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应用化工 -- 手性a-氨基酸的不对称合成

qlzeng
2010-04-13 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《应用化工 -- 手性a-氨基酸的不对称合成pdf》,可适用于人文社科领域

第卷第期年月应 用 化 工AppliedChemicalIndustryVolNoNov专论与综述收稿日期:基金项目:国家自然科学基金()成都理工大学自筹经费资助项目作者简介:曾庆乐(),男,福建平和人,成都理工大学副研究员,博士,师从蒋耀忠研究员,从事不对称催化与合成、药物化学研究。电话:,Email:qlzengcduteducn手性α氨基酸的不对称合成曾庆乐(成都理工大学材料与化学化工学院化工与制药系,四川成都 )摘 要:按合成方法综述了手性α氨基酸的研究进展。简要介绍了手性拆分、L氨基酸的高同系化、不对称烷基化、亚胺的不对称烷基化、脱氢氨基酸的不对称氢化等各种合成方法。对手性α氨基酸合成的今后发展方向做了讨论。关键词:手性α氨基酸不对称合成综述中图分类号:OO   文献标识码:A   文章编号:()AsymmetricsynthesisofchiralαaminoacidsZENGQingle(DepartmentofChemicalEngineeringandPharmaceutics,CollegeofMaterialsandChemistryChemicalEngineering,ChengduUniversityofTechnology,Chengdu,China)Abstract:ResearchprogressesofchiralαaminoacidsaccordingtotheirsyntheticmethodsarereviewedhereVarioussyntheticmethods,suchaschiralresolution,homologyofLaminoacids,asymmetricalkylation,asymmetricalkylationofimines,andasymmetrichydrogenationofdehydroaminoacids,introducedbrieflyThedevelopingtendencyofsynthesisofαaminoacidsisdiscussedKeywords:chiralαaminoacidsasymmetricsynthesisreview  手性广泛存在于构成自然界的各种物质之中,而且手性物质与生命现象紧密相关。天然L型α氨基酸(除甘氨酸无手性外)、D型糖类及基于此的多肽、蛋白质、酶、DNA、RNA等手性物质构成了生命体。天然氨基酸和人工合成的非天然手性α氨基酸可以转化为许多手性中间体、手性药物、手性辅剂和催化剂等等。不对称合成氨基酸的方法主要有拆分、L氨基酸的高同系化、不对称烷基化、亚胺的不对称烷基化、脱氢氨基酸的不对称氢化。有关氨基酸不对称合成一些综述局限于某方向或已经不能反映日新月异的发展,下面对手性氨基酸的不对称合成进行总体的简述,以便读者对该领域有个全面的了解。 消旋体的拆分α氨基酸消旋体的拆分可分为化学拆分和酶催化的动力学拆分。化学拆分又可分为经典化学拆分和化学动力学拆分。α氨基酸具有酸性,经常可以用手性有机碱和氨基醇来拆分。化学动力学拆分通过不同构型的底物与催化剂的作用不同,在手性催化剂作用下一种构型发生化学反应,而另一种构型的底物不反应,从而得到不同构型的两种产物。Berkes采用结晶诱导动力学拆分方法拆分氨基酸,即通过Micheal加成把手性氨基醇,采用适当的溶剂,(R)构型产物()溶解度比较小而析出,(S)构型异构体通过溶解沉淀平衡而逐步转化为(R)构型产物。Hang等报道,Deng用金鸡纳碱衍生物(DHQD)AQN()进行动力学拆分消旋氨基酸前体噁唑酮。两种构型氨基酸都可以用这种拆分方法得到,而且对映体过量值(即ee值)很高,有一定应用前景(见图)。酶催化的动力学拆分由于反应条件温和以及酶的专一性,已经在工业上得到应用。酯化酶、酰化酶、氨肽酶可以有效进行合成手性α氨基酸。Kimura等报道,Wong用D和L苏氨酸Aldol酶(DTA和LTA)从醛和甘氨酸出发通过Aldol反应合成手性β羟基α氨基酸,用LTA取得苏式∶赤式<∶,而DTA效果比较差(见图)。应用化工第卷图 结晶诱导动力学拆分、化学动力学拆分和酶催化动力学拆分Fig Crystallizationinduced,chemicalandenzymecatalyzedkineticresolutions 天然氨基酸的高同系化用价廉、易得的天然L氨基酸经过适当转化合成非天然更高级和有用的光学纯L或R氨基酸是一种经济有效的方法。保护的丝氨酸可以转化为Garner醛()和酯(),或者进一步加工为硼烷化合物(),它们广泛用于合成β,β二取代、β羟基或更高级的α氨基酸,适用范围极广(见图)。图 L丝氨酸的高同系化Fig HomoserinefromLserine  Jackson等报道,把丝氨酸转化成有机金属试剂而可以与卤代烃、酰卤、α,β不饱和化合物反应合成高级L丙氨酸同系物。天冬氨酸的酸酐可以合成苯基丁氨酸一类的产物。Lin等报道,宓爱巧小组直接用天冬氨酸的酸酐的盐酸盐通过傅克反应合成L苯基丁氨酸,无须脱保护,缩短了反应步骤。 不对称烷基化 手性辅剂诱导用手性辅剂来构造手性氨基酸的方法很多,其中甘氨酸等价物的烷基化方法占很大一部分。SchÊllkopf以L亮氨酸为手性源,与甘氨酸作用形成环二肽(),再用甲基化试剂Meerwein盐MeOBF作用得到的化合物(SchÊllkopfreagent)可以直接在强碱作用下形成烯胺盐,与缺电子的烷基作用,最后经过水解得到高光学纯的α氨基酸也可以把()进一步转化为卤化物(),再与烷基负离子反应(见图)。Williams详细地研究了以,二苯基氨基乙醇为模板()和()合成α氨基酸的方法,可以广泛用于合成各种光学纯的α氨基酸。Williams的方法还有一个特点,可以采用很多方法(如酸水解、碱水解、氢化等)除去模板,避免了各种敏感氨基酸在脱除模板时发生消旋或副反应。Belokon的模板()也是比较有趣的,通过形成金属络合物来稳定构象。这个模板也广泛用于合成各种手性α氨基酸。Myers采用假麻黄碱为模板()通过不对称烷基化直接合成的高光学纯的无保护α氨基酸,酰胺产物可以用在氢氧化钠水溶液中进行水解,几乎不发生消旋化(见图)。第期曾庆乐:手性α氨基酸的不对称合成图 几种合成α氨基酸的手性模板Fig Somechiraltemplatesforsynthesisofαaminoacids  除了含有甘氨酸等价物的手性模板外,其余种类的模板和新方法越来越多被开发出来。Long等报道,Baldwin由α氨基苯乙醇为模板()通过,偶极环加成的方法合成了苯基丁氨酸(见图)。Petasis用烯基硼酸()通过三组分的Mannich反应合成不饱和α氨基酸,用手性α氨基苯乙醇得到>ee的α氨基酸(见图),而用手性α苯乙胺ee值却很低,说明氨基醇的羟基在反应过渡态中参与了反应。图 ,偶极环加成、Mannich反应的方法合成α氨基酸Fig Synthesisofαaminoacidsby,dipolarcycloadditionandMannichreaction  Seebach提出的“手性自复制”(chiralityselfreproduction)是个很巧妙的方法,以丙氨酸为手性源,依靠丙氨酸的手性产生叔丁基的手性(),再依靠叔丁基的构型来决定底物R的进攻方向,从而得到比较难合成的四级α氨基酸(见图)。Tanaka用手性环己二醇作手性辅剂,从β酮酸酯出发,经过烷基加成和Beckmann(或Schmidt)重排合成四级α氨基酸,非对映选择性高达de。图 “手性自复制”方法合成四级α氨基酸Fig Synthesisoftertiaryαaminoacidsbychiralityselfreproduction  自由基反应通常只用于合成消旋的α氨基酸。Miyabe等报道,Naito通过乙醛酸肟醚的碳自由基加成不对称合成α氨基酸。该反应用BuSnH、EtB和PriI引发碳自由基,用Oppolzer的Camphorsultam作手性辅剂()取得高达∶的非对映体比率(见图)。图 通过自由基加成不对称合成α氨基酸Fig Asymmetricsynthesisofαaminoacidsbyradicaladdition 手性催化 手性相转移催化 O’Donnell开发了甘氨酸衍生物,并作为底物用于相转移催化不对称烷基化合成α氨基酸。这里的相转移催化剂常用辛可宁()和辛可尼定()衍生的季胺盐(前者产生R构型氨基酸,后者产生S构型氨基酸)。O’Donnell开发了第一代(a,a)和第二代(b,b)的催化剂,对于苄基溴底物,分别可取代ee和ee这些粗产物经过重结晶一般可达到ee以上(见图)。年,Lygo(c,c)和Corey(d,d)两个研究小组几乎同时报道了第三代相转移应用化工第卷催化剂均含有N蒽基甲基。Lygo采用传统的“液液”两相体系而Corey小组用CsOH·HO固体碱代替苛性碱水溶液形成“固液”两相体系,反应体系可以在℃下进行。这两个体系跟标准底物苄基溴反应分别取得了ee和ee。它们取得的最高对映选择性分别是ee(苄基溴)和ee(正碘己烷)。Corey的催化剂体系(d,d)在Michael加成和Aldol反应也得到成功应用(>ee)。而O’Donnell则发展了均相的催化剂体系,用Schwesinger碱BEMP和BTPP与Corey催化剂结合用异丙基溴作底物可取得最高的对映选择性(ee)。图 辛可宁和辛可尼定衍生的季胺盐及其相转移催化不对称烷基化Fig Cinchonineandcinchonidinederivedquaternaryammoniumsaltandtheirapplicationsinphasetransfercatalyticallyasymmetricalkylation  O’Donnell底物通过钯催化的烯丙基化烷基化反应也可以得到氨基酸,但是对该反应取得高对映选择性的手性配体很少。Williams用膦噁唑啉配体只能对特定底物PhCHCHCH(Ph)OAc(a)可取得ee(见图)。Chen等报道,宓爱巧小组结合手性相转移和非手性钯催化的概念,对简单底物醋酸烯丙酯(b)只取得中等ee值。Nakoji等报道,Takemoto发展了该方法,并取得了高达~ee的对映选择性。图 非手性钯在手性相转移条件下的不对称烷基化Fig Asymmetricalkylationwithnonchiralpalladiumunderchiralphasetransferreactioncondition  最近,Maruoka小组报道了一类新型联二萘基季胺盐(见图)。对于苄基溴和亚胺的手性相转移催化反应,只需催化剂在℃下min内就可以取得ee(金鸡纳碱衍生的季胺盐催化剂均需)。该化合物在碱性条件下比含有β羟基的季胺盐更稳定,可以避免Hofmann消除引起的降解。图 Maruoka的联二萘基季胺盐Fig Maruoka’sbinaphthylquaternaryammoniumsalt 亚胺的烷基化 不对称Strecker反应 亚胺不对称催化反应发展得比较迟,但是最近几年发展得相当迅速。Iyer等报道了第一个高对映选择性的的不对称Strecker反应,用的环二肽()作催化剂,在℃下反应取得了产率和>ee的α氨基腈(见图)。Jacobsen用组合化学方法通过高通量筛选得到的催化剂()对芳香醛和脂肪醛亚胺都有效(~ee)。他还拓展了Al(salen)催化剂()在Strecker反应的应用。Al(salen)催化剂特别适合于芳香醛亚胺的Strecker反应(~ee),但不适合于脂肪醛亚胺(~ee)(见图)。Ishitani等报道,Kobayashi用联二萘酚的锆络合物()催化邻羟基苯胺与醛缩合的亚胺底物与BuSnCN反应,可取得相当高的ee值和转化率底物亚胺的苯环上邻位羟基起了决定性的作用。第期曾庆乐:手性α氨基酸的不对称合成图 不对称Strecker反应合成α氨基酸Fig SynthesisofαaminoacidsbyasymmetricStreckerreaction 不对称Mannich反应 Lectka研究了不对称催化烷基化α亚胺酯()合成β酮α氨基酸。他发现Pd(ClO)与BINAP络合的催化剂可以有效催化这个反应,但是AgSbF或CuClO和BINAP络合的催化剂可取得更高的对映选择性,而CuClOTolBINAP催化剂是最好的催化剂,取得高达>ee的对映选择性,anti∶syn>∶(见图)。Kobayashi等最近发现用ZnF手性二胺()作催化剂可以催化Mannich反应,少量的TfOH和水是必要的,该催化反应较慢,一般要h以上。年Barbas等报道了通过L脯氨酸催化的Mannich型反应来合成手性α氨基酸,在相当温和的条件下,L脯氨酸催化各种未改良的醛()或者酮()跟NPMP保护的α亚胺乙酯进行Mannich反应,产率>、非对映选择性>∶、对映选择性>ee,均相当优秀。L脯氨酸这个有机小分子在这个反应中催化性能确实表现出类似酶催化的专一性(见图)。图 不对称Mannich反应合成α氨基酸Fig SynthesisofαaminoacidsbyasymmetricMannichreaction 铑催化的不对称氢化反应铑催化不对称氢化是不对称催化最早实现工业化生产的工艺,年诺贝尔获得者之一Knowles在上世纪年代初采用铑和DIPAMP的络合物作手性催化剂合成L多巴。从此,不对称催化氢化受到普遍重视,化学家们发现许多高效的手性配体。至今,不对称催化氢化仍然是工业化生产应用得最多的不对称催化反应。经过近年的发展,对脱氢氨基酸具有高对映选择性的不对称氢化的配体已经很多,如DIPAMP、BINAP、SpirOP、Skewphos、BICP等等。而Burk的DuPHOS和BPE则是对脱氢氨基酸底物适用范围最广的高对映选择性的配体。蒋耀忠和陈新滋合作开发的SpirOP、DPAMPP、HMonoPhos,周其林报道的SDP、SIPHOS等也是合成手性α氨基酸的优秀配体。 展望手性α氨基酸的用途广泛、用量很大,在化学工业、精细化学品行业中具有重要作用。手性α氨基酸合成方法多种多样,各具特色,而且不同合成方法经常可以互补。例如,不对称催化氢化合成手性α氨基酸以其高产率、高对映选择性、符合原子经济性、环境友好,而手性辅剂诱导的烷基化方法能够有效地合成季碳氨基酸。今后,更多新颖的合成方法将不断出现,而简便、高催化效率、高对映选择性合成手性α氨基酸将是主要的方向。参考文献: O’DonnellMJThepreparationofopticallyactiveαaminoacidsfromthebenzophenoneiminesofglycinederivativesJAldrichimicaActa,,():应用化工第卷 HangJ,TianSK,TangL,etalAsymmetricsynthesisofαaminoacidsviacinchonaalkaloidcatalyzedkineticresolutionofurethaneprotectedαaminoacidNcarboxyanhydridesJJAmChemSoc,,(): KimuraT,VassilevVP,ShenGJ,etalEnzymaticsynthesisofβhydroxyαaminoacidsbasedonrecombinantDandLthreoninealdolasesJJAmChemSoc,,(): GarnerP,ParkJM,RotelloVAnenantioselectivesynthesisofthecarzinophilindegradationproduct(s,s)amino,dihydroxymethylbutyricacidJTetrahedronLett,,(): JacksonRFW,MooreRJ,DexterCS,etalConcisesynthesisofenantiomericallypurephenylalanine,homophenylalanine,andbishomophenylalaninederivativesusingorganozincchemistry:NMRstudiesofaminoacidderivedorganozincreagentsJJOrgChem,,():LinW,HeZ,ZhangH,etalAminoacidanhydridehydrochloridesasacylatingagentsinfriedelcraftsreaction:ApracticalsynthesisoflhomophenylalanineJSynthesis,,(): MyersAG,GleasonJL,YoonT,etalHighlypracticalmethodologyforthesynthesisofDandLαaminoacids,Nprotectedαaminoacids,andNmethylαaminoacidsJJAmChemSoc,,(): LongA,BaldwinSWEnantioselectivesynthesesofhomophenylalaninederivativesvianitrone,dipolarcycloadditionreactionswithstyrenesJTetrahedronLett,,: PetasisNA,ZavialovIAAnewandpracticalsynthesisofαaminoacidsfromalkenylboronicacidsJJAmChemSoc,,():SeebachD,AebiJD,NaefR,etalαAlkylationofaminoacidswithoutracemizationPreparationofeither(S)or(R)αmethyldopafrom(S)alanineJHelvChimActa,,:TanakaM,ObaM,TamaiK,etalAsymmetricsynthesisofα,αdisubstitutedαaminoacidsusing(S,S)cyclohexane,diolasachiralauxiliaryJJOrgChem,,():MiyabeH,UshiroC,UedaM,etalAsymmetricsynthesisofαaminoacidsbasedoncarbonradicaladditiontoglyoxylicoximeetherJJOrgChem,,():LygoB,CrosbyJ,PetersonJAEnantioselectivesynthesisofbisαaminoacidestersviaasymmetricphasetransfercatalysisJTetrahedronLett,,():CoreyEJ,XuF,NoeMCArationalapproachtocatalyticenantioselectiveenolatealkylationusingastructurallyrigidifiedanddefinedchiralquaternaryammoniumsaltunderphasetransferconditionsJJAmChemSoc,,():BaldwinIC,WilliamsMJαAminoesterderivativesasnucleophilesinstereoselectivepalladiumcatalysedallylicsubstitutionreactionsJTetrahedron:Asymmetry,,():ChenG,GongL,MiA,etalPalladiumcatalyzedallylicalkylationoftertbutyl(diphenylmethylene)glycinatewithsimpleallylestersunderchiralphasetransferconditionsJTetrahedron:Asymmetry,,():NakojiM,KanayamaT,OkinoT,etalChiralphosphinefreePdmediatedasymmetricallylationofprochiralenolatewithachiralphasetransfercatalystJOrgLett,,():OoiT,KamedaM,MaruokaKMoleculardesignofaCsymmetricchiralphasetransfercatalystforpracticalasymmetricsynthesisofαaminoacidsJJAmChemSoc,,():IyerMS,GigstadKM,NamdevND,etalAsymmetriccatalysisofthestreckeraminoacidsynthesisbyacyclicdipeptideJJAmChemSoc,,():SigmanMS,JacobsenENSchiffbasecatalystsfortheasymmetricstreckerreactionidentifiedandoptimizedfromparallelsyntheticlibrariesJJAmChemSoc,,():IshitaniH,KomiyamaS,HasegawaY,etalCatalyticasymmetricstreckersynthesisPreparationofenantiomericallypureαaminoacidderivativesfromaldiminesandtributyltincyanideorachiralaldehydes,amines,andhydrogencyanideusingachiralzirconiumcatalystJJAmChemSoc,,():FerrarisD,YoungB,LectkaT,etalCatalytic,enantioselectivealkylationofαiminoesters:thesynthesisofnonnaturalαaminoacidderivativesJJAmChemSoc,,():KobayashiS,HamadaT,ManabeKThecatalyticasymmetricmannichtypereactionsinaqueousmediaJJAmChemSoc,,():CordovaA,NotzWM,BarbasCF,etalAhighlyenantioselectiveaminoacidcatalyzedroutetofunctionalizedαaminoacidsJJAmChemSoc,,():曾庆乐,宓爱巧,蒋耀忠铑催化不对称氢化官能烯烃的进展单齿磷配体的兴起J化学进展,,():

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