认为是一种罕见的衍生物,值得进一步研究。 二我国主要大环内酯类抗生素产品产销概况 1 我国主要大环内酯类抗生素产品市场现状 在我国大环内酯类抗生素市场上,红霉素用量正在逐步减少,而其一系列衍生物如罗红霉素,阿奇霉素,克拉霉素,由于较好地解决了不良反应,在临床上使用日益广泛。目前国内企业竞相开发这三个品种,造成了激烈竞争的局面。使得生产能力过剩,价格竞争加剧,不利于市场的规范发展。 红霉素:我国红霉素的全国总产量在1996年为355.8吨,1997年产量增至588吨,1998年~2000年基本保持在550~660吨左右,与市场需求基本平衡。该品1996~1997年国内市场走势畅快,出口很少。进入1998年后,由于红霉素衍生物阿奇霉素,罗红霉素等新品种陆续上市,抢占了部分红霉素的市场份额,红霉素热已有降温,原料药在外销价80美元/公斤。 阿奇霉素(azithromycin,Zithromax):商品名为希舒美,1990年9月由辉瑞公司在英国首次上市,1991年在美国上市。它在2000年世界市场上的销售额为13.82亿美元,比1999年增长了5.6%,在世界前200个畅销药中列在第25位(1999年排名第21位)。2000年在国内医院的用药金额占整个抗感染用药金额的1.85。在大环内酯类抗生素排在第一位。 在国内,除了大连辉瑞制药生产的希舒美外,深圳制药厂的舒美特,北京大洋药业的泰力特,石药集团的维宏等也纷纷上市,尤其是维宏,严迪(罗红霉素),利君沙(琥乙红霉素)在市场上形成了自己的品牌。利君沙已热销市场多年,良好 的品牌知名度使其至今仍保持着较好的销势。严迪更是靠广告的大力宣传。在2001年全国抗感染药品零售市场的销售额名列第六。 克拉霉素(clarithromycin,Biaxin):是取代红霉素的大环内酯类抗生素之一。1991年10月由美国雅培公司获FDA批准上市。在中国上市的商品名为克拉仙,剂型有片剂、缓释片、静脉注射剂和干糖浆,其干糖浆剂是唯一能控制主要革兰阳性,革兰阴性和非典型致病菌菌谱的小儿口服抗生素。该品1995年世界销售额为10.5亿美元,2000年的销售额为11.34亿美元,位于世界畅销药第11位,国内临床用量正不断扩大。在国内,除了上海雅培制药公司生产的克拉仙之外,其它品牌还有河南驻马店的天文甲欣,广州南新制药的卡碧士;珠海丽珠制药的甲力,山东淄博新华制药的百红优;西安利君制药的利迈君;南京长澳制药的澳扶安等,共有近50家企业生产。 硫氰酸红霉素:硫氰酸红霉素在2000年的杭州会上曾风光一时,然而时过境迁,到2001年武汉原料会,受国家对红霉素制剂限价的影响。硫氰酸红霉素的价格一泻千里,一下子降到近年的最低点400元/十亿。而在2002年硫氰酸红霉素走势向下,市况平淡。 罗红霉素:该品在2001年上半年货紧价扬,而到下半年顺势而下。武汉会上罗红霉素原料药报价1050元/kg。这主要是受硫氰酸红霉素的价格暴跌的影响,罗红霉素制剂一哄而起。市场已接近饱和,引致原料从紧缺到出现库存。但也有部分厂家转向出口外销,避开国内时常低价竞销的恶性竞争。2002年其原料药价格平稳,价格将在1000元/kg。 2 我国大环内酯类抗生素部分生产经营厂商 我国大环内酯类抗生素部分生产经营厂家 品名生产经营厂家 克拉霉素丽珠集团海外公司 台州黄岩华强生物工程有限公司 林州市光华药业有限公司 南京恒生制药厂 陕西省西安制药厂 安康正大制药有限公司 江苏恒瑞医药股份有限公司 上海新益化工厂 郑州爱生医药有限公司 浙江华义医药化工有限公司 上海昊化化工有限公司 北京金奥利维科技发展有限公司 浙江黄岩生物工程有限公司 四川红光化工厂 浙江省台州市黄岩王林化工厂 陕西省医药总公司 巴士德(香港)有限公司 克拉霉素胶囊天津莱福保健品有限公司 天津药业涟水有限公司 山东新华医药集团有限责任公司 林州市光华药业有限公司 南京恒生制药厂 江苏多宝药业有限公司 浙江康裕制药有限公司 扬州市第三制药厂 陕西金花企业集团 南京医药股份有限公司 安徽省蚌埠第一制药厂 汕头市诺康医保技术有限公司 天方药业集团公司 天津德利得集团莱福药业有限公司 通化茂祥制药有限公司 克拉霉素分散片黑龙江华富药业集团公司 三发展前景 大环内酯类抗生素,包括红霉素及其衍生物正在重新引起世界各国医药界的重视,由于其特有的疗效,新产品的不断开发,应用领域的拓宽和发展,在当前各种β-内酰胺及喹诺酮类药物纷纷崛起时,其在抗感染药物市场中仍然保持较高的增长率。 国内大环内酯类抗生素与国外相比差距较大。因此,在当前积极发展青霉素及头孢菌素类半合成抗菌素的同时,国内企业也应重视红霉素类衍生物与半合成 抗菌素得到开发研究。 但同时要认识到:在大环内酯类抗生素市场畅销的背后也潜在着危机。据统计,我国红霉素的需求量仅为生产能力的60%。有40%的生产能力过剩或闲置,并且我国红霉素生产技术水平低,生产成本高,价格在国际市场上缺乏竞争力,受到出口外销量小,下游产品及深加工产品对红霉素的耗用量少,国内市场用量增长不快等多重因素的制约,面对我国大环内酯类抗生素产品目前的状况,业内人士认为: 引进国外优良菌种:目前国内水平较高的大连药厂,台山药厂只能达到6万左右发酵单位,而在日本,发酵单位已达到10万U/mg。国外其它国家也有8~ 9万U/mg。可见菌种的差异很大。 国内开发红霉素类产品的近期目标可以定在生产红霉素抗环血酸盐或红霉素硬脂酸盐等,生产工艺上可采用树脂法,选用合适的吸附剂,如可试用ky-2π树脂、SNK.Amberlite、XAD1-12等以及CAD-40,进行比较选择。 开发大环内酯类抗生素应尽量避开国外专利或合资合作,开发国内尚缺或尚无生产的新品种。如:泰利霉素,氮红霉素,地红霉素等等。 有条件的可与技术先进的科研院进行联合,研制开发更新换代的大环内酯类抗生素产品,如泰利霉素,氮红霉素的衍生物和复方制剂,红霉素A环式11, 12碳酸天门冬氨酸盐类,大环内酯类抗生素的一些复合剂,新剂型产品等等。