第七章58-67慢性阻塞性肺疾病

58 第七章 慢性阻塞性肺疾病 武汉华中科技大学同济医院 徐永健 慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统疾病中一种常见病和多发病。在世界上，COPD 居当前死亡原因的第 4 位，据世界卫生组织预测，到 2020年，COPD 将居世界疾病经济负担的第 5位。新增的 COPD 病例主要 来源于发展中国家，但欧美一些发达国家 COPD 的治疗费用近年来逐渐增加。以英国为例，从 1990年到 1997年，COPD的诊断人数逐年增加，而 1995年后 COPD的住院率逐年增加导致 COPD的治疗费用明显 升高。1992年，在我国北部和中部地区对 102 230位农村成人进行了调查，COPD的患病率为 15岁以上 人群的 3％。因此，COPD是一种严重危害人民健康的重要的慢性呼吸系统疾病。 为规范 COPD的诊断和治疗，降低 COPD的患病率和病死率，近 20年来，欧美等国相继制订了 COPD 诊治指南。2001年 4月，美国国立心、肺、血液研究所(NHLBI)和世界卫生组织(WHO)共同发表了《慢性 阻塞性肺疾病全球倡议》(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)。参照 GOLD的有 关内容，在 1997年我国《草案》的基础上，中华医学会呼吸病学分会结合我国的实际情况于 2002年进一 步制订了《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》。近年来，在 COPD 的发病机制、诊断和治疗方面又有一些新的 进展，并有一些新的研究对以前忽视的部分进行了一些补充。 第一节 COPD的定义 最早 COPD的定义采用流行病学的概念：慢性咳嗽、咳痰 3个月以上，并连续 2年以上（慢性支气管 炎）或病理上肺气肿的存在。实际上，COPD 的这个定义对临床上处理 COPD 的帮助不大。在 1980 年左 右，有学者发现 1秒用力呼气容积(FEV1)的渐进性恶化与 COPD患者的死亡和工作能力的丧失密切相关， 随后的定义强调了气流阻塞（即 FEV1/用力肺活量(FVC)<70%）的存在对 COPD诊断的重要性。GOLD进 一步完善了 COPD的定义，提出在吸入支气管舒张剂后，FEV1<80%预计值，且 FEV1/FVC<70%，表明存 在气流受限，并且不能完全逆转，即可确定 COPD的诊断。 COPD与慢性支气管炎和肺气肿密切相关。慢性咳嗽、咳痰常先于气流受限许多年存在，但不是所有 有咳嗽、咳痰症状的患者均会发展为 COPD。少数患者仅有不可逆气流受限改变而无慢性咳嗽、咳痰症状。 当慢性支气管炎、肺气肿患者肺功能检查出现气流受限、并且不能完全可逆时，则能诊断 COPD。如患者 只有“慢性支气管炎”和(或)“肺气肿”，而无气流受限，则不能诊断为 COPD，可将具有咳嗽、咳痰症状 的慢性支气管炎视为 COPD的高危期。 支气管哮喘也具有气流受限，但支气管哮喘是一种特殊的气道炎症性疾病，其慢性气道炎症的性质与 慢性支气管炎有着明显的区别，其气流受限具有可逆性，不属于 COPD。某些患者在患病过程中可能会出 现慢性支气管炎合并支气管哮喘或支气管哮喘合并慢性支气管炎，在这种情况下，表现为气流受限不完全 可逆，从而使两种疾病难以区分。此外，一些已知病因或具有特征病理表现的气流受限疾病，如肺囊性纤 维化、弥漫性泛细支气管炎以及闭塞性细支气管炎等均不属于 COPD。 第二节 COPD的病理生理 呼气气流受限是 COPD特征性的病理生理改变，是疾病诊断的关键，主要是由气道固定性阻塞及随之 发生的气道阻力增加所致。在气流受限前可出现黏液高分泌和纤毛功能失调，表现为慢性咳嗽及多痰。随 气流受限的发展，可逐渐出现肺过度充气、气体交换异常、肺动脉高压和肺心病。在 COPD肺部病理学改 59 变的基础上出现相应生理学改变，COPD的病理变化导致生理过程的异常的一系列变化（图 7-1）。 随着 COPD的进展，外周气道阻塞、肺实质破坏及肺血管的异常等减少了肺气体交换容量，导致低氧 血症和高碳酸血症的产生。长期慢性缺氧可导致肺血管广泛收缩和肺动脉高压，在血管内皮生长因子、成 纤维生成因子以及内皮素 1的参与下，一些血管发生纤维化和闭塞，造成肺循环的结构重组。在 COPD晚 期，肺动脉高压形成后，可逐步发展为慢性肺源性心脏病。 病理改变 生理过程 图 7-1 COPD的病理改变和伴随的生理过程 第三节 COPD的发病机制 COPD的发病机制尚未完全明了。目前普遍认为气道的炎症发应、蛋白酶/抗蛋白酶系统、氧化损伤和 前列腺素在 COPD的发病中起着重要的作用。 一、气道的慢性炎症 目前认识到 COPD是一种慢性炎症过程。参与这一过程的有炎症细胞、细胞因子及其他炎症介质和黏 附分子等。许多研究均证明，与吸烟但无气流受限的人群相比，COPD患者的痰和肺泡灌洗液中有较多的 巨噬细胞和中性粒细胞，且中性淋巴细胞数量与气道功能下降呈正相关。中性粒细胞可能通过酶（如基质 金属蛋白酶）的释放而促进 COPD的发生和发展，而巨噬细胞通过释放中性粒细胞趋化因子和蛋白分解酶 在驱动 COPD炎症过程中起重要的作用。另外，活检和病理切片也证实巨噬细胞、中性淋巴细胞和 CD8＋ T 细胞在气道壁中多见，而且发现这些细胞的数量与气道的炎症程度相关。COPD的这种炎症与哮喘是不同 的，在哮喘中以 CD4＋ T细胞为主，这也是 COPD和哮喘对激素治疗反应差异的原因所在。 细胞因子是一类由免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）和相关细胞（内皮细胞、上皮细胞等）产 生的调节细胞功能的高活性的多功能低分子蛋白质，在机体的炎症反应过程中发挥极其重要的作用。参与 吸入有害物质 （暴露次数和时间、 有害物质的沉积） 大气道（气 管，支气管） 小气道 （细支气管） 肺泡 腺体增生肥大， 纤毛数量减少 杯状细胞化生，平 滑肌肥大、纤维化 肺泡壁和毛细 血管的破坏 咳嗽 （伴或不伴痰） 呼气气流阻力增加 肺回缩力降低 弥散能力降低 60 气道炎症形成的细胞因子有 TNF-α、IL-1β和 IL-8等。巨噬细胞在吸入的有害物质的刺激下产生上述细胞 因子，而产生的 TNF-α、IL-1β 又可刺激气道上皮细胞、中性粒细胞和单核细胞等释放 IL-8。TNF-α 在炎 症过程中起着重要的作用，在气道和诱导痰中明显增加。IL-8是选择性中性粒细胞趋化因子，是活化上皮 细胞的一种主要产物，在 COPD患者诱导痰中有较高的浓度，有实验证明，IL-8是黏附相关的中性粒细胞 特异性刺激物，起炎症促进作用，释放蛋白酶。 黏附分子在气道的炎症反应中亦起着重要的作用。整合素和整合素细胞黏附分子介导中性粒细胞与血 管内皮细胞黏附，而选择素介导中性粒细胞通过血管内皮细胞。气道的上皮细胞也表达黏附分子 （ICAM-1），在白细胞的滞留和中性粒细胞的活化过程中起重要的作用。 其它的一些促炎因素，如维生素 D 结合蛋白和 α1-抗糜蛋白酶等，在气道炎症的形成中也起着一定的 作用，但尚需进一步研究证实。在 COPD气道炎症的形成过程中，上述因素相互作用，形成复杂的网络。 二、蛋白酶-抗蛋白酶系统 蛋白酶-抗蛋白酶失衡在 COPD 发病中起重要的作用。体内的蛋白酶有中性粒细胞弹性蛋白酶、基质 金属蛋白酶等，而内源性的抗蛋白酶有 α1-抗胰蛋白酶、基质金属蛋白酶组织抑制物等。 细胞外基质（包括胶原、弹性蛋白和黏蛋白等）组成了远端气道的骨架并保持其结构特征。弹性蛋白 酶的降解导致肺泡间质的破坏，使较小的气腔连成较大的气腔形成肺气肿。炎症细胞特别是中性粒细胞在 肺中占主导地位，中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶过多，超过抗蛋白酶的抑制作用时，产生肺损伤。目前分 离出来的蛋白酶有白细胞蛋白酶（HLE）和蛋白酶-3（PR-3），这两种蛋白酶均可导致实验动物产生肺气肿。 巨噬细胞也能分泌蛋白酶，其中一类为基质金属蛋白酶（MMPs），可以溶解弹性蛋白；另一类为组织蛋白 酶，可造成肺结缔组织的破坏。 体内的抗蛋白酶系统中，α1-抗胰蛋白酶的缺乏与肺气肿的关系明确，国外报道 1％的 COPD患者有明 显的 α1-抗胰蛋白酶缺乏，而国内报道 α1-抗胰蛋白酶的缺乏较少见。弹性蛋白酶抑制剂（elatin）由上皮细 胞分泌，可对抗肺内弹性蛋白酶的活性，在保持弹性蛋白酶-抗弹性蛋白酶的平衡中起着重要的作用，但它 易在炎症和氧化剂的作用下失活而不能有效地阻止弹性蛋白酶的活性。另外，基质金属蛋白酶组织抑制物 （TIMP）在体内与基质金属蛋白酶以非共价键结合，阻断蛋白酶的活性。当基质金属蛋白酶组织抑制物的 活性降低时，就可能导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡而在 COPD发病中发挥作用。 三、氧化损伤 COPD患者中有 80％以上为吸烟者，烟雾中含有大量的氧化剂，每口含 106氧化物，包括过氧化物、 氮氧化物、H2O2和 O2 － 等，这些氧化物可使分子氧化，造成肺损伤。另外，吸烟者的肺泡巨噬细胞和中性 粒细胞也可释放较多的 O2－等。氧化剂的大量产生可造成机体的氧化损伤，包括破坏细胞的成分和细胞外 基质。但氧化剂造成的氧化损伤取决于氧化与抗氧化损伤之间的平衡。体内的抗氧化损伤系统主要有谷胱 甘肽、维生素 C和维生素 E。目前的研究还发现热应激蛋白系统（其中主要是热应激蛋白 70）在抗氧化损 伤中也起着重要的作用。总体上，氧化损伤与抗氧化损伤之间的失衡增加氧化应激，而在 COPD的发病中 起重要的作用。 四、前列腺素 有报道吸烟人群中异前列腺素的生成增加，其中的前列腺素 F2α可与气道内的血栓烷受体结合刺激气 道收缩，而吸入环氧化物抑制剂可降低 COPD患者黏液分泌、舒张支气管和降低中性粒细胞的趋化性。但 前列腺素在 COPD发病中的机制尚需进一步研究。 61 第四节 COPD的危险因素 引起 COPD的危险因素包括个体易感因素以及环境因素两个方面，二者相互作用导致 COPD的形成。 在个体易感因素方面，α1-抗胰蛋白酶缺乏与青年期肺气肿发病有密切关系，属常染色体隐性基因遗传。其 它基因与 COPD的关系目前尚无肯定的报道。在环境因素方面，吸烟是最主要的暴露因素，其它的如职业 粉尘、空气污染等在 COPD的发病中也起着主要的作用。 一、个体因素 COPD患者中有 80%以上为吸烟者，然而仅有 20%的吸烟者会发生 COPD，提示 COPD的发生中存在 基因易感性。目前关于基因多态性与 COPD易感性的研究较多，由于人种的不同，或者研究方法的差异， 除 α1-抗胰蛋白酶外，目前尚无统一的结论。国外有报道β-转化生长因子基因、维生素 D结合蛋白基因、 表面蛋白基因和基质金属蛋白酶基因抑制物等的基因多态性与 COPD的易感性有关。国内在汉族人群中报 道中性粒细胞弹性蛋白酶基因、基质金属蛋白酶、微粒体环加氧酶基因和 α干扰素基因多态性可能与 COPD 的易感性有关。对于同一个基因，如微粒体环加氧酶基因，在中国人群中有报道与 COPD的易感性有关， 而在亚洲的日本和韩国以及欧洲的白种人却与 COPD无关。α干扰素在中国和日本均报道与 COPD的形成 相关，而在白种人群中则报道无明显的关系。 二、环境因素 1.吸烟 吸烟为 COPD重要发病因素，20％左右的吸烟者最终发展为 COPD。男女吸烟者的 COPD患 病率并无差异，而在 15～20 岁年轻吸烟者中女性较男性更易发展成 COPD。吸烟引起的肺损害与吸烟时 间长短、累积吸烟量有关。持续吸烟者 FEV1的年下降率明显高于间断吸烟和戒烟者，吸烟者死于 COPD 的人数较非吸烟者为多。 香烟烟雾中含有尼古丁、烟焦油、一氧化氮、一氧化碳和丙烯酸等有害物质。这些有害物质使支气管 上皮纤毛变短、不规则，纤毛运动发生障碍，降低局部抵抗力，削弱肺泡吞噬细胞的吞噬、灭菌作用，又 能引起支气管痉挛，增加气道阻力。吸烟的烟雾可刺激巨噬细胞在气道聚集，释放中性粒细胞趋化因子， 使中性粒细胞在肺内大量聚集，导致自由基和弹性蛋白酶的大量产生，加重肺组织的破坏，形成肺气肿。 2.职业粉尘和化学物质 国内外的研究资料证明，煤矿工人、隧道施工工人和水泥生产工人的 COPD 患病率明显高于无粉尘接触史的人群，吸入烟尘、刺激性气体、某些颗粒性物质、棉尘和其他有机粉尘等 也可以促进 COPD的发病。而接触某些特殊的物质、刺激性物质、有机粉尘及过敏原能使气道反应性增加。 动物试验也已经证明，矿物质粉尘、二氧化硫、煤尘等都可以在动物模型上引起与人类 COPD相类似的病 变。 3.空气污染 室内外空气受到污染的区域可能是导致 COPD发病的一个重要因素，特别是室内空气污 染在 COPD发病中的作用越来越受到重视。有研究报道，长期生活在有机燃料室内供暖的土耳其农村妇女 COPD 的患病率明显高于城市中心供暖的妇女。我国安徽农村的一项调查也表明，冬日取暖且无烟囱者 COPD的患病率明显高于不取暖者。室内外空气污染与 COPD发病的关系多见报道，对于已经患有 COPD 的患者，严重的城市空气污染可以使病情加重，COPD急性发作显著增多。化学气体（如氯、氧化氮、二 氧化硫等）对支气管黏膜有刺激和细胞毒性作用，而其它粉尘如二氧化硅、煤尘、棉尘、蔗尘等也刺激支 气管黏膜，使气道清除功能遭受损害，为细菌入侵创造条件。 4.感染 在 COPD的发病中，有报道儿童期重度呼吸道感染和成年时肺功能降低的发生有关，儿童期 有呼吸道感染者成年后 COPD发生的危险度明显升高。但是感染是否可以直接导致 COPD发病目前尚不清 楚。而在 COPD的发展中，呼吸道感染可使病情加剧。肺炎链球菌和流感嗜血杆菌诱发的呼吸道感染在加 剧 COPD的病情中起主要作用，而病毒、肺炎衣原体和肺炎支原体对 COPD的发展也起重要作用。 5.社会经济地位 社会经济地位与 COPD的发病之间具有负相关关系，即社会经济地位较低的人群发 生 COPD的几率较大，可能与室内和室外空气污染、居室拥挤、营养较差以及其他与社会经济地位较低相 62 关联的因素有关。 第五节 COPD的临床表现 一、病史 在 COPD 的患病过程中可能有以下特征出现：① 接触史，包括吸烟史和有害物质接触史，大多数的 COPD患者有长期较大量吸烟史，而一部分 COPD患者有较长期粉尘、有害颗粒或有害气体接触史。②家 族史，COPD 有家族聚集倾向。③发病年龄，COPD多见于中年人群。④发病季节，COPD 好发于秋冬寒 冷季节，常有反复呼吸道感染及急性加重史。随病情进展，急性加重愈渐频繁。 二、症状 起病缓慢、病程较长。①慢性咳嗽，通常为首发症状。初起为间歇性咳嗽，早晨较重，以后早晚或整 日均有咳嗽，但夜间咳嗽并不显著。少数病例表现为干咳，也有少数病例虽有明显气流受限但无咳嗽症状。 ②咳痰，发病初期痰量不多，多为晨起少量痰液，为白色黏液性痰，痰量随气候变化而改变。当合并感染 时痰量增多，常有脓性痰，黏稠度增加，偶伴痰血。③气短或呼吸困难，这是 COPD的标志性症状，最初 仅在劳力（如劳动、上楼或爬坡）时出现，休息后气促可以缓解。随着病变的发展，气短逐渐加重，以致 日常活动（如穿衣、进食等）甚至休息时也感气短。④喘息和胸闷，不是 COPD的特异性症状。部分患者 特别是重度患者有喘息；胸部紧闷感通常于劳力后发生，与呼吸费力、肋间肌等容性收缩有关。⑤全身症 状，包括疲劳、上腹胀满、食欲不振和体重下降，有些患者出现精神抑郁和(或)焦虑等精神症状，严重者 劳动力丧失，生活不能自理。 三、体征 1.肺部体征 肺过度通气体征，如胸廓形态异常呈桶状胸、前后径增大、剑突下胸骨下角增宽及腹部 膨凸等；辅助呼吸肌（如斜角肌及胸锁乳突肌）参加呼吸运动，重症可见胸腹矛盾运动。肺叩诊可呈过度 清音。两肺呼吸音可减低，呼气延长，平静呼吸时可闻干性啰音，两肺底或其他肺野可闻湿啰音。 2.心脏体征 由于肺过度充气使心浊音界缩小，心脏音遥远，剑突部心音较清晰响亮。 3.全身体征 病情较重患者采用前倾坐位、缩唇呼吸。低氧血症者可出现黏膜及皮肤发绀，有些患者 有杵状指，伴右心衰者可见下肢水肿、肝脏增大。 第六节 COPD的实验室检查 1.血常规检查 可有红细胞增多和血红蛋白升高。急性加重期的患者可出现白细胞增高，中性粒细胞 分类升高。 2.痰培养 急性加重期的患者痰培养可分离出病原菌。 3.胸部 X线检查 COPD早期胸片可无明显变化，随病情发展可表现为肺纹理增多、紊乱，或出现条 索状、颗粒状和斑点状阴影等非特征性改变；由于支气管管壁增厚，还可出现双轨征。特征性的 X线改变 主要有：肺容积增大，胸腔前后径增长，肋骨走向变平，肺野透亮度增高，横膈位置低平（位于第 11 后 肋或第 6 前肋以下），肺门血管纹理呈残根状，肺野外周血管纹理纤细稀少等，有时可见肺大疱形成；心 脏悬垂狭长，心胸比例和心脏面积减少。 4.CT检查 特别是高分辨率 CT虽比 X线胸片检查敏感，但一般不作为常规检查手段。但对于确定肺 大疱的大小和数量，有很高的敏感性和特异性，对预计肺大疱切除或外科减容手术等的效果有一定价值。 5.血气检查 随 COPD病情的进展，血气异常首先表现为轻、中度低氧血症。晚期患者病情逐渐加重， 可出现重度低氧血症，并伴高碳酸血症的形成。 63 6.呼吸功能检测（肺功能检查） 肺功能检查是判断气流受限增高且重复性好的客观指标，对 COPD 的诊断、严重度评价、疾病进展、预后及治疗反应等均有重要意义。 (1) 肺容量改变：肺总量（TLC）增加；肺活量（VC）在疾病的早期增加，随残气量的增加，VC 随 气道阻塞加重而下降；功能残气量（FRC）和残气容积（RV）也增高。 (2) 呼吸动力学改变：反映气流受限的指标以 FEV1和 FEV1/FVC的降低来确定。FEV1/FVC是 COPD 的一项敏感指标，可检出轻度气流受限；而 FEV1占预计值的百分比是中、重度气流受限的良好指标。吸 入支气管舒张剂后 FEV1<80%预计值且 FEV1/FVC<70%者，可确定为不能完全可逆的气流受限。另外，呼 气峰流速（PEF）及最大呼气流量-容积曲线(MEFV)也可作为气流受限的参考指标，但它对估计气流受限 的准确性不如 FEV1和 FEV1/FVC。 (3) 气体交换功能的改变：肺泡隔破坏及肺毛细血管床丧失可使弥散功能受损，一氧化碳弥散量 （DLCO）降低，DLCO与肺泡通气量（VA）之比（DLCO / VA）比单纯 DLCO更敏感。 (4) 呼吸类型的改变：呼吸频率加快，呼吸肌运动不协调，出现胸腹反常运动和周期性胸腹式呼吸的 转换。 (5) 呼吸中枢调节的改变：一部分 COPD患者的 CO2通气反应性受损，因而经常出现 CO2通气反应性 和低氧通气反应性的降低。 第七节 COPD的诊断与鉴别诊断 根据病史、吸烟等危险因素接触史、体征及实验室检查等资料，临床上可怀疑 COPD。明确诊断依赖 于肺功能检查证实有不完全可逆的气道阻塞和气流受限，肺功能检查是诊断 COPD的金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。用支气管舒 张剂后 FEV1 <80%预计值及 FEV1/FVC<70%可确定为不完全可逆性气流受限。一些已知病因或具有特征病 理表现的气流受限疾病不属于 COPD的范畴。 COPD应首先与支气管哮喘鉴别。①起病年龄：哮喘多在儿童或青少年期起病，而 COPD多见于中、 老年人群。②家族史：部分哮喘患者有家族史，而 COPD患者无明显的家族史。③接触史：哮喘患者有花 粉等过敏原接触史，而 COPD 多有长期吸烟史和(或)有害气体、颗粒接触史。④肺功能：COPD气流受限 基本为不可逆性，哮喘则多为可逆性。⑤支气管激发试验或支气管舒张试验：COPD阴性，而哮喘呈阳性 反应。 此外，COPD还应与支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺结核等相鉴别。 第八节 COPD的严重程度分级和病程分期 一些有长期慢性咳嗽、咳痰症状的吸烟人群在若干年后出现气流受限，因此 GOLD将具有吸烟等危险 因素及慢性咳嗽、咳痰症状而肺功能正常者定为 COPD发生的高危人群。对于确诊为 COPD的患者，可以 根据其 FEV1％预计值下降的幅度对 COPD的严重程度做出分级（表 7-1）。 COPD病程可分为急性加重期与稳定期。COPD急性加重期是指在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳 痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。稳定期则指 患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微。 64 表 7-1 COPD的严重程度分级 分 级 分 级 标 准 FEV1/FVC<70％ Ⅰ级：轻度 FEV1≥80％预计值 有或无慢性咳嗽、咳痰症状 FEV1/FVC<70％ Ⅱ级：中度 50%≤FEV1<80%预计值 有或无慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难症状 FEV1/FVC<70％ Ⅲ级：重度 30%≤FEV1<50%预计值 有或无慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难症状 FEV1/FVC<70％ Ⅳ级：极重度 FEV1<30％预计值 或 FEV1<50％预计值，伴呼吸衰竭或右心衰竭 第九节 COPD的治疗方法 COPD的治疗包括 3个方面：阻止病情的发展、稳定期的治疗和加重期的治疗。 一、阻止病情的发展 吸烟是导致 COPD发生的最重要的危险因素，因而早期戒烟在阻止 COPD的发展（包括减缓肺功能的 降低和降低 COPD病死率）方面起着非常重要的作用。有学者进行 11年的追踪观察，发现轻度 COPD患 者戒烟后 FEV1的年下降率明显低于间断戒烟和持续吸烟者。一些长期吸烟者戒烟十分困难，国外因此采 用尼古丁替代治疗和安非拉酮来减轻烟草的戒断症状，但目前尚未取得满意的效果。 处于污染环境中的个体，可考虑让他们离开有空气污染的环境，或提高居住所的通风，这对一部分 COPD患者是有帮助的。 α1-抗胰蛋白酶的缺乏与白种人 COPD 的关系明确，这些 COPD 患者很少或不吸烟。国外对这部分患 者采用 α1-抗胰蛋白酶替代治疗，但 α1-抗胰蛋白酶替代治疗的效果目前存在争议。欧洲的一项研究表明， 规律的 α1-抗胰蛋白酶替代治疗并不能改善肺功能和肺结构。另一些药物，如视黄醛，可改变肺的生长状 况，目前尚需进一步研究评估。 二、稳定期的治疗 COPD稳定期的治疗目的包括减轻症状、改善活动能力和阻止病情恶化。目前主要有避免接触危险因 素、增强机体免疫力、家庭氧疗、康复治疗、药物治疗和肺减容手术等，根据 COPD患者的临床严重程度 而采用不同的方法（图 7-2）。 65 图 7-2 COPD稳定期的治疗 1. 避免接触危险因素 吸烟是 COPD 发病的重要因素，也是病情发展和加重的因素，而戒烟可缓解 症状和改善肺功能，因此必须教育和督促患者戒烟；同时，改善环境卫生，加强劳动保护；在寒冷的季节， COPD患者应采取保暖措施，防止呼吸道和躯体受寒；另外，COPD患者应防止呼吸道病毒和细菌感染， 以免导致病情加重。 2. 增强机体免疫力 提高机体的免疫力，预防和减少呼吸道和肺部的感染，对于防止 COPD 的发展 非常重要。目前主要有气管炎疫苗（包括三联菌苗等）等，对预防相应病原微生物所致的呼吸道感染有一 定的效果。另外，有人采用卡介菌多糖核酸、核酪和免疫球蛋白等来提高机体的免疫力。 3. 家庭氧疗 长期家庭氧疗可提高肺泡气氧分压，促进氧的弥散，使组织供氧增加，减轻组织损伤。 氧疗可缓解肺动脉痉挛，降低肺动脉压。长期家庭氧疗还可以降低红细胞压积，降低血黏稠度，因而减轻 右心负荷。长期氧疗还可提高生命质量、延长生存时间和降低病死率。 长期家庭氧疗的适应证：①PaO2≤55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或动脉血氧饱和度（SaO2）≤88%， 有或没有高碳酸血症。②PaO2 55～70 mm Hg，或 SaO2＜89%，并有肺动脉高压、心力衰竭水肿或红细胞 增多症（红细胞压积＞55%）。 常见的供氧装置有压缩氧气筒、液态氧罐和氧浓缩器等，各有优缺点。一般采用鼻导管或鼻塞给氧， 但也有通过面罩给氧。采用持续低流量给氧，氧流量 1～3 L/min，应避免高流量给氧，导致呼吸抑制的发 生。每日氧疗应至少 15 h（包括夜间睡眠时间），当氧疗达到 18 h以上时，临床效果会更好。长期氧疗应 使患者在海平面水平静息状态下达到 PaO2≥60 mm Hg和(或)使 SaO2升至 90%以上。在家庭氧疗过程中， 可采用动脉血气检测。另外，医护人员也应定期随访、检测和指导患者正确氧疗。 4. 康复治疗 康复治疗可以减轻患者的临床症状，改善身体状况，改善活动能力，提高生活质量，减 少住院和延长生存时间，是 COPD患者一项重要的治疗措施。它包括呼吸生理治疗、全身锻炼、呼吸肌锻 炼、营养支持、心理治疗等多方面措施。 呼吸生理治疗包括帮助患者咳嗽，用力呼气以促进分泌物清除；使患者放松，进行缩唇呼吸以及避免 快速浅表的呼吸以帮助克服急性呼吸困难等措施。全身锻炼包括步行、慢跑、踏车等，分耐力和肌力训练， 以提高 COPD患者抵抗力和生活质量。呼吸肌锻炼也分为耐力和肌力训练，来缓解和防治呼吸肌疲劳的发 生。在营养支持方面，应要求达到理想的体重；同时避免过高碳水化合物饮食和过高热量摄入，以免产生 过多二氧化碳；当营养状况改善后，COPD患者的呼吸肌力、活动耐力和生活质量均明显好转。很多 COPD 患者有焦虑、恐惧和抑郁等情绪，可经过合理的解释和疏导，解除这些心理障碍。 5. 药物治疗 在 COPD缓解期，根据病情的不同分级给予一定的药物治疗，可以缓解症状和减少复发， 提高运动耐力和生活质量。 (1) 支气管扩张剂：①抗胆碱药，是 COPD常用的制剂，用于 COPD比用于哮喘效果好。常用异丙托 溴铵气雾剂，雾化吸入，持续 6～8 h，每次 40～80μg (每喷 20 μg)，每天 3～4次。该药起效较沙丁胺 醇慢，作用温和，副作用很小，尤其适合老年患者使用。②β2 肾上腺素受体激动剂，短效制剂如沙丁胺 66 醇气雾剂，每次 100～200 μg(1～2喷)，雾化吸入，疗效持续 4～5 h，每 24 h不超过 8～12喷。特布他 林气雾剂亦有同样作用。常见副作用为手颤，偶见心悸、心动过速等。除了舒张支气管外，β2 肾上腺素 受体激动剂尚有增强膈肌功能、增强支气管纤毛排送功能等作用。③茶碱类，茶碱缓释或控释片，0.2 g， 早、晚各 1次；氨茶碱，0.1 g，每日 3次。除舒张支气管外，还具有抗炎作用，长期应用可减轻 COPD的 慢性气道炎症。 (2) 糖皮质激素：COPD 稳定期应用糖皮质激素吸入治疗并不能改善肺功能，但对于 COPD 与哮喘合 并存在的患者，长期吸入糖皮质激素可获肯定疗效，对于其他 COPD患者疗效不一致。 (3) 抗氧化剂：临床上应用抗氧化剂，如Ｎ-乙酰半胱氨酸和盐酸氨溴索等，可降低疾病反复加重的频 率、减轻肺部的慢性损伤等。另外，维生素 C和维生素 E等也是良好的抗氧化剂。 (4) 祛痰药：祛痰药物种类繁多，但疗效并不确实。常用溴己新、乙酰半胱氨酸、盐酸氨溴索等。对 老年体弱无力咳痰或痰量较多者，应以祛痰为主，不宜选用强镇咳剂，如可待因等，以免抑制呼吸中枢及 加重呼吸道阻塞，导致病情恶化。 6. 肺减容手术 肺减容手术适合于以下患者有明显呼吸困难，内科治疗无效；FEV1<35％预计值；肺 动脉压<35 mm Hg；胸片显示胸廓过度扩大，膈肌低平。其近期疗效已得到肯定，但远期疗效仍待进一步 调查研究，目前不建议广泛应用。 三、急性加重期的治疗 COPD急性加重期的治疗包括纠正诱发因素、对症处理和控制并发症等。 1. 纠正诱发因素 呼吸道感染是 COPD 急性加重发作的最常见的原因。30％左右的急性加重发作由 病毒感染所致， 30％～50％的急性加重发作由细菌感染引发。COPD 急性加重的呼吸道感染常常难治， 开始时可经验性地选用抗生素，如给予β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂、大环内酯类或喹喏酮类，然后根据 痰培养及抗生素敏感试验调整药物。 COPD患者由于肺结构的改变而易于发生自发性气胸，使肺功能进一步下降，诱发呼吸衰竭的发生。 如患者突然出现气急和呼吸困难加重，应考虑自发性气胸的可能，确诊后应立即胸腔抽气和引流。 水电解质紊乱和酸碱失衡也易诱发急性加重的发作，特别是低钾和低磷可使呼吸肌力减退。应根据不 同的情况纠正水电解质紊乱和酸碱失衡。另外，不合理使用利尿剂和镇静剂也可以诱发急性加重的发作， 故对于 COPD患者应慎用。 2. 对症处理 支气管舒张药的使用同稳定期。首选短效β2受体激动剂，较大剂量雾化吸入治疗。对 于较为严重的 COPD加重者，合用支气管舒张药，并可考虑静脉滴注茶碱类药物。COPD 急性加重期住院 患者宜在应用支气管舒张剂基础上口服或静脉使用糖皮质激素。另外，还可以用溴己新和乙酰半胱氨酸等 化痰药物。 3. 并发症的处理 (1) 呼吸衰竭：①氧疗是 COPD 加重期患者住院的基础治疗。采用鼻导管或面罩给氧。一般吸入氧浓 度为 30％左右，应避免吸入氧浓度过高而引起二氧化碳潴留。②机械通气。COPD急性加重期患者应用无 创性正压通气(NIPPV)可以降低 PaCO2，减轻呼吸困难，从而降低气管插管和有创机械通气的使用，缩短 住院天数，降低患者的病死率。③呼吸兴奋剂（如尼可刹米等）在 COPD急性加重期使用可提高肺泡通气， 促进 CO2的排出。 (2) 心力衰竭：COPD 晚期合并肺心病时，可出现右心衰竭。出现心力衰竭时，可使用血管扩张剂、 利尿剂和强心剂。 (3) 其它：COPD 急性加重时可能出现休克、心律失常和急性肾功能异常等，应根据相应的并发症进 行治疗。 67 第十节 小结 目前，与 COPD相关的各个方面的研究正在世界各地进行着。在 COPD的发病机制方面有：呼吸浓缩 气预测早期易感者的研究、COPD易感基因的研究、激素抵抗的研究和基因敲除研究。在 COPD的临床研 究方面：有学者尝试新的判断 COPD分级的指标（不同于 FEV1）。在 COPD的治疗方面有：吸烟的特异替 代治疗、无全身副作用的激素、减少气道慢性炎症的趋化因子抑制剂和促进肺泡再生的药物等。未来的几 年内，我们会进一步了解 COPD，并为 COPD的防治找到新的途径。 参考文献 1 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．慢性阻塞性肺疾病诊治指南．中华结核和呼吸杂志，2002，25（8）： 453-460． 2 Pauwels RA，Buist AS，Calverley PM，et al．Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease．NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary．Am J Respir Crit Care Med，2001，163(5)：1256-1276． 3 Gan WQ，Man SF，Senthilselvan A，et al．Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation：a systematic review and a meta-analysis．Thorax，2004，59(7)：574-580． 4 Molfino NA．Genetics of COPD．Chest，2004，125(5)：1929-1940． 5 Barnes PJ．Chronic obstructive pulmonary disease*12：New treatment for COPD．Thorax，2003，58(9)：803-808． 6 Barnes PJ，Shapiro SD，Pauwels RA．Chronic obstructive pulmonary disease：molecular and cellular mechanisms．Eur Respir J，2003，22(4)：672-688． 居当前死亡原因的第 慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统疾病中一种常见病和多发病。在世界上， 年， 将居世界疾病经济负担的第 位。新增的 病例主要来源于发展中国家，但欧美一些发达国家 位，据世界卫生组织预测，到 的治疗费用近年来逐渐增加。以英国为例，从 年到 的诊断人数逐年增加，而 年后 的住院率逐年增加导致 的治疗费用明显升高。 年， 位农村成人进行了调查， 年，在我国北部和中部地区对 的患病率为 岁以上人群的 是一种严重危害人民健康的重要的慢性呼吸系统疾病。为规范 ％。因此， 的患病率和病死率，近 年来，欧美等国相继制订了 的诊断和治疗，降低 年 诊治指南。 月，美国国立心、肺、血液研究所 和世界卫生组织 共同发表了《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》 。参照 的有关内容，在 ， 年我国《草案》的基础上，中华医学会呼吸病学分会结合我国的实际情况于 年进一步制订了《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》。近年来，在 的发病机制、诊断和治疗方面又有一些新的进展，并有一些新的研究对以前忽视的部分进行了一些补充。 的定义采用流行病学的概念：慢性咳嗽、咳痰 个月以上，并连续 年以上（慢性支气管炎）或病理上肺气肿的存在。实际上， 最早 的帮助不大。在 的这个定义对临床上处理 年左右，有学者发现 的渐进性恶化与 患者的死亡和工作能力的丧失密切相关，随后的定义强调了气流阻塞（即 秒用力呼气容积 ）的存在对 诊断的重要性。 进一步完善了 用力肺活量 的定义，提出在吸入支气管舒张剂后， 预计值，且 ，表明存在气流受限，并且不能完全逆转，即可确定 的诊断。 与慢性支气管炎和肺气肿密切相关。慢性咳嗽、咳痰常先于气流受限许多年存在，但不是所有有咳嗽、咳痰症状的患者均会发展为 。少数患者仅有不可逆气流受限改变而无慢性咳嗽、咳痰症状。当慢性支气管炎、肺气肿患者肺功能检查出现气流受限、并且不能完全可逆时，则能诊断 。如患者只有“慢性支气管炎”和 “肺气肿”，而无气流受限，则不能诊断为 或 ，可将具有咳嗽、咳痰症状的慢性支气管炎视为 的高危期。支气管哮喘也具有气流受限，但支气管哮喘是一种特殊的气道炎症性疾病，其慢性气道炎症的性质与慢性支气管炎有着明显的区别，其气流受限具有可逆性，不属于 。某些患者在患病过程中可能会出现慢性支气管炎合并支气管哮喘或支气管哮喘合并慢性支气管炎，在这种情况下，表现为气流受限不完全可逆，从而使两种疾病难以区分。此外，一些已知病因或具有特征病理表现的气流受限疾病，如肺囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎以及闭塞性细支气管炎等均不属于 。 特征性的病理生理改变，是疾病诊断的关键，主要是由气道固定性阻塞及随之发生的气道阻力增加所致。在气流受限前可出现黏液高分泌和纤毛功能失调，表现为慢性咳嗽及多痰。随气流受限的发展，可逐渐出现肺过度充气、气体交换异常、肺动脉高压和肺心病。在 呼气气流受限是 肺部病理学改 的病理变化导致生理过程的异常的一系列变化（图 ）。随着 变的基础上出现相应生理学改变， 的进展，外周气道阻塞、肺实质破坏及肺血管的异常等减少了肺气体交换容量，导致低氧血症和高碳酸血症的产生。长期慢性缺氧可导致肺血管广泛收缩和肺动脉高压，在血管内皮生长因子、成纤维生成因子以及内皮素 的参与下，一些血管发生纤维化和闭塞，造成肺循环的结构重组。在 晚期，肺动脉高压形成后，可逐步发展为慢性肺源性心脏病。 病理改变 生理过程 抗蛋白酶系统、氧化损伤和前列腺素在 的发病机制尚未完全明了。目前普遍认为气道的炎症发应、蛋白酶 的发病中起着重要的作用。 是一种慢性炎症过程。参与这一过程的有炎症细胞、细胞因子及其他炎症介质和黏附分子等。许多研究均证明，与吸烟但无气流受限的人群相比， 目前认识到 患者的痰和肺泡灌洗液中有较多的巨噬细胞和中性粒细胞，且中性淋巴细胞数量与气道功能下降呈正相关。中性粒细胞可能通过酶（如基质金属蛋白酶）的释放而促进 的发生和发展，而巨噬细胞通过释放中性粒细胞趋化因子和蛋白分解酶在驱动 炎症过程中起重要的作用。另外，活检和病理切片也证实巨噬细胞、中性淋巴细胞和 的这种炎症与哮喘是不同的，在哮喘中以 细胞在气道壁中多见，而且发现这些细胞的数量与气道的炎症程度相关。 和哮喘对激素治疗反应差异的原因所在。细胞因子是一类由免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）和相关细胞（内皮细胞、上皮细胞等）产生的调节细胞功能的高活性的多功能低分子蛋白质，在机体的炎症反应过程中发挥极其重要的作用。参与 细胞为主，这也是 、 和 等。巨噬细胞在吸入的有害物质的刺激下产生上述细胞因子，而产生的 气道炎症形成的细胞因子有 、 又可刺激气道上皮细胞、中性粒细胞和单核细胞等释放 。 在炎症过程中起着重要的作用，在气道和诱导痰中明显增加。 是选择性中性粒细胞趋化因子，是活化上皮细胞的一种主要产物，在 是黏附相关的中性粒细胞特异性刺激物，起炎症促进作用，释放蛋白酶。黏附分子在气道的炎症反应中亦起着重要的作用。整合素和整合素细胞黏附分子介导中性粒细胞与血管内皮细胞黏附，而选择素介导中性粒细胞通过血管内皮细胞。气道的上皮细胞也表达黏附分子（ 患者诱导痰中有较高的浓度，有实验证明， ），在白细胞的滞留和中性粒细胞的活化过程中起重要的作用。其它的一些促炎因素，如维生素 抗糜蛋白酶等，在气道炎症的形成中也起着一定的作用，但尚需进一步研究证实。在 结合蛋白和 气道炎症的形成过程中，上述因素相互作用，形成复杂的网络。 抗蛋白酶失衡在 蛋白酶 发病中起重要的作用。体内的蛋白酶有中性粒细胞弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶等，而内源性的抗蛋白酶有 抗胰蛋白酶、基质金属蛋白酶组织抑制物等。细胞外基质（包括胶原、弹性蛋白和黏蛋白等）组成了远端气道的骨架并保持其结构特征。弹性蛋白酶的降解导致肺泡间质的破坏，使较小的气腔连成较大的气腔形成肺气肿。炎症细胞特别是中性粒细胞在肺中占主导地位，中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶过多，超过抗蛋白酶的抑制作用时，产生肺损伤。目前分离出来的蛋白酶有白细胞蛋白酶（ （ ），这两种蛋白酶均可导致实验动物产生肺气肿。巨噬细胞也能分泌蛋白酶，其中一类为基质金属蛋白酶（ ）和蛋白酶 ），可以溶解弹性蛋白；另一类为组织蛋白酶，可造成肺结缔组织的破坏。体内的抗蛋白酶系统中， 抗胰蛋白酶的缺乏与肺气肿的关系明确，国外报道 ％的 患者有明显的 抗胰蛋白酶的缺乏较少见。弹性蛋白酶抑制剂（ ）由上皮细胞分泌，可对抗肺内弹性蛋白酶的活性，在保持弹性蛋白酶 抗胰蛋白酶缺乏，而国内报道 抗弹性蛋白酶的平衡中起着重要的作用，但它易在炎症和氧化剂的作用下失活而不能有效地阻止弹性蛋白酶的活性。另外，基质金属蛋白酶组织抑制物（ ）在体内与基质金属蛋白酶以非共价键结合，阻断蛋白酶的活性。当基质金属蛋白酶组织抑制物的活性降低时，就可能导致蛋白酶 抗蛋白酶失衡而在 发病中发挥作用。 ％以上为吸烟者，烟雾中含有大量的氧化剂，每口含 氧化物，包括过氧化物、氮氧化物、 患者中有 和 等，这些氧化物可使分子氧化，造成肺损伤。另外，吸烟者的肺泡巨噬细胞和中性粒细胞也可释放较多的 等。氧化剂的大量产生可造成机体的氧化损伤，包括破坏细胞的成分和细胞外基质。但氧化剂造成的氧化损伤取决于氧化与抗氧化损伤之间的平衡。体内的抗氧化损伤系统主要有谷胱甘肽、维生素 。目前的研究还发现热应激蛋白系统（其中主要是热应激蛋白 ）在抗氧化损伤中也起着重要的作用。总体上，氧化损伤与抗氧化损伤之间的失衡增加氧化应激，而在 和维生素 的发病中起重要的作用。 可与气道内的血栓烷受体结合刺激气道收缩，而吸入环氧化物抑制剂可降低 有报道吸烟人群中异前列腺素的生成增加，其中的前列腺素 患者黏液分泌、舒张支气管和降低中性粒细胞的趋化性。但前列腺素在 发病中的机制尚需进一步研究。 的危险因素包括个体易感因素以及环境因素两个方面，二者相互作用导致 的形成。在个体易感因素方面， 引起 抗胰蛋白酶缺乏与青年期肺气肿发病有密切关系，属常染色体隐性基因遗传。其它基因与 的关系目前尚无肯定的报道。在环境因素方面，吸烟是最主要的暴露因素，其它的如职业粉尘、空气污染等在 的发病中也起着主要的作用。 患者中有 以上为吸烟者，然而仅有 的吸烟者会发生 ，提示 的发生中存在基因易感性。目前关于基因多态性与 易感性的研究较多，由于人种的不同，或者研究方法的差异，除 抗胰蛋白酶外，目前尚无统一的结论。国外有报道β 转化生长因子基因、维生素 结合蛋白基因、表面蛋白基因和基质金属蛋白酶基因抑制物等的基因多态性与 的易感性有关。国内在汉族人群中报道中性粒细胞弹性蛋白酶基因、基质金属蛋白酶、微粒体环加氧酶基因和 干扰素基因多态性可能与 的易感性有关，而在亚洲的日本和韩国以及欧洲的白种人却与 的易感性有关。对于同一个基因，如微粒体环加氧酶基因，在中国人群中有报道与 干扰素在中国和日本均报道与 无关。 的形成相关，而在白种人群中则报道无明显的关系。 重要发病因素， ％左右的吸烟者最终发展为 。男女吸烟者的 患病率并无差异，而在 吸烟为 ～ 岁年轻吸烟者中女性较男性更易发展成 。吸烟引起的肺损害与吸烟时间长短、累积吸烟量有关。持续吸烟者 的年下降率明显高于间断吸烟和戒烟者，吸烟者死于 的人数较非吸烟者为多。香烟烟雾中含有尼古丁、烟焦油、一氧化氮、一氧化碳和丙烯酸等有害物质。这些有害物质使支气管上皮纤毛变短、不规则，纤毛运动发生障碍，降低局部抵抗力，削弱肺泡吞噬细胞的吞噬、灭菌作用，又能引起支气管痉挛，增加气道阻力。吸烟的烟雾可刺激巨噬细胞在气道聚集，释放中性粒细胞趋化因子，使中性粒细胞在肺内大量聚集，导致自由基和弹性蛋白酶的大量产生，加重肺组织的破坏，形成肺气肿。 国内外的研究资料证明，煤矿工人、隧道施工工人和水泥生产工人的 患病率明显高于无粉尘接触史的人群，吸入烟尘、刺激性气体、某些颗粒性物质、棉尘和其他有机粉尘等也可以促进 的发病。而接触某些特殊的物质、刺激性物质、有机粉尘及过敏原能使气道反应性增加。动物试验也已经证明，矿物质粉尘、二氧化硫、煤尘等都可以在动物模型上引起与人类 相类似的病变。 室内外空气受到污染的区域可能是导致 发病的一个重要因素，特别是室内空气污染在 发病中的作用越来越受到重视。有研究报道，长期生活在有机燃料室内供暖的土耳其农村妇女 的患病率明显高于城市中心供暖的妇女。我国安徽农村的一项调查也表明，冬日取暖且无烟囱者 发病的关系多见报道，对于已经患有 的患病率明显高于不取暖者。室内外空气污染与 的患者，严重的城市空气污染可以使病情加重， 急性发作显著增多。化学气体（如氯、氧化氮、二氧化硫等）对支气管黏膜有刺激和细胞毒性作用，而其它粉尘如二氧化硅、煤尘、棉尘、蔗尘等也刺激支气管黏膜，使气道清除功能遭受损害，为细菌入侵创造条件。 的发病中，有报道儿童期重度呼吸道感染和成年时肺功能降低的发生有关，儿童期有呼吸道感染者成年后 在 发病目前尚不清楚。而在 发生的危险度明显升高。但是感染是否可以直接导致 的发展中，呼吸道感染可使病情加剧。肺炎链球菌和流感嗜血杆菌诱发的呼吸道感染在加剧 的病情中起主要作用，而病毒、肺炎衣原体和肺炎支原体对 的发展也起重要作用。 的发病之间具有负相关关系，即社会经济地位较低的人群发生 社会经济地位与 的几率较大，可能与室内和室外空气污染、居室拥挤、营养较差以及其他与社会经济地位较低相 关联的因素有关。 的患病过程中可能有以下特征出现：① 接触史，包括吸烟史和有害物质接触史，大多数的 在 患者有较长期粉尘、有害颗粒或有害气体接触史。②家族史， 患者有长期较大量吸烟史，而一部分 有家族聚集倾向。③发病年龄， 多见于中年人群。④发病季节， 好发于秋冬寒冷季节，常有反复呼吸道感染及急性加重史。随病情进展，急性加重愈渐频繁。 起病缓慢、病程较长。①慢性咳嗽，通常为首发症状。初起为间歇性咳嗽，早晨较重，以后早晚或整日均有咳嗽，但夜间咳嗽并不显著。少数病例表现为干咳，也有少数病例虽有明显气流受限但无咳嗽症状。②咳痰，发病初期痰量不多，多为晨起少量痰液，为白色黏液性痰，痰量随气候变化而改变。当合并感染时痰量增多，常有脓性痰，黏稠度增加，偶伴痰血。③气短或呼吸困难，这是 的标志性症状，最初仅在劳力（如劳动、上楼或爬坡）时出现，休息后气促可以缓解。随着病变的发展，气短逐渐加重，以致日常活动（如穿衣、进食等）甚至休息时也感气短。④喘息和胸闷，不是 的特异性症状。部分患者特别是重度患者有喘息；胸部紧闷感通常于劳力后发生，与呼吸费力、肋间肌等容性收缩有关。⑤全身症状，包括疲劳、上腹胀满、食欲不振和体重下降，有些患者出现精神抑郁和 焦虑等精神症状，严重者劳动力丧失，生活不能自理。 或 肺过度通气体征，如胸廓形态异常呈桶状胸、前后径增大、剑突下胸骨下角增宽及腹部膨凸等；辅助呼吸肌（如斜角肌及胸锁乳突肌）参加呼吸运动，重症可见胸腹矛盾运动。肺叩诊可呈过度清音。两肺呼吸音可减低，呼气延长，平静呼吸时可闻干性啰音，两肺底或其他肺野可闻湿啰音。 由于肺过度充气使心浊音界缩小，心脏音遥远，剑突部心音较清晰响亮。 病情较重患者采用前倾坐位、缩唇呼吸。低氧血症者可出现黏膜及皮肤发绀，有些患者有杵状指，伴右心衰者可见下肢水肿、肝脏增大。 可有红细胞增多和血红蛋白升高。急性加重期的患者可出现白细胞增高，中性粒细胞分类升高。 急性加重期的患者痰培养可分离出病原菌。 早期胸片可无明显变化，随病情发展可表现为肺纹理增多、紊乱，或出现条索状、颗粒状和斑点状阴影等非特征性改变；由于支气管管壁增厚，还可出现双轨征。特征性的 线改变主要有：肺容积增大，胸腔前后径增长，肋骨走向变平，肺野透亮度增高，横膈位置低平（位于第 后肋或第 前肋以下），肺门血管纹理呈残根状，肺野外周血管纹理纤细稀少等，有时可见肺大疱形成；心脏悬垂狭长，心胸比例和心脏面积减少。 虽比 线胸片检查敏感，但一般不作为常规检查手段。但对于确定肺大疱的大小和数量，有很高的敏感性和特异性，对预计肺大疱切除或外科减容手术等的效果有一定价值。 特别是高分辨率 病情的进展，血