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脂肪肝与肝硬化肝癌.pdf

脂肪肝与肝硬化肝癌

xwzlyz
2010-03-02 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《脂肪肝与肝硬化肝癌pdf》,可适用于自然科学领域

一一现代消化及介入诊疗年第卷第期ModemDigestionInterventionVol,No.究.中国医药导报:():.黎运呈盛国光.辨证治疗对非酒精性脂肪性肝病大鼠脂质过氧化及病理的影响.中西医结合肝病杂志:.刘树军黄静娟车念聪.活血化痰基础方对大鼠非酒精性脂肪肝模型CYPE活性的影响.中西医结合肝病杂志:一ll.张莉柳涛王淼等.降脂颗粒对非酒精性脂肪肝大鼠下丘脑瘦素及瘦素受体的影响.中西医结合肝病杂志:.方芳宋育林许建明等.黄芪提取物对高脂饮食诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝病影响的研究.中华中医药学刊:O张瑜黄秀旺许建华等.姜黄素固体分散制剂抗小鼠脂肪肝的实验研究.药物研究():.l刘必旺赵换王艳等.决明子乙酸乙酯提取物对多因素诱导的大鼠脂肪肝的影响.世界中西医结合杂志:.(收稿日期:)(本文审编:钟洪)脂肪肝与肝硬化肝癌倪燕君王吉耀脂肪性肝病(FLD)是指各种原因引起的肝细胞内过多的脂肪堆积当脂肪含量超过肝重的%即称为脂肪肝。FLD是一种遗传一环境一代谢应激相关性疾病为发达国家和地区第一大慢性肝病对人类健康和社会发展构成严重威胁。临床上FLD根据是否饮酒及饮酒量分为酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。初期通常表现为脂肪肝进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。非酒精性脂肪性肝病是一组肝脏病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病的高发。NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一严重危害人民健康。现仅就脂肪肝与肝硬化肝癌的关系简述如下。一、脂肪肝与肝硬化大量研究表明脂肪肝与肝纤维化和肝硬化之间关系密切。无论是何种原因引起的脂肪肝部分患者最终可发展为肝硬化尤其是酒精性脂肪肝。长期大量饮酒首先造成脂肪肝如仍持续大量饮作者单位:上海复旦大学附属中山医院消化科·专家笔谈·酒则可经酒精性肝炎导致肝硬化。酒精性脂肪肝一旦出现中央静脉周围纤维化病变可迅速由脂肪肝发展至肝硬化。嗜酒是世界范围内的公共卫生问题。美国成人约.%每年饮酒约.%存在酗酒。我国流行病学调查发现饮酒率为.%其中男性.%女性.%饮酒相关问题已成为我国面临的一大医学和社会问题乙醇对肝脏有明显的毒性作用重度饮酒者中%以上有一定程度的脂肪肝其中%~%可发展为酒精性肝炎%一%可发展为肝硬化】。在美国ALD在死因中居第l位每年约有.万~万人死于ALD。在西方国家ALD是导致肝硬化的最主要原因因肝硬化死亡的病例中约%与ALD有关:肝移植患者中ALD也占有相当大的比例。酒精性肝病在我国的发病率正迅速上升且呈女性化、低龄化趋势嗜酒者脂肪肝发病率高达.%病人年生存率仅为%。ALD的危险因素包括:饮酒量和饮酒方式、女性、营养不良、肥胖、遗传易感因素、乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、某些药物毒物和免疫损伤。ALD的发病机制相当复杂乙醇及其代谢产物对肝脏的损伤、氧化应激和脂质过氧化作用、免疫反应、细胞因子与炎症介质的释放等均起一定作用导致肝细胞内脂肪堆积而形成脂肪肝进一步发展产生炎症、坏死和纤维化最终形成肝硬化。一方面目前ALD患病率居高不下而另一方面NAFLD发病率不断攀升且起病呈低龄化趋势现代消化及介入诊疗年第卷第期ModemDigestionInterventionVo.No一一一二者与病毒性肝炎并存亦不少见。仅年来由于高脂肪高热量的膳食结构、运动减少以及过度紧张的工作压力代谢综合征及其相关NAFLD的发病率逐渐升高。在西方国家成人NAFLD的患病率高达%~%.已成为最常见的肝脏疾病其中NASH的患病率为%一%。最初认为NAFLD是一种良性疾病但是随着认识的深入发现NAFLD也可以进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。在对例NAFLD患者进行随访平均随访时间.年肝硬化、总死亡率、肝病相关死亡率分别为%、%和%高于同期的对照人群J。Adams等随访了例NAFLD患者平均随访.年肝硬化发生率为%肝相关并发症为.%.有例发生肝癌总死亡率为.%。仅有的几项NAFLD前瞻性研究发现初次肝组织活检病理改变和预后有关。单纯性脂肪肝患者有一个相对更好的肝病结果在l~年里发生肝硬化占.%%死于肝病:而在NASH患者中发生肝硬化的占%~%.与肝病相关的死亡率高达%。肥胖人群中单纯性脂肪肝(%)、NASH(%~%)、NASH相关肝硬化(%一%)的患病率更高。由于进展到肝硬化时NASH的病理特点将消失而无法识别因此目前认为相当部分的隐源性肝硬化是由NASH进展而来的。NASH相关肝硬化也可能发生肝细胞性肝癌.占所有肝癌的%J。根据预后将NAFLD组织学特征分为级。l级单纯性肝脂肪变级肝脂肪变,nf内炎症级肝脂肪变肝细胞气球样变级肝脂肪变Mallory小体或肝纤维化。级、级NAFLD患者l年内发生进展性肝纤维化和肝硬化的概率分别为%、%级NAFLD可能为良性病变但即使是级NAFLD偶尔也可并发肝硬化嘲。隐源性肝硬化占终末期肝脏疾病的%一%研究表明绝大多数隐源性肝硬化是由于NASH引起。NASH是一种慢性进展性肝脏疾病最终可能导致肝硬化和肝细胞衰竭并由于其不断升高的发病率而越来越受到重视。NAFLD引起肝硬化的危险因素包括:年龄>岁、肥胖、糖尿病、乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染。NAFLD的发病机制至今仍不清楚广为接受的是“二次打击”理论胰岛素抵抗、氧化应激和脂质过氧化是关键的致病因素细胞因子如B转化生长因子、肿瘤坏死因子、ROS、脂肪细胞因子、瘦素等释放增加而脂联素水平降低造成肝细胞损伤、炎症和纤维化。肝细胞的大量肿胀、炎症浸润和变性坏死造成肝脏纤维增生及假/J,nf的形成最终形成肝硬化。二、脂肪肝和肝癌原发性肝癌是全球第大恶性肿瘤占所有肿瘤的.%。绝大多数肝细胞肝癌发生于J陧性肝脏疾病主要与乙型肝炎、丙型肝炎和嗜酒有关.%~%的肝细胞肝癌患者存在肝硬化肝硬化是肝癌的最大的独立危险因子.并与其治疗策略和死亡率密切相关。肝硬化患者发生肝癌与其基础疾病有关全球年累积危险度最高的是丙型肝炎病毒肝硬化(%~%)其次分别为血色病(%)、乙型肝炎肝硬化(%~%)、酒精性肝硬化(%)和胆汁性肝硬化(%)。不同原因肝硬化的致癌机理并非很明确然而脂肪代谢异常。脂肪细胞样基因通道的表达可能在肝细胞再生和肿瘤发生中起一定作用尤其在NAFLD相关性肝癌和丙型肝炎肝癌发生中非常重要.其他的危险因子包括老年、男性、合并饮酒和黄曲霉毒素等s。流行病学研究显示酒精与肝癌发生的危险l生增加有关。在西方国家酒精是引起肝癌的重要因素慢性嗜酒者中%~%将通过肝硬化发展成肝癌。在我国嗜酒和慢性病毒性肝炎并存者肝癌的发生率高.发病年龄提前。预期寿命短。在肝炎病毒感染低发的国家酒精性肝硬化是引起该地区成人肝癌的重要因素而肥胖和糖尿病与酒精性肝硬化合并肝癌有关。其原因可能为肥胖与酒精对肝脏损伤具有协同作用一方面酒精可诱发超重和内脏性肥胖另一方面肥胖又可增加酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化的发生此外.肥胖的嗜酒者外周血单核细胞产生白细胞介素一的能力和雌激素活性增强而这些因素均可促进肝细胞肝癌的发生。病毒性肝炎是肝癌最常见的肝脏基础疾病但是目前不明原因的肝癌发生率逐渐上升。肥胖和糖尿病是发生肝癌的危险因子已被广泛认识而这二种危险因子与脂肪肝的发生密切相关因此不明原因的肝癌发生率上升可能与NASH有关肥胖及其相关代谢紊乱可能是NASH由肝硬化发展为肝癌的重要因素。目前NASH已被公认为隐源性肝硬化的主要原因而肝硬化和肝癌的关系早已明确因此肝癌可能是NASH的晚期并发症。Marrero等对美国例肝癌患者的病因分析发现。基础疾病主要为丙型肝炎肝硬化(%)和隐源性肝硬化(%)隐源性肝硬化主要为女性、肥一一现代消化及介入诊疗年第l卷第期ModernDigestionInterventionVo.No·胖、糖尿病和高甘油三酯血症患者约半数存在NAFLD相关的组织学特征如脂肪变性、小叶炎症、气球样变等约半数患者既往肝组织活检证实为NASH或临床怀疑NAFLD。在其他的一些回顾性研究中也发现在隐源性肝硬化患者中肝癌的发生率上升.而NASH是隐源性肝硬化的最主要原因且近年来发病率不断上升因此有理由认为NASH可能是隐源性肝硬化引起肝癌的原因。然而并非所有NASH患者均由肝硬化发展成肝癌有部分NASH相关的肝癌患者肝组织活检并不存在肝硬化提示NASH可能是肝癌的独立危险因子。在西方国家肝癌单独由于NASH引起的发生率约为%。目前有关在NASH患者发生肝细胞肝癌和NASH自然史的前瞻f生研究报道仍然较少。日本一项前瞻性研究从年至年随访了名肝组织活检证实为NASH患者均排除病毒性肝炎和其它原因引起的肝病其中名患者首次确诊时存在NASH合并肝细胞肝癌另有l名NASH患者随访过程中发生了肝细胞肝癌I。NASH合并肝细胞肝癌患者中老年、男性、合并糖尿病和高血压比较多见而高甘油三酯血症比较少见其中例(%)有AFP升高白蛋白、ALT、AST、ALP、血小板、凝血酶原时间、透明质酸酶在是否肝癌二组之间有显著差异。NASH合并肝细胞肝癌患者肝组织活检发现肝纤维化程度较重而炎症和脂肪变程度较轻。名NASH患者存在肝纤维化其中肝细胞肝癌的年累积发生率为.%。在例死亡患者中因肝相关疾病死亡的占%年生存率为.%。研究表明年龄和肝纤维化严重程度是NASH发生肝细胞肝癌的重要危险因子。肥胖是癌症的危险因子.尤其是肝癌的重要危险因子。Callet等对从年开始纳入的多万名未患癌症的美国成年人前瞻j生随访到年底。结果发现与正常体重成年男性相比BMI>kg/m的男性死于癌症的相对危险度显著增高死于肝癌的的相对危险度为.。成年女性死于肝癌的的相对危险度为..表明肥胖与肝癌的发生及其病死率有关。流行病学研究发现二者之间的联系主要是由于肥胖相关的脂肪变性及其与NASH有关的肝脏损伤而NASH可单独引起肝硬化和肝癌Nair等研究发现肥胖是隐源性肝硬化和酒精性肝硬化患者发生肝癌的独立预测指标而与病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎患者发生的肝癌无关提示肥胖可使隐源性肝硬化和酒精性肝硬化患者发生肝癌的危险性升高。另外一些流行病资料显示隐源性肝硬化发生肝癌患者绝大多数有肥胖、糖尿病或糖耐量异常、血脂代谢障碍糖尿病患者发生肝细胞肝癌的危险性明显升高。因此NAFLD发生肝癌的二个主要危险因子是肥胖和糖尿病而这二种危险因子与NAFLD发展为NASH有关。肥胖作为肝癌的危险因素的潜在生物学机制包括与超重和肥胖相关的内源性激素如雌激素、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)和瘦素水平升高以及腹部肥胖促进脂肪肝的发生和进展。肥胖者通常存在胰岛素抵抗和瘦素抵抗导致IGF和瘦素水平升高而这些因素均可刺激细胞增殖。IGF可能在肝细胞脂肪变性和癌细胞增生过程中起重要作用瘦素可能参与了肝癌新生血管的形成和转移。NAFLD与肝癌的关系可能被低估脂肪变性协同其他一些因素可促进肝细胞肝癌的发生.在丙型肝炎肝硬化合并脂肪变性患者发生肝癌的危险性明显升高。NAFLD的致癌机制尤其是在出现NASH时可能与氧化应激、脂质过氧化、卵圆形细胞增殖和生长因子(如胰岛素和转化生长因子)增加有关阎。NAFLD起病隐匿发展相对缓慢缺乏可靠的非创伤性诊断方法常常在首次诊断时就已经出现NASH相关肝硬化或肝癌且由于老年、病情较重、合并其他并发症和肿块较大而丧失了手术切除的最佳时机因此需要对NAFLD尤其是NASH患者进行密切监视以早期发现肝硬化和肝癌。迄今NASH相关肝硬化和肝癌的确切发生率仍然不清迫切需要大样本、随访时问较长的前瞻性研究以了解NASH的自然史。肝硬化、脂肪变性和代谢紊乱等在肝癌的致癌机理中的作用需要进一步阐明。目前对于脂肪肝的预防非常重要需提倡全民合理膳食和加强体育锻炼节制饮酒以减少FLD的危害。参考文献SussmanSDentCWSkaraSeta.Alcoholicliverdisease(ALD):anewdomainforpreventionefforts.SubstUseMisuse:.Co~ezPintoHdeMouraMCDayCP.Nonalcoholicsteatohepatitis:fromcellbiologytoclinicalpractice.JHepatol:.AdamsLA.AnguloP.Recentconceptsinnonalcoholicfattyliverdisease.DiabetMed:.范建高丁晓东曾悦.非酒精性脂肪性肝炎:美国肝脏病学会专题研讨会纪要.肝脏:.CaldwellS.ParkSH.Theepidemiologyofhepatocellularcancer:代消化及介入诊疗年第卷第期ModemDigestionInterventionVo.No.一fromtheperspectivesofpublichealthproblemtotumorbiology.JGastroenterol(Suppl):.MarreroJAFontanaRJSuGLeta.NAFLDmaybeacommonunderlyingliverdiseaseinpatientswithhepatocellularcarcinomaintheUnitedStates.Hepatology:.HashimotoEYatsujiSTobariMeta.Hepatocellularcarcinomainpatientswithnonalcoholicsteatohepatitis.JGastroenterol(Suppl):.CalleEERodriguezCWalkerThurmondKeta.OverweightobesityandmortalityfromcancerinaprospectivelystudiedcohortOfU.S.adults.NEnglJMed。.:.NairSMasonAEasonJeta.IsobesityanindependentriskfactorforhepatocellularcarcinomaincirrhosisHepatology:.(收稿日期:)(本文编辑:朱薇)(上接第页)在治疗感染性疾病以及肿瘤中发挥重要作用。因此选择合理的细胞因子组合既上调MHC和B.的表达又下调B一H表达从而制备出免疫调节功能更强的DC。我们的结果显示Ghrelin正是合适的候选者并提示联合应用Ghrelin和TNF一仪将可能在临床以DC为基础的感染性疾病和肿瘤的免疫治疗中发挥更重要作用。参考文献AbbasAK.SharpeAH.Dendriticcellsgivethandtakethaway.NatImmunolo.:.SteinmanRM.Someinterfacesofdendriticcellbiology.AP缸S.:.KeirM|EButteMJFreemanGJSharpeAH.PD一anditsligandsintoleranceandimmunity.AnnuRevImmunol:.SharpeAHWherryEJAhmedReta.Thefunctionofprogrammedcelldeathanditsligandsinregulatingautoimmunityandinfection.NatImmunol:.K~imaMHosodaHDateYeta.Ghrelinisagrowthhormonereleasingacylatedpeptidefromstomach.Nature:.YoshiharaFK~imaMHosodaHeta.Ghrelin:anovelpeptideforgrowthhormonereleaseandfeedingregulation.CurtOpinClinNutrMetabCare.():.vanderLelyAJTschpMHeimanMLeta.Biologicalphysiologicalpathophysiologicalandpharmacologicalaspectsofghrelin.EndocrRev:.HattoriNSaitoTYagyuTeta.GHGHreceptorGHsecretagoguereceptorandghrelinexpressioninhumanTcellsBceilsandneutrophils.JClinEndocrinolMetab:.LeontiouCAFranchiGKorbonitsM.Ghrelininneuroendocrineorgansandtumours.Pituitary:.TlaubDD.Novelconnectionsbetweentheneuroendocrineandjmmunesystems:theghrelinimrnunoregulatorynetwork.VitamHorm(砌.:.PiccioliDSbranaSMelandriEeta.Contactdependentstimulationandinhibitionofdendriticcellsbynaturalkillercells.JExpMed:.LeslieDSVincentMSSpadaFMeta.CDImediatedgamma/deltaTcellmaturationofdendriticcells.JExpMedl.VincentMSLeslieDSGumperzJEeta.CDldependentdendriticcellinstruction.NatImmuno.H.:l.MeyerWentrupFBurdachS.Efficacyofdendriticcellgenerationforclinicaluse:recoveryandpurityofmonocytesandmaturedendriticcellsafterimmunomagneticsortingoradherenceselectionofCDstartingpopulations.JHematotherStemCellRes:.SorgRVOzcanZBrefortTeta.Clinicalscalegenerationofdendriticcellsinaclosedsystem.JIrnmunother:.DongHStromeSESalomaoDRTamuraHeta.TumorassociatedBHIpromotesTcellapoptosis:apotentialmechanismofimmuneevasion.NatMed.:.GoldbergMVMarisCHHipkissELeta.RoleofPDanditsligandB一HinearlyfatedecisionsofCDTcells.Blood:.TrabattoniDSaresellaMBiasinMetaB一HisUpregulatedinHIVinfectionandisaNovelSurrogateMarkerofDiseaseProgression.Blood.o.:lO.HaSJMuellerSNWherryEJeta.EnhancingtherapeuticvaccinationbyblockingPDmediatedinhibitorysignalsduringchronicirifection.JExpMed..:.MenkeJLucasJAZellerGCeta.Programmeddeathligand(PDL)landPDLlimitautoimmunekidneydisease:distinctroles.JImmunoll:~.(收稿Et期:)(本文编辑:白杨)

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