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FDA行业指南-药物固体多晶型(中文版).pdf

FDA行业指南-药物固体多晶型(中文版)

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2010-01-30 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《FDA行业指南-药物固体多晶型(中文版)pdf》,可适用于自然科学领域

xuanwe(xuanwehotmailcom)译chank(chankgmailcom)校对个人使用不得用于商业用途!行业指南ANDAs:药物固体多晶现象化学制造和控制信息美国健康和公共卫生服务部食品药品管理局药品评审和研究中心仿制药办公室年月xuanwe(xuanwehotmailcom)译chank(chankgmailcom)校对个人使用不得用于商业用途!目录I简介II术语定义:多晶型和多晶现象III药物固体多晶现象的基本原则A药物固体多晶现象的重要性B多晶型的鉴定C多晶现象对药物物质和制剂的影响对溶解性溶出度和生物利用度和生物等效性的影响对药品制造的影响对于稳定性的影响IVANDA中的多晶型和相同性VANDA中的多晶型的问题A研究制定多晶型质量标准的重要性B为药物物质中的多晶型建立质量标准C对制剂多晶型质量标准的重要性进行调查附件一决策树1附件二决策树附件三决策树xuanwe(xuanwehotmailcom)译chank(chankgmailcom)校对个人使用不得用于商业用途!行业指南ANDAs:药物固体多晶现象化学制造和控制信息本指南代表食品药品管理局就这个问题的现行想法,并不赋予任何人任何权利,用其限制FDA或公众可以使用替代的程序,只要证明该程序满足使用的法规要求I简介在进行简略新药申请时必须提交相应的化学制造和控制信息(CMC)。当要进行简略新药申请的药物物质存在多晶型时本指南可以为申请人提供以下指导:•FDA建议对于存在多晶型的药物物质需评价其相同性•决策树提供了监测和控制药物物质和制剂多晶型的建议。FDA指导文件包括本指南不具备法律约束力。而表明FDA当局对于一个问题的当前考虑若没有相关法规的要求则可以作为一种建议在FDA的指南中“应”代表建议或推荐而不是“必须”。本指南是由食品药品监督局(FDA)的药物审评和研究中心(CDER)制药科学办公室(OPS)中的仿制药办公室(OGD)起草的。尽管多晶型相关的问题与新药申请(NDAs)相关但是本指南只针对ANDA批准所需的多晶型的内容。见联邦食品药品和化妆品法CFR(a)()章节(j)()(A)章节本指南中的药物物质与活性成分术语可以相互代替本指南的多晶型和多晶性的术语可以互换。参考第IV部分本指南旨在帮助企业处理最常用晶型的问题。药物物质可以以多晶型的形式存在但是许多晶型很少形成或根本无法形成。例如一种已经被批准的药物物质药物物质的多晶型至少有种但是实际在制造该药物物质或制剂的工艺条件下只有一小部分多晶型可能产生。因此我们建议只考虑那些药物物质和制剂的制造过程中以及药物物质或制剂的储存期间可能形成的多晶型。xuanwe(xuanwehotmailcom)译chank(chankgmailcom)校对个人使用不得用于商业用途!II术语定义:多晶型和多晶现象我们建议ANDA申请人研究一下所申请的药物物质是否存在多晶型。本指南中多晶型是指晶型式和无定形形式也包括溶剂化形式和水合物形式具体如下:•晶型式指在晶格中分子的排列和构造不同型态•无定形形式指分子的无序排列导致无法形成可分辨的晶格。•溶剂化是指结晶形式中含有已知量或未知量的溶剂。若其中的溶剂是水那么溶剂化形式就指水合物形式。如果药物物质存在多晶型它就被视为具有多晶现象。III药物固体多晶现象的基本原则A药物固体多晶现象的重要性药物物质的多晶型具有不同的理化性质如熔点化学反应性表观溶解度溶出度光学和机械性质蒸汽压和密度。这些性质都会直接影响药物物质和制剂的生产和工艺以及药品的稳定性溶出性和生物利用度。因此多晶现象会影响药品的质量安全性和有效性。B多晶型的鉴定有多种方法可以确定药物物质的晶型。用单晶X光衍射法证明等价结构是目前公认的多晶型检测手段。X射线粉末衍射法也可提供多晶型的明确证据。其它的方法如显微镜法热分析(如差示扫描量热法热重分析法以及热台显微镜法)光谱法(如红外光谱拉曼光谱固态核磁共振ssNMR)也可用于鉴定多晶型。C多晶现象对药物物质和制剂的影响行业指南QA质量标准:新药物物质和新制剂的检测方法和可接受标准:化学物质国际协调会议(ICH)年月SRByrn,RRPfeiffer,和JGStowell药物固态化学第二版SSCI,Inc,WestLafayette,Indiana,表观溶解度指在表观平衡的情况下(过饱和)溶液的浓度。表观溶解度与热力学稳定性不同它是指溶液达到过饱和时的溶解程度。HBrittain"鉴别多晶型和溶剂化的方法"InHGBrittain(ed)药物固体中的多晶型MarcelDekker,Inc,NewYork,,ppxuanwe(xuanwehotmailcom)译chank(chankgmailcom)校对个人使用不得用于商业用途!对溶解性溶出度和生物利用度和生物等效性的影响药物物质的固态性质对其表观溶解度会产生重要的影响。多晶型具有不同的内部固态结构因此不同多晶型的药物物质其水溶性和溶出度都不同。若不同多晶型的表观溶解性不同我们建议关注其对制剂的生物利用度和生物等效性造成的潜在影响。不同多晶型的表观溶解性不同会不会对制剂的生物利用度生物等效性产生(BABE)影响要考察控制药物吸收的速率和程度的不同生理因素如胃肠动力药物溶出和肠道通透性。在这方面生物药品分类体系(BCS)’提供了一个有用的科学框架可用于药物物质多晶型的法规决策中。若制剂的吸收只受限于药物的溶出那么不同多晶型的表观溶解度的较大差异就有可能影响BABE。另一方面若药品的吸收只受限于肠道的通透性那么不同多晶型的表观溶解度的差异就可能不会影响BABE。另外若多晶型体的表观溶解度足够大药物溶出与胃排空速度比足够快速那么多晶型体的溶解性差异不会影响BABE。一旦证实仿制药和标准药品(RLD)具有体内生物等效性体外溶出试验可用于评价仿制药的批质量。药品溶出试验是从生物等效性和物理性质(稳定性)方面鉴定和控制产品质量的合适的方法。尤其是药品的溶出实验经常可以发现可能影响药品的BABE多晶型体的无意变化。对药品制造的影响药物物质的多晶型会有不同的物理和机械性质包括吸湿性颗HGBrittain和DJWGrant"多晶型和固态溶解对稳定性和溶出度的影响"InHGBrittain(ed)《药物固体中的多晶型》第到页MarcelDekker,Inc,NewYork,,生物利用度(BA)在CFR章节中定义为“药品在其作用点所释放的活性成分和活性部分的速度和程度”。生物等效性(BE)在CRF(e)章节中定义为“在设计适当的研究试验中在相同的条件下给予相同的剂量其等价药物或替代药物中的活性成分或活性部分在药物作用点处的释放速率和程度没有明显的差异能够在药物的作用点获得等价的药效。”GLAmidon,HLennernas,VPShah,和JRCrison"生物药物分类的理论基础:体外药品溶解和体内生物利用度之间的关系"PharmRes:,LXYu,GLAmidon,JEPolli,HZhao,MMehta,DPConner,VPShah,LJLesko,MLChen,VHLLee,和ASHussain"生物药物分类体系:生物豁免范围的科学基础"PharmRes:,术语仿制药指根据食品药品化妆品法第(j)章节的要求提交ANDA并被批准的新药品见第CFR(b)章节(规定参照药品指FDA确定申请人要想获得简略药品申请的批准必须参照的药品)xuanwe(xuanwehotmailcom)译chank(chankgmailcom)校对个人使用不得用于商业用途!粒形态密度流动性成型性等反过来会影响药物物质和制剂的生产工艺。因为ANDA的申请人必须使用验证工艺来证明仿制药可以被可靠的生产出来,我们推荐必须密切关注影响药品生产工艺的多晶现象。多晶现象对药物工艺的影响程度还依赖于其配方和制造工艺。对于直接压片法生产的制剂原料药的固态性质可能对制剂的生产很重要特别当它所占片重比较大时。另一方面由湿法制粒生产的制剂原料药的固态性质已经由制粒所改变因此原料药的固态性质可能不会对制剂的生产产生影响。就多晶型对药物工艺的影响而言最重要的是在符合使用的中间控制和放行的质量标准的基础之上的制剂生产的一致性。当经过在一定的生产工艺过程处理后如干燥研磨微粉化湿法制粒喷雾干燥成型等药物物质的多晶型会发生相转移。暴露在不同温湿度的环境下也会诱发多晶型的转变。转换的程度通常依赖于多晶型的相对稳定性以及相转移的动力学势垒和使用的压力。但是只要这种转移是一致地属于经验证的生产工艺的一部分其关键生产工艺的变量已经被很好地掌握和控制药品的BABE也得以证实,那么相转移通常就不是严重的问题。对于稳定性的影响多晶型具有不同的物理和化学性质(反应性)。在研发期间选择热力学最稳定的最不易转变成另一种晶型的晶型并且其化学稳定性最高。然而有时也可为了特定的原因来选择亚稳定的晶型,比如为了增加生物利用度。因为ANDA申请人要证明仿制药具有足够的稳定性我们建议关注对于药品稳定性有潜在影响的多晶型。但是药品的稳定性会受到许多因素的影响包括配方制造工艺包装等。有关药品质量的最重要的评价方面应为制剂的稳定性而不是药物物质的稳定性。第(j)()(A)章节规定若使用的方法厂房和控制方法药品制造工艺和包装能完全保护其均匀性保证含量质量和纯度那么FDA必须批准ANDADAWadke,ATMSerajuddin,和HJacobson"配方前测试"InHALieberman,LLachman,andJBSchwartz(eds)PharmaceuticalDosageForms:Tablets(Vol)MarcelDekker,Inc,NewYork,,ppSRVippagunta,HGBrittain,DJWGrant"结晶固体,"AdvDrugDelRev:,见脚注xuanwe(xuanwehotmailcom)译chank(chankgmailcom)校对个人使用不得用于商业用途!IVANDA中的多晶型和相同性食品药品化妆品法的(j)()章节规定了ANDA中要包含证明仿制药中的原料药与对照药(RLD)相同的资料。(j)()章节中规定若FDA没有发现ANDA申请中关于原料药与RLD相同的资料不够充分FDA就应批准ANDA的申请。FDA法规贯彻(j)章节的要求表明若仿制药品与RLD一样ANDA的申请就会被审评和批准。在CFR(a)()中定义了“相同”的含义是“活性成分相同”仿制药中的药物物质要与RLD中的药物物质相同符合同样的规格标准。若美国药典专论中包括该药物物质那么相同的标准就是该专论起始部分的鉴定标准包括(如化学名称经验配方分子结构外观)。然而FDA可以规定药物物质相同性的额外标准。药物物质的多晶型指内部的固态结构不同而不是化学结构不同。根据“的最终规则”的导言中关于活性物质的一致性的陈述FDA明确否决了一个建议这个建议要求ANDA申请人说明仿制药中的活性成分和RLD中的活性成分“具有相同的物理和化学性质没有由于不同的生产或合成工艺产生的其它的残留物和杂质药物的立体化学性质和固态形式不能改变”。因此在食品药品化妆品法和FDA法规的范围内为了获得ANDA的批准不用将药物物质多晶型的差异视为不同的活性成分。除了要符合一致性的标准每个ANDA的申请人都要证明药品具有足够的稳定性。具有与RLD相对照的生物等效性。因为多晶型会影响药品的稳定性和生物等效性同时配方生产工艺和药品以及敷料的其它物理化学特性也会影响这些特性。使用不同于RLD的药物物质晶型也不是不可接受的ANDA申请人要明确说明仿制药的生物等效性和稳定性仿制药中的药物物质晶型不必与RLD的药物物质的晶型相同。几年以来FDA已经批准了几个ANDA涉及到的仿制药中具有与RLD不同晶型的药物物质(如华法林纳信法丁和雷尼替丁)。FDA也批准了一些ANDA涉及到的仿制药中所用的药物物质的溶剂化形式或水合物形式与对应的RLD不同(例如盐酸特拉唑嗪氨苄西林和头孢羟氨苄)。VANDA中的多晶型的问题附件到的决策树为ANDA申请人提供了评估固体制剂和口服混悬剂的见“年最终规定”的前言(FR月,)见脚注见脚注见食品药品化妆品法的第(j)()章节和CFRxuanwe(xuanwehotmailcom)译chank(chankgmailcom)校对个人使用不得用于商业用途!多晶型的重要性的程序以及建立标准的方法。尽管这些决策树中采纳的概念性框架主要根据多晶型对药品BABE可能造成影响我们还是建议考虑多晶型对制造药品能力和产品的稳定性影响。下面介绍了每个决策树。A研究制定多晶型质量标准的重要性决策树提供了建立药物物质制剂的多晶型的质量标准的条件。若所有晶型具有相同的表观溶解度或较大的溶解度那么多晶型就不会对BABE产生重大的影响。ANDA申请人要对要药物物质的多晶型具有充分的认识。多晶型的资料可来自科学文献专利药典其它参考资料或多晶型扫描。B为药物物质中的多晶型建立质量标准决策树提供了一个为药物物质中的多晶型建立质量标准方法根据BCS该药物物质中至少有一种晶型的溶解度很低。若USP中包含了相关晶型的质量标准ANDA申请人应采纳这种药物物质晶型的质量标准。否则我们建议建立药物物质多晶型的新的质量标准。C对制剂多晶型质量标准的重要性进行调查决策树提供了决定是否需要建立制剂多晶型的质量标准的方法。通常若制剂中使用热力学稳定性最高的晶型或在已经批准的相同剂型中使用了相同的晶型制剂的多晶型体的质量标准是不必要的。然而因为生产工艺会影响多晶型我们建议谨慎使用亚稳定的晶型。制剂的性能检验(如溶出测试)通常也能充分控制多晶型比率的变化对于难溶的药物这种变化可能会影响药品的BABE。这种情况下建立制剂的多晶型的质量标准通常对于保证产品的性质不是很重要。只有很少的情况下我们才建议建立制剂中多晶型的质量标准。见脚注xuanwe(xuanwehotmailcom)译chank(chankgmailcom)校对个人使用不得用于商业用途!附件1-决策树决策树1研究是否要建立固体口服制剂或混悬制剂的多晶型的质量标准开始是药物物质和制剂中的多晶型标准都是不必要的否已知的多晶型*是否具有不同的表观溶解度?是否决策树根据BCS标准是否所有的多晶型溶解度都很高?*我们建议只考虑那些在药物物质生产过程中制剂生产过程中或药物物质和制剂的储存过程中可能出现的多晶型。见本指南文件的脚注。xuanwe(xuanwehotmailcom)译chank(chankgmailcom)校对个人使用不得用于商业用途!附件-决策树决策树为固体口服制剂或混悬制剂的药物物质的多晶型建立的质量标准开始是否是否USP中的多晶型的质量标准是否相关并且充分?在USP中是否有多晶型的质量标准(如熔点)?参照USP标准建立相同的药物物质的标准建立药物物质多晶型的新标准决策树xuanwe(xuanwehotmailcom)译chank(chankgmailcom)校对个人使用不得用于商业用途!决策树研究是否需要为固体口服制剂或混悬制剂的药品的多晶型建立质量标准开始*通常若使用热最稳定的多晶型或相同的晶型在以前批准的制剂中使用过就不必有这种考虑。**药品性能测试(如溶出测试)通常对溶解性不好的药物的多晶型的比率提供足够的控制因为其会影响药品的BABE。仅在非常少数的情况下才需要推荐药品多晶型的性质。是附件-决策树否是否若多晶型的比例发生了变化制剂的性质测试(如溶出测试)是否能提供足够的控制。是否有充分的理由认为要为制剂中的多晶型制定质量标准?*使用其它的方法建立制剂的多晶型的质量标准如固态特性法。**建立制剂性质测试的质量标准(如溶出测试)作为控制制剂中多晶型的方法建立制剂的多晶型的质量标准是不必要的

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