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卡培他滨申报资料.pdf

卡培他滨申报资料

特男人
2014-02-08 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《卡培他滨申报资料pdf》,可适用于自然科学领域

经注册申请人授权恩替卡韦与卡培他滨片CTD资料仅限于年药物研发与评价研讨班使用不得挪作他用。为便于会议使用已对研究资料及相关数据进行了修改且研讨班的评述意见不代表对申请人申报该品种的真实审评意见。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表卡培他滨片CTD格式申报药学研究主要信息汇总表P剂型及产品组成()我公司研制开发的卡培他滨片剂型为片剂规格:g处方中的辅料为乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅、胃溶型薄膜包衣预混剂。卡培他滨片单位剂量的处方组成如下:成分用量过量加入作用执行标准片芯mg卡培他滨无主药企业标准乳糖无稀释剂中国药典年版微晶纤维素无稀释剂JX*****羟丙甲纤维素(cps)约无粘合剂JX中国药典年版交联羧甲基纤维素钠无崩解剂JX二氧化硅无润滑剂中国药典年版硬脂酸镁无润滑剂中国药典年版包衣胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代®G)无包衣粉沪QWS纯化水*(工艺中使用到并最终去除的溶剂)无包衣溶剂中国药典年版注:*纯化水为粘合剂配制用溶剂包衣粉的分散介质在工艺过程中去除()本品为片剂无附带专用溶剂。()本品使用的包装材料为铝箔和聚氯乙烯聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片(PVCPVDC)。P产品开发卡培他滨由瑞士罗氏(Roche)制药公司开发于年月以商品名希罗达(Xeloda)在美国获准上市年获得SFDA批准进口上市剂型为片剂规格g、g。我公司仿制的卡培他滨片剂型同原研厂家罗氏制药的希罗达规格g。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表P处方组成P原料药()原料药和辅料的相容性试验 参照FDA官方网站希罗达®(Xeloda®)使用说明书希罗达为桃色或浅桃色薄膜衣其非活性成分包括:无水乳糖交联羧甲基纤维素钠羟丙甲纤维素微晶纤维素硬脂酸镁纯化水桃色或浅桃色薄膜衣含羟丙甲纤维素、滑石粉、钛白粉、合成氧化铁黄、氧化铁红。日本上市的卡培他滨片商品名:Xeloda®规格g白色薄膜衣片。其非活性成分包括:无水乳糖交联羧甲基纤维素钠羟丙甲纤维素微晶纤维素硬脂酸镁滑石粉、二氧化钛。参照希罗达处方中的辅料组成选用固体制剂常用辅料乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅分别与主药按一定比例混合后取适量分别在(±Lx)、高温(℃)、高湿(相对湿度℃)的条件下放置天检测有关物质考察辅料与卡培他滨原料药的相容性。卡培他滨与上述辅料经高温℃、强光照射、高湿放置天与初始相比其外观性状、有关物质、含量基本没有变化表明上述各种辅料与卡培他滨的相容性良好可用作卡培他滨片的辅料。包衣粉选用常用的水溶性胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代®G)。详见申报资料P原料药(页码:~)。()卡培他滨为白色或类白色结晶性粉末无臭。卡培他滨在甲醇中极易溶解在水中略溶。 P辅料()辅料种类选择依据参考希罗达的辅料种类并结合原料的性质进行卡培他滨片辅料相容性试验最终确认卡培他滨片的辅料有乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁。包衣粉选用的是常用的胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代®G)。选择的卡培他滨片辅料种类基本同原研制剂希罗达。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表()辅料用量选择依据通过对对照药品(原研产品)希罗达片重的测定其片芯重约~mg设计自制片重控制同希罗达。选用与卡培他滨相容性良好的辅料在常规用量范围内进行组方以中间体物料性状、压片情况、片剂外观性状、溶出度等项目为指标进行处方筛选。希罗达每片含乳糖约mg。片芯重约mg其中主药卡培他滨mg、乳糖mg。在此基础上确定了微晶纤维素用量mg片。粘合剂羟丙甲纤维素溶液的浓度根据中间体的物料休止角、可压性最终选择浓度。崩解剂交联羧甲基纤维素钠用量决定了片溶出速度根据实验结果调整用量使自制片的溶出速度(溶出曲线)基本同希罗片。处方中润滑剂二氧化硅、硬脂酸镁的用量在一般常规用量范围内根据中间体休止角、流动性片子外观确定用量。包衣粉的用量使片剂增重不超过。详见申报资料P(页码:~)。P制剂研究P处方开发过程处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料P(页码:~)。最终确定的自制卡培他滨片与对照药品希罗达的处方组成比较见下表:希罗达(原研产品)自制卡培他滨片主药卡培他滨卡培他滨稀释剂乳糖乳糖微晶纤维素微晶纤维素粘合剂羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素崩解剂交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素钠润滑剂硬脂酸镁硬脂酸镁助流剂二氧化硅包衣材料羟丙甲纤维素、滑石粉、钛白粉、合成氧化铁黄、氧化铁红胃溶型薄膜包衣预混剂下表说明不同开发阶段(小试、中试、大生产)处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。处方组成变化汇总卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表小试处方中试处方大生产处方主要变化及原因支持依据批量片万片本品从小试到放大处方组成没有变化本品中原辅料均不存在过料投料现象。P制剂相关特性为进一步验证我们的处方工艺将自制样品与希罗达进行体外溶出行为、有关物质的对比。对照药品:由上海罗氏制药有限公司为瑞士巴塞尔豪夫迈·罗氏有限公司生产商品名:希罗达®(Xeloda®)规格:g铝塑包装。批号:SH生产日期有效期至批号:SH生产日期有效期至()自制制剂与对照药品不同溶出介质中的溶出行为对比自制卡培他滨片批号:***规格:g铝塑包装。考察自制卡培他滨片与希罗达在四种不同溶出介质中的累积溶出情况进行对比。溶出条件:溶出介质:分别以ml水、pH盐酸溶液、pH醋酸盐缓冲液、pH磷酸盐缓冲液作为溶出介质方法:中国药典年版二部附录XC第二法桨法转速:每分钟转取样点:分别经、、、、min时取溶出液ml经μm滤膜滤过同时补加等量同温溶剂测定方法:精密量取续滤液ml置ml容量瓶中分别用相对应的溶出介质稀释至刻度摇匀作为供试品溶液另取卡培他滨对照品适量加相应溶出介质溶解制成每ml中约含µg卡培他滨的溶液作为对照品溶液。分别取供试品溶液及对照品溶液照紫外可见分光光度法(中国药典年版二部附录ⅣA)在nm波长处测定吸光度计算溶出度并绘制累积溶出曲线。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表表*卡培他滨片(**批)同希罗达在四种介质中溶出曲线测定结果比较(n=)溶出介质累积溶出量()时间min***批希罗达SH希罗达SH水pH盐酸溶液累积溶出量()时间min***批希罗达SH希罗达SHpH醋酸盐缓冲液累积溶出量()时间min***批希罗达SH希罗达SHpH磷酸盐缓冲液累积溶出量()时间min***批希罗达H希罗达SH注:()本品在盐酸溶液累积溶出量在溶出分钟后有降低趋势推测与本品在盐酸溶液中不稳定发生降解有关。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表()在自制片***批和希罗达SH批的溶出曲线测定中min没有取样。图卡培他滨片(****批)与希罗达在水中溶出曲线的比较卡培他滨片(***批)与希罗达在pH盐酸溶液中溶出曲线的比较SHSH时间(min)累积溶出度()水中溶出曲线SHSH时间(min)累积溶出度()pH盐酸溶液中溶出曲线时间(min)累积溶出度()卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表卡培他滨片(***批)与希罗达在pH醋酸盐缓冲液中溶出曲线的比较卡培他滨片(****批)与希罗达在pH磷酸盐缓冲液中溶出曲线的比较从四种溶出介质中的累积溶出曲线看我公司研制的卡培他滨片与希罗达®的体外溶出行为基本一致。计算f相似因子溶出达到以上的时间点只能选取一个且时间点不少于个。因此选择、、min的溶出数据结果如下:溶出介质f相似因子水pH盐酸溶液pH醋酸盐缓冲液pH磷酸盐缓冲液****批与希罗达SH****批与希罗达SH因自制样品与对照药品希罗达SH在水的溶出曲线各时间点相差在~之间因此在水中两者的f相似因子在~之间。SHSHSH时间(min)累积溶出度()pH醋酸溶液中溶出曲线SHSH时间(min)累积溶出度()pH磷酸溶液中溶出曲线卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表结论:自制样品与希罗达在种不同的溶出介质中溶出曲线的f相似因子均大于说明自制样品与希罗达溶出曲线具有相似性。详见申报资料P(页码:~)。()有关物质比较自制卡培他滨片:江苏正大天晴药业股份有限公司生产批号:****、****、****规格:g铝塑包装。有关物质测定方法详见P分析方法。自制卡培他滨片与希罗达有关物质测定结果见表。表自制卡培他滨片与希罗达有关物质测定结果批号杂质(A)杂质B()杂质C()最大未知单杂()未知总杂()总杂()未检出****未检出********未检出希罗达(SH)未检出希罗达(SH)另外将自制卡培他滨片的有关物质与希罗达的有关物质进行了详细的对比分析(面积归一化)详见申报资料P(页码:~)。P生产工艺的开发生产工艺的选择和优化过程参见申报资料P(页码:~)。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表本品在研制过程中随着批量的增加生产地点由实验室逐渐转为车间生产线原辅料预处理、制粒、烘干整粒、压片、包衣、铝包等设备也发生了相应的变化具体见下表:小试工艺中试生产工艺大生产工艺主要变化支持依据批量片万片批量增加逐步放大设备及参数预处理手工目筛FZB粉碎整粒机目随批产量增加生产地点从实验室转移到车间生产设备发生变化随批产量增加生产设备发生变化。中间体含量、休止角等参数与小试基本相同对压片工艺没有明显影响。溶出行为与原研产品基本一致制粒目筛LHS湿法混合制粒机筛网孔径*mm干燥DGGA电热恒温鼓风干燥箱℃终点判断:水分≤FZ沸腾制粒机进风温度℃风量~Hz根据物料流化状态适当调整终点判断:水分≤整粒目筛ZL干整粒机孔径mm总混塑料袋手工混合min中间体含量休止角约。HTD料斗混合机混合min中间体含量~休止角约。压片DP亚力单冲压片机硬度~kgmm片重差异±ZPY旋转式压片机硬度~kgmm片重差异±包衣BG高效包衣机热风温度℃主机转速~转min雾化压力约MpaBGB高效包衣机热风温度℃主机转速~转min雾化压力约Mpa铝包Inpack铝包机热合温度~℃压缩空气压力约MpaDPSDⅠ自动泡罩包装机热合温度~℃压缩空气压力约Mpa卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表卡培他滨片批分析汇总批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量()杂质()溶出度()****连云港市新浦区巨龙北路号九车间万片稳定性考察工艺验证杂质A杂质B未检出杂质C未知最大单杂未知总杂总杂****连云港市新浦区巨龙北路号九车间万片稳定性考察工艺验证杂质A杂质B杂质C未知最大单杂未知总杂总杂****连云港市新浦区巨龙北路号九车间万片稳定性考察工艺验证杂质A杂质B未检出杂质C未知最大单杂未知总杂总杂卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表****连云港市新浦区巨龙北路号九车间万片生产现场核查杂质A杂质B杂质C未知最大单杂未知总杂总杂****连云港市新浦区巨龙北路号九车间万片生产现场核查杂质A杂质B杂质C未知最大单杂未知总杂总杂****连云港市新浦区巨龙北路号九车间万片生产现场核查杂质A杂质B杂质C未知最大单杂未知总杂总杂卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表P包装材料容器项目包装容器配件注包材类型注聚氯乙烯聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片(PVCPVDC)不适用药品包装用铝箔(PTP)包材生产商江苏琼花高科技股份有限公司江苏中金玛泰医药包装有限公司包材注册证号国药包字国药包字包材注册证有效期至年月日至年月日包材质量标准编号YBBYBB注:铝塑泡罩包装组成为:PVCPVDC铝详细信息详见申报资料P(页码:)。P相容性本品为片剂无附带溶剂或者给药装置因此不进行该项目的研究。P生产P生产商生产商的名称:江苏正大天晴药业股份有限公司注册地址:江苏省连云港市新浦区巨龙北路号电话:传真:生产地址:江苏省连云港市新浦区巨龙北路号电话:传真:卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表P批处方成分用量过量加入作用执行标准片芯卡培他滨kg无主药企业标准乳糖g无稀释剂中国药典年版微晶纤维素g无稀释剂JX羟丙甲纤维素(cps)约g无粘合剂JX中国药典年版交联羧甲基纤维素钠g无崩解剂JX二氧化硅g无润滑剂中国药典年版硬脂酸镁g无润滑剂中国药典年版包衣胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代®G)g无包衣粉沪QWS纯化水*(工艺中使用到并最终去除的溶剂)g无包衣溶剂中国药典年版共制成万片注:纯化水为粘合剂配制用溶剂和包衣粉的分散介质在工艺过程中去除本品中原辅料不存在过量投料现象。P生产工艺和工艺控制()工艺流程图:参见申报资料P(页码:~)。()工艺描述:①原辅料预处理工序将卡培他滨、乳糖、微晶纤维素分别过目筛备用。②制粒工序粘合剂的制备:按羟丙基甲基纤维素(cps):纯化水=:(W:W)的比例配制成的溶液。将过筛后卡培他滨、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中干粉搅拌**rpm剪切**rpm混合**分钟后加入羟丙基甲基纤维素(cps)溶液制成颗粒。将制好的软材在线湿整粒筛网孔径:×mm启动流化床将湿颗粒传输至流化床。③干燥工序使用沸腾干燥机进行干燥进风温度为℃干燥风量设定HZ抖袋频率为次秒抖袋次数为次。进料结束后将风量从HZ调到~HZ卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表之间全部颗粒应整体翻动。用红外快速水分测定仪测定水分水分≤%干燥结束收料。④整粒工序将烘干后的干颗粒进行在线整粒筛网孔径:mm。⑤ 总混工序 将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁、二氧化硅于混合机中混合**分钟取样检测中间体含量、水分。水分≤中间体含量含卡培他滨应为。⑥压片工序根据中间体含量折算标准片重压片。片重差异控制±压力范围**~**kgmm。⑦包衣工序包衣液的配制:按胃溶型薄膜包衣预混剂(G):纯化水=:(W:W)的比例配制成的包衣液。将压好的片剂放入高效薄膜包衣锅中包衣锅转速控制在转分进行包衣片剂预热达到℃以上开始包衣。包衣机热风温度设为℃左右控制出风温度在℃~℃之间热风转速设为转分钟左右排风转速设为转分钟左右清枪时间设为每分钟清枪一秒钟。片剂包衣增重不超过。⑧包装工序铝塑包装参数设定:热合温度设定为℃压缩空气压力Mpa可根据室温和铝塑包装材料的不同可适当上下调整设定温度密封合格为宜。包装规格:片板①板盒②板盒。详细内容参见申报资料P(页码:~)()主要的生产设备详细内容参见申报资料P(页码)()大生产的拟定规模:我公司卡培他滨片注册批规模最大为万片批拟定的大生产批量为万片~万片。P关键步骤和中间体的控制卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表()关键步骤及其工艺参数控制范围。工序检查项目合格标准制粒预混搅拌**rpm剪切**rpm时间**min制粒搅拌**rpm剪切**rpm雾化压力~Mpa至软材中有明显颗粒时制粒结束湿颗粒整粒筛网孔径:×mm干燥干燥进风温度℃风量~Hz应使全部颗粒应整体翻动必要时调整风量干燥终点以颗粒水分检测结果为准颗粒水分控制在≤%整粒筛网目数×mm混合混合时间**分钟混合转速rpm中间体性状白色或类白色颗粒和粉末卡培他滨含量水分≤%压片素片外观表面完整光洁边缘整齐片重差异±%硬度**~**kgmm包衣包衣参数包衣锅转速转分包衣机热风温度设为℃预热至出风温度℃开始包衣。蠕动泵转速~rpm雾化压力~Mpa喷枪到片床距离控制在~cm喷射角度与片床平面成度包衣过程控制负压在~pa。包衣过程中出风温度控制在℃~℃之间。包衣增重约%外观色泽均匀表面光滑无粘连、无包衣液脱落等现象()中间体的质量控制参见申报资料P(页码:~)。P工艺验证和评价卡培他滨片工艺验证方案(编号:YZ版本号:)和工艺验证报告(编号:YZ版本号:)详见参见申报资料的附件一、二。P原辅料的控制成分生产商批准文号注册证号质量标准卡培他滨*******有限公司同期申报企业标准微晶纤维素日本旭化成株式会社注册证号F*****JX*****乳糖上海华茂药业有限公司沪卫药准字()第号中国药典年版羟丙甲基纤维素(cps)陶氏化学公司注册证号FJX泰安瑞泰纤维素有限公司 鲁药准字()第号中国药典年版交联羧甲基纤维素钠美国FMCBiopolymerINC注册证号FJX卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表硬脂酸镁湖州展望药业有限公司浙药准字F号中国药典年版二氧化硅湖州展望药业有限公司浙药准字F中国药典年版胃溶性薄膜包衣预混剂(欧巴代®G)上海卡乐康薄膜包衣有限公司沪卫药准字()第号沪QWS纯化水江苏正大天晴药业股份有限公司中国药典年版注:纯化水为粘合剂配制用溶剂和包衣粉的分散介质在工艺过程中去除P制剂的质量控制P质量标准卡培他滨片的质量标准如下表详细信息参见申报资料P(页码:)。检查项目方法放行标准限度货架期标准限度性状目检本品为白色薄膜衣片除去包衣后显白色或类白色本品为白色薄膜衣片除去包衣后显白色或类白色鉴别()HPLC峰保留时间《液相色谱法操作规程》(QSOP)供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致()IR法《红外分光光度法操作规程》(QSOP)在~cm区间的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致在~cm区间的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致检查有关物质《液相色谱法操作规程》(QSOP)杂质A应≤杂质B应≤杂质C应≤单个杂质应≤未知总杂应≤总杂质应≤杂质A应≤杂质B应≤杂质C应≤单个杂质应≤未知总杂应≤总杂质应≤溶出度《溶出度测定法操作规程》(QSOP)限度为标示量的限度为标示量的微生物限度《微生物限度检查法操作规程》(QSOP)细菌数应≤cfug霉菌及酵母菌数≤cfug大肠埃希菌应不得检出细菌数应≤cfug霉菌及酵母菌数≤cfug大肠埃希菌应不得检出其他中国药典年版二部附录IA应完整光洁色泽均匀有适宜的硬度和耐磨性应完整光洁色泽均匀有适宜的硬度和耐磨性重量差异中国药典年版二部附录IA应为平均片重×(±)应为平均片重×(±)含量测定《液相色谱法操作规程》(QSOP)含卡培他滨(CHFNO)应为标示量的~含卡培他滨(CHFNO)应为标示量的~注:卡培他滨片质量标准主要是参照USPNF版中的卡培他滨片质量标准并结合自制样品的研究情况而制定的。在加速及长期稳定性试验中(目前长期试验已完成至个月)各考察项均没有发现明显的变化趋势故目前暂定放行标准与货架期标准一致。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表P分析方法卡培他滨片的含量和有关物质测定采用高效液相色谱法且条件相同具体条件如下:有关物质HPLC法固定相:十八烷基硅烷键合硅胶流动相:以醋酸溶液甲醇乙腈(::)为流动相A甲醇醋酸溶液乙腈(::)为流动相B按下表进行线性梯度洗脱时间(分钟)流动相A()流动相B()检测波长:nm流速:mlmin柱温:℃自动进样器温度℃进样量:μl系统适用性要求:出峰顺序依次为杂质A、B、卡培他滨和杂质C杂质A峰与杂质B峰的分离度应不小于。含量测定HPLC法色谱条件及系统适用性试验要求:同有关物质项。溶出度溶出度测定法介质:经脱气处理的ml水(℃)转速:转分钟时间:分钟波长:nm(采用紫外可见分光光度法测吸光度值)。详细信息参见申报资料P(页码:~)。P分析方法的验证分析方法验证主要根据中国药典二部附录ⅪⅩA药品质量标准分析方法验证指导原则的要求进行卡培他滨片有关物质测定条件、含量测定条件、溶出度和微生物等照规定进行了相应的方法验证研究其中性状和片重差异等项目参考现行版药典凡例和附录收载方法。现行标准分析方法的验证总结如下:卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表()有关物质方法学验证总结项目验证结果波长选择()卡培他滨与片剂的强制降解产物杂质A、杂质B和杂质C在nm左右均有较大吸收。()辅料在nm处基本无吸收不干扰样品测定。选用nm作为有关物质检测波长比较合理能够较好的控制杂质A、B、C以及其他杂质。专属性()卡培他滨主峰与已知杂质(起始原料杂质A、B、C、D和杂质E)之间达到良好分离()卡培他滨片强制降解(酸、碱、高温、氧化及光降解)产物之间达到良好分离且峰纯度符合要求。系统适用性出峰顺序依次为杂质A、B、卡培他滨和杂质C杂质A峰与杂质B峰的分离度应不小于。检测限卡培他滨的检测限是ng杂质A的检测限是ng杂质B的检测限是ng杂质C的检测限是ng。溶液稳定性供试品溶液室温放置、、、、、小时杂质峰个数及含量没有变化结果显示有关物质测定溶液至少在小时内是稳定的。耐用性将色谱条件中的参数作适度变化后如色谱条件中的流速、柱温及色谱柱的厂家等参数作微小调整对测定结果基本不会产生显著性影响方法的耐用性是可以接受的。()含量测定方法学验证总结项目验证结果专属性见有关物质方法学验证总结专属性项。线性和范围在~μg范围内与峰响应值呈显著线性关系。设卡培他滨进样量为X峰面积为Y得线性方程:Y=X相关系数r=。定量限定量限为ng符合检测要求。准确度回收率均在~之间平均回收率为RSD(n=)为。精密度含量测定重复性试验平均含量为RSD(n=)为中间精密度试验平均含量为RSD(n=)为。溶液稳定性供试品溶液放置、、、、和小时进样主成分峰面积无明显变化RSD(n=)为结果显示含量测定溶液至少在小时内保持稳定。耐用性将色谱条件中的参数作适度变化后如色谱条件中的流速、柱温及色谱柱的厂家等参数作微小调整对测定结果基本不会产生显著性影响方法的耐用性是可以接受的。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表()溶出度方法学验证总结项目验证结果溶出方法的确定溶出介质与体积的选择选用ml的水作为溶出介质。测定波长的选择紫外可见分光光度法扫描图谱结果显示:本品在nm的波长处有最大紫外吸收。转速的的选择溶出度试验的转速选择rpm辅料干扰试验辅料在测定波长nm处无吸收对测定结果无干扰。精密度仪器精密度试验次重复测定吸光度值RSD(n=)=溶出介质中的稳定性供试品溶液放置、、、、和小时吸光度值无明显变化RSD(n=)为结果显示溶出液在室温条件下至少在小时内保持稳定。线性和范围在浓度μgml~μgml的范围内与吸收值呈良好的线性关系。设卡培他滨进样量为x峰面积为y得线性方程:y=x相关系数r=。准确度回收率均在~之间平均回收率为RSD(n=)为。()微生物限度方法学验证项目验证结果菌落计数方法的验证大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌采用培养基稀释法平皿计数回收率均达到以上白色念珠菌和黑曲霉采用常规法平皿计数回收率均达到以上。控制菌大肠埃希菌检查方法试验组检出控制菌大肠埃希菌阴性菌对照组未检出金黄色葡萄球菌说明此法可用于本品的控制菌检查。详细信息参见申报资料P(页码:~)。P批检验报告三个连续批次(批号:*****)的检验报告参见申报资料P(页码:~)。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表P杂质分析生产合成的中间体及工艺引入的副产物由于在原料药的标准中已进行了控制所以制剂中不再进行控制制剂中仅对卡培他滨的主要降解产物进行控制。卡培他滨的主要降解产物包括:杂质A、杂质B和杂质C卡培他滨片杂质控制降解产物如下:降解产物杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准杂质A:'脱氧氟胞嘧啶核苷该杂质可由卡培他滨经水解反应降解产生≤是杂质B:'脱氧氟尿嘧啶核苷该杂质可由卡培他滨经水解反应降解产生≤是杂质C:','O羰基'脱氧氟N(戊氧基)羰基胞嘧啶核苷该杂质可由卡培他滨经高温降解产生≤是详细信息参见申报资料P(页码:~)。P质量标准制定依据质量标准制定依据参见申报资料P(页码:~)。P对照品卡培他滨对照品卡培他滨原料药质量标准收载于USPNF版我公司在开发本品过程中使用了美国药典对照品及自制对照品自制对照品含量使用美国药典对照品进行标定。()美国药典对照品(用于含量测定)卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表名称:Capecitabinereferencestandard批号:FG来源:USPharmacopeia含量:()自制对照品名称:卡培他滨含量:采用了两种经过验证的不同方法进行测定具体如下:方法①:电位滴定法***************************结果:(n=)。方法②:******************结果:按外标法以峰面积计算。两种方法测定结果基本一致我们暂时规定本品采用电位滴定法测定含量。自制对照品含量为。制备方法:*********解制得。详细信息参见卡培他滨片申报资料P(页码:)及卡培他滨原料药申报资料S(页码:~)。杂质对照品我公司在开发本品过程中所用杂质A、B及C均为本公司自制。()杂质A对照品化学名:'脱氧氟胞嘧啶核苷含量:(HPLC法*********)。制备方法:*********水解反应制得。()杂质B对照品化学名:'脱氧氟尿嘧啶核苷含量:(HPLC法*********))。制备方法*********水解制得。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表()杂质C对照品化学名:','O羰基'脱氧氟N(戊氧基)羰基胞嘧啶核苷含量:(HPLC法*********)。制备方法:*********反应制得。详细信息参见卡培他滨原料药申报资料S(页码:~)。P稳定性P稳定性总结()试验样品批号************规格gggg原料药来源及批号江苏正大天晴药业股份有限公司批号:江苏正大天晴药业股份有限公司批号:江苏正大天晴药业股份有限公司批号:江苏正大天晴药业股份有限公司批号:生产日期************生产地点连云港市新浦区巨龙北路号研究院连云港市新浦区巨龙北路号九车间连云港市新浦区巨龙北路号九车间连云港市新浦区巨龙北路号九车间批量片万片万片万片内包装材料铝塑铝塑铝塑铝塑()研究内容常规稳定性考察结果项目放置条件计划考察时间已完成的考察时间影响因素试验高温℃和℃天天高湿℃RH±(KNO饱和溶液)天天光照Lx±Lx天天加速试验℃±℃RH±、、、、月、、、、月长期试验℃±℃RH±、、、、、、月、、、、月注:“使用中产品稳定性研究结果”不适用()稳定性结论经影响因素试验考察结果显示:素片、包衣片经高温(℃)、高湿(℃RH湿度)和强光照射(℃±Lx)天有关物质中杂质A在℃考察天时增幅最大:从增加至其他考察条件无明显变化卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表杂质B在高湿试验RH考察天时略有增加:从未检出增加至其他考察条件均未检出杂质C在℃考察天时增幅最大:从增加至其他考察条件无明显变化总杂质在℃考察天时增幅最大:从增加至含量及溶出度考察结果没有明显区别。卡培他滨片经加速试验(温度℃±℃相对湿度±)和长期试验(温度℃±℃相对湿度±)样品外观、含量、溶出度等项目基本未发现明显变化在加速试验中杂质A由增加至增幅杂质B由增加至增幅杂质C由增加至增幅其他单个最大杂质基本不变总杂质由增加至增幅在长期试验中杂质A由增加至增幅杂质B在由未检出增加至增幅杂质C与其他单个最大杂质基本不变总杂质由增加至增幅均在标准控制范围内(所列增幅均为最大增幅)含量及溶出度考察结果没有明显区别微生物、和月检验均合格。根据本品影响因素试验和稳定性试验考核结果结合希罗达使用说明书中贮藏条件、有效期我们将本品贮藏条件定为:密封常温(~℃)保存有效期定为个月。P上市后的稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料P(页码:)。基于目前稳定性研究结果拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下:拟定内包材铝塑包装拟定贮藏条件密封常温(~℃)保存拟定有效期个月对说明书中相关内容的提示无卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表P稳定性数据()影响因素试验考察项目方法及限度(要求)试验结果性状目检要求:白色薄膜衣片除去包衣后显白色或类白色。在至天考察期间各影响因素考察各时间点均符合规定。有关物质《液相色谱法操作规程》(QSOP)限度为:杂质A应≤杂质B应≤杂质C应≤单个杂质应≤未知总杂应≤总杂质应≤。在至天考察期间本品素片和包衣片经光照、高湿和高温(℃)考察天后有关物质没有明显区别。杂质A最大为杂质B最大为杂质C最大为单一杂质最大为总杂质最大为。溶出度《溶出度测定法操作规程》(QSOP)限度为:标示量的。在至天考察期间本品素片和包衣片经光照、高湿、高温℃考察天后各时间点均符合规定均为左右溶出度没有明显区别。含量《液相色谱法操作规程》(QSOP)限度为:含卡培他滨(CHFNO)应为标示量的~。在至天考察期间本品素片和包衣片经高温(℃)、高湿(℃RH湿度)和强光照射(℃±Lx)天含量没有明显区别。变化范围为(最低值)至(最大值)。卡培他滨片CTD格式申报主要研究信息汇总表()加速试验考察项目方法及限度(要求)试验结果性状目检要求:白色薄膜衣片除去包衣后显白色或类白色。在至月考察期间各时间点均符合规定。有关物质《液相色谱法操作规程》(QSOP)限度为:杂质A应≤杂质B应≤杂质C应≤单个杂质应≤未知总杂应≤总杂

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