头孢氨苄的结晶工艺研究

科 医J药J与}保J健 头孢氨苄的结晶 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 研究 唐 宝华 赵 宏 (哈药集团制药总厂，黑龙江 哈尔滨 150000) 摘 要：目的：通过试验寻找最佳的头孢氨苄结晶工艺条件，提高产品的质量和稳定性。方法：对影响头孢氨苄结晶工艺的主要条件温度、PH、 搅拌速度进行试验，选取最佳工艺参数。结论 ：筛选的工艺条件用于工业生产，得到的头孢氨苄质量及稳定性均达到目标。 关键词：头孢氨苄；结晶工艺；研究 Study on the Crystallizing Process of Cephalexin Abstract Objective：To improve the quality and stability of Cephalexin，the crystallizing process is test to find the suitable factors．Methods： Select the optimal proeess factors from the tests of key condition such as temperature，pH，stirring speed，of crystallizing process．Conclusion：It meets the target we expect for the quality and the stability of Cephalexin that is produced using the selected process in industry． Key words：Cephalexin crystallizing process 结晶工艺是药品提纯的主要方法之一，也 是药品生产中的重要环节，其工艺过程影响到 产品的晶型，从而影响到产品的质量。为了提高 头孢氨苄的质量，作者主要从结晶的温度、结晶 PH、结晶时的搅拌转速等工艺条件人手，筛选 出最佳的工艺参数。通过对这些工艺控制点的 改良，改善头孢氨苄的晶型，使产品质量有了质 的飞跃，应用于工业生产 ，提高了产品质量，稳 定了工艺条件。 l材料与方法 1．1材料 试验原料：反应液自制 、三乙胺生产厂家 为山东德州德化化工厂；试验设备：三颈反应瓶 500ml、酸度计型号 PHS一25(梅特勒公司)、磁力 搅拌器型号 JJ2(江苏金坛医疗仪器厂)、温度计 100~C：检验仪器和标准品：高压液相色谱仪型 号为 SPD一1oA(日本岛津)、电子天平型号为 AE240(梅特勒公司)、水分滴定仪型号为 DL—l8 (梅特勒公司)、电热恒温培养箱 HH．B1 1．50o—s (南京试验仪器厂)；头孢氨苄对照品(中国药品 生物制品检定所 )。 1．2实验方法 1．2．1改变不同的工艺条件，如结晶温度、 结晶DH、结晶时的搅拌速度进行分组试验。 1．2．2检验成品的含量。 2结果与讨论 2．1主要影响因素 原有工艺生产的头孢氨苄，晶型细碎不规 则，含量在合格的边缘或达不到标准(95．O％)。 根据结晶学理论 ，分析得出头孢氨苄晶体 形成过程如下：向水解液中滴an-乙胺，待 PH 达到 2．0左右时，头孢氨苄趋于饱和，继续滴加 少量三乙胺 ，水解液中有少量晶核析出，晶核之 间相互吸附，一部分晶核消失 ，另一部分晶核逐 渐长大形成头孢氨苄晶体。在这一晶体形成过 程中，如果晶核形成的速度过快，将会将杂质包 在结晶核内；如果晶核形成过多，则晶体变得较 碎。因此如何控制晶核的产生速度和晶体的生 长状态是结晶工艺的关键之处。 影响结晶的因素有很多，如：结晶温度；析 晶点的PH值；晶种的使用 ；结晶液的粘度 ；搅 拌的形式和速度；结晶液 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面的压力等很多方 面，其中结晶温度、析晶点的 PH值、搅拌的速 度几方面对头孢氨苄的结晶影响较大。现分析 如下： 在头孢氨苄的结晶过程中，首先结晶的温 度是一个关键因素。结晶过程为一放热过程，升 高温度有利于抑制结晶过程过快而将杂质包裹 在晶体中，从而影响晶体的长大。另一方面，结 晶温度过高，则分子碰撞过于激烈，使晶核的产 生过多，同时因为过高的温度会使头孢氨苄部 分降解，而导致杂质增加、含量降低。因此过高 或过低的温度都不利于晶体的形成。其次，析晶 点 pH也是一个重要的影响因素。析晶点 pH过 高，则在超过这一点的时候，就会造成在瞬间大 量晶核爆发式产生，导致晶核中包含有大量杂 质，最终导致产品晶型不佳。第三，结晶过程中， 搅拌的转动使料液处于均一的状态，并使晶体 互相碰撞 ，提供晶体长大的物理环境和能量，但 过于激烈的搅拌因为提供了过大的剪切力，导 致已经形成的晶体破碎。因此，合适的搅拌转速 是晶体晶型良好的必要条件之一。 2．2工艺条件的筛选 2．2．1温度的影响 原结晶工艺温度为 2O℃左右，在其他结晶 条件不变的情况下，我们对原结晶温度以 3℃ 为一温度间隔，对结晶温度进行考察。 8组平行实验温度分别为 l5、l8、2l、24、 27、3O、33、36(℃)。 实验结果表明，结晶温度对产品的含量有 着较大的影响作用。最佳的温度条件是 30"C。 2．2．2析晶点 PH的影响：原结晶点的 PH 为 2．5～3．0，范围过宽 ，生产时不易于控制 ，我 们其他结晶条件不变的情况下，取不同的析晶 点PH考察头孢氨苄的含量。 试 验 的 Ph为 2、3，2．4，2 5，2．6、2 7、 2．8、2．9、3．0。 实验结果可以看 出，当PH为 2I8时，产 品的含量最佳。 2．2．3搅拌转速的 选择 原始的结晶工艺 为提供搅拌转速这一 参数，实验人员在观察 料液形态的基础上，每 5转 ／min为一问隔，考 察头孢氨苄的产品含 量。实验的转速分别为 10、15、20、25、30、35． 4|D、45(转 ／min)。 实验结果 ，当搅 拌转速为 30 rpm／min 时，头孢氨苄的含量最佳。 2_3最优化工艺条件的验证 将结晶主要工艺条件选择为：结晶温度 30~C，加入三乙胺使 PH达到2．8，搅拌速度 3O 转 ／min，采用以上的工艺条件后所得到的头孢 氨苄产品平均含量达到了98％以上。 采用优化后的结晶工艺条件进行结晶，观 察所得到的头孢氨苄产品的晶型，实验人员发 现头孢氨苄的晶体呈短棒状，形状较规则。此结 晶工艺用于大生产后，头孢氨苄的质量有很大 的改观，含量达到 98％以上，经加速试验，其稳 定性 良好，保证了有效期内产品的质量，为患者 安全有效地使用药品提供了可靠保证，并为企 业创造了良好的经济效益。 参考文献 【1]Hoover J．R．E et al，The Lactam Antibiotics，P． 33．172．in ”Burger s Medicinal Chemistry” Part IV4th Ed．1979 Jone Wiley． 【2]赵建西等．药物分析杂志lJJ．198l，l(3)，129， l(4)，207；1983，3(5)，272． 【3]Morin R．B．et alj．Amer．Chem．Soc．1969，91， l936． 141彭司勋．药物化学． 15I王静康．医药结晶的研究现状．全国医药结晶 及粒子过程技术学术会议【R】．天津，1996：53． I6I陆杰．反应结晶(沉淀)研究．天津大学博士学 位论文『D1．天津：天津大学，1997：72． 责任编辑：程鹏 一 214— 维普资讯 http://www.cqvip.com