从肾科角度看ACEI的临床应用

null从肾科的角度看ACEI(雷米普利) 的临床应用从肾科的角度看ACEI(雷米普利) 的临床应用北京协和医院 肾内科 李 航蛋白尿是2型糖尿病死亡的独立危险因素蛋白尿是2型糖尿病死亡的独立危险因素在lgA N病人中应用低蛋白饮食加ACEI对于蛋白尿及肾功能不全的效果在lgA N病人中应用低蛋白饮食加ACEI对于蛋白尿及肾功能不全的效果1975 1980 1985 199015 12 9 6 3 0 0 2 6 10低蛋白饮食ACEI1/血浆 肌苷酸(×1000)蛋白尿(g/day)CKD患者心血管疾病死亡风险的增加在微量蛋白尿期即开始CKD患者心血管疾病死亡风险的增加在微量蛋白尿期即开始Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). Am J Kidney Dis 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290.2007ESC/ESH 高血压指南强调对肾脏疾病的治疗2007ESC/ESH 高血压指南强调对肾脏疾病的治疗Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187 只要存在有肾脏疾病的患者不论血压水平的高低，患者都需要立即开始药物治疗如何监测患者肾脏情况的改变如何监测患者肾脏情况的改变血尿 PK 蛋白尿 微量白蛋白尿 PK 显性白蛋白尿 ACR（尿白蛋白/尿肌酐） PK 尿白蛋白排泄率 尿总蛋白/尿肌酐 PK 24小时尿蛋白定量 血肌酐 PK 肾图 PK eGFR 留24小时尿法 PK 公式法 内容提要内容提要RAS参与肾脏病的发病机制 ACEI延缓肾损害的作用机制 组织型ACEI对肾脏的作用 ACEI在肾病中的循证医学证据 ACEI与非糖尿病肾病 ACEI与高血压肾病 ACEI对心血管高危患者的肾脏保护 ACEI与ARB联合治疗 内容提要内容提要RAS参与肾脏病的发病机制 ACEI延缓肾损害的作用机制 组织型ACEI对肾脏的作用 ACEI在肾病中的循证医学证据 ACEI与非糖尿病肾病 ACEI与高血压肾病 ACEI对心血管高危患者的肾脏保护 ACEI与ARB联合治疗 nullRAS参与肾脏病的发病机制nullACEI的肾内效应5/6肾切除肾脏 血液动力学改变RAS参与肾脏病的发病机制null组织RAS对肾脏的作用肾素－血管紧张素系统（RAS)ACE的分布循环（血浆）局部（组织）急性和短期效应 心血管/肾脏平衡长期效应 局部“器官适应” 非肾脏依赖的活化雷米普利：组织特异性ACE抑制剂高度脂溶性，容易穿透到各种组织脏器 可同时与组织ACE的两个活性位点结合人内皮细胞ACE结构示意图内皮细胞 胞浆细胞膜2个活性位点多肽链细胞外部分Soubrie F, Alhenc-Gelas R, et al. Proc Natl Acad Sci 85, 9386-90 (1988) 雷米普利：组织特异性ACE抑制剂雷米普利：组织特异性ACE抑制剂雷米普利：组织特异性ACE抑制剂内容提要内容提要RAS参与肾脏病的发病机制 ACEI延缓肾损害的作用机制 组织型ACEI对肾脏的作用 ACEI在肾病中的循证医学证据 ACEI与非糖尿病肾病 ACEI对心血管高危患者的肾脏保护 ACEI与ARB联合治疗 ACEI与非糖尿病肾病ACEI与非糖尿病肾病ACEI保护非糖尿病患者肾脏里程碑试验REIN (雷米普利治疗肾病疗效研究)REIN (雷米普利治疗肾病疗效研究) “评估雷米普利对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤过率下降和终末期肾衰风险影响的随机、安慰剂对照试验” from the G.I.S.E.N. group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). In Lancet 1997 ; 349 : 1857 - 63REIN研究设计REIN研究设计目的 : 比较雷米普利和安慰剂治疗，对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤过率下降（GFR）的影响以及24小时尿蛋白含量，终末期肾性事件加心血管事件和死亡 预先分层: - 分层 1 : 1.0 – 2.9 g/24 h (蛋白尿) - 分层 2 : ≥ 3.0 g/24 h (蛋白尿)REIN研究设计REIN研究设计设计 : 随机、双盲、安慰剂对照 主要入选 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 : 患有慢性肾病和持续蛋白尿的血压正常患者或高血压患者 主要终点 : 肾小球滤过率 (GFR)的降低 次要终点 : 蛋白尿程度 基线血清肌酐升高1倍的时间 或终末期肾病进程 主要心血管并发症 总体死亡率和心血管死亡率 REIN – 试验设计REIN – 试验设计入选病人 (n=352)分层 1: 蛋白尿 1-2.9 g/day (n=186)分层 2: 蛋白尿 3 g/day (n=166)随机 (n=166)雷米普利(n=78)安慰剂 (n=88)进行最终GFR 分析的病人 (n=56) REIN – 分层 2 组结果REIN – 分层 2 组结果p = 0.0001[mean ± S.E.]肾功能生存率未 到 达 联 合 终 点 病 人 数随访（月）00.20.40.60.81Ramipril (n = 56)Conventional (n = 61)GFR decline (mL/1.73m2/min//month)REIN – 结论REIN – 结论对于蛋白尿性、慢性非糖尿病性肾病的患者，雷米普利能够减慢肾功能衰竭的速度，而且具有良好安全性.在分层1组中，雷米普利可降低向终末期肾病、蛋白尿≥3 g/day进展的风险雷米普利对肾脏的保护作用不仅仅来自于降压带来的益处，提示可能有其他作用机制（非血压依赖性）. MICRO HOPE (心脏后果预防评价中的微量蛋白尿, 心血管和肾脏预后) MICRO HOPE (心脏后果预防评价中的微量蛋白尿, 心血管和肾脏预后) 在糖尿病高危患者的常规治疗中添加雷米普利和/VitE是否能够降低肾脏和心血管事件发生率? nullMICRO HOPE – 设计 * 无蛋白尿/显著肾病变、高血压、高血钾或其他严重肾病nullMICRO HOPE – 终点MICRO HOPE – 肾脏终点: 相对风险率下降： 显著肾病变-24%, 综合微血管事件-16 %MICRO HOPE – 肾脏终点: 相对风险率下降： 显著肾病变-24%, 综合微血管事件-16 %平均白蛋白：肌酸酐随访（年）MICRO HOPE – 心血管终点: 相对风险降低 . 综合预后（心梗/中风//CV死亡） - 25% . 单项终点: - 心梗 - 22%, - 中风 - 33%, - CV 死亡 - 37%MICRO HOPE – 心血管终点: 相对风险降低 . 综合预后（心梗/中风//CV死亡） - 25% . 单项终点: - 心梗 - 22%, - 中风 - 33%, - CV 死亡 - 37%综合心血管预后 到达综合终点 （心梗/中风/CV死亡）病人比例%尿白蛋白排泄率的正常范围尿白蛋白排泄率的正常范围null对于广泛的老年糖尿病高危患者，雷米普利能显著预防: 微血管事件 (肾病，视网膜病变) 主要心血管预后 (死亡，心梗、中风) 血管重建、心衰 .MICRO HOPE – 总结 结论 “雷米普利对于高危糖尿病患者有肾脏和血管保护作用”ONTARGET The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ONTARGET The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial 持续单独使用替米沙坦及与雷米普利联合 应用的全球目标试验 ONTARGET研究设计ONTARGET研究设计随机、双盲、多中心、平行对照研究 分为3组，共入选25620例患者 替米沙坦80mg入选病人数n=8542 雷米普利10mg入选病人数n=8576 替米沙坦80mg+雷米普利10mg组入选病人数n=8502 随访时间：研究共随访了56个月 研究终点： 主要复合终点：心梗、卒中、心血管死亡和因心衰住院总事件； 次要复合终点：HOPE研究的主要终点：心梗、卒中、心血管死亡The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-59联合治疗不优于雷米普利单药治疗联合治疗不优于雷米普利单药治疗The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-59提前终止研究的原因 联合治疗vs.雷米普利提前终止研究的原因 联合治疗vs.雷米普利The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-59ACEI+ARB联合治疗ACEI+ARB联合治疗在ONTARGET研究发布之前，CALM、COOPERATE等研究显示，ACEI和ARB的联合治疗能够更好的保护肾脏，减少蛋白尿。 ONTARGET研究结果公布显示，联合治疗并没有带来进一步的益处，反而增加肾损伤、低血压症状的发生。 联合治疗在肾病中应用的研究样本量均较小，说服力有限，有待于今后在大样本人群中进一步探讨。nullArch. Intern. Med. 2000优化阻断RAS制剂的治疗优化阻断RAS制剂的治疗 2007欧洲高血压指南和中国ACEI专家共识推荐： 2007欧洲高血压指南和中国ACEI专家共识推荐： 噻嗪类利尿剂ACE 抑制剂-阻滞剂血管紧张素受体 拮抗剂钙拮抗剂-阻滞剂ACEI + CCBACEI + 利尿剂降压达标 ，降低长期心血管风险联合ACEI是优选的降压方案之一增加剂量的原因增加剂量的原因为有效发挥肾脏保护效应，ACEI需要用量大、时间久的原因： 组织AngⅡ浓度远远高于循环AngⅡ浓度(肾组织约比血浆高60～100倍） 循环RAS仅发挥短时效应，而组织RAS是发挥长时效应 ACEI与ARB合用可能优点ACEI与ARB合用可能优点ACEI加用ARB 弥补对RAS的不完全抑制 阻断ACE与非ACE通路所致的AngII形成 阻断组织RAAS 刺激AT2受体 醛固酮轻度下降 对TGF-β更明显抑制 COOPERATE 研究： ACEI与ARB疗效相似，联合治疗疗效更显著COOPERATE 研究： ACEI与ARB疗效相似，联合治疗疗效更显著Nakao N et al Lancet 2003.361(9352):117-24高风患者数： 氯沙坦 89 88 84 79 65 59 41 群多普利 86 85 83 75 72 63 53 联合治疗 88 87 86 83 76 73 61 263 例血清肌酐为133-398 umol/l的非糖尿病患者，随访3年 ESRD/血清肌酐倍增作为研究终点 C=11% ACEI=23% ARB=23% OntargetOntarget在ONTARGET试验中，并未观察到ARB联合ACEI对各种观察指标具有显著优势。 雷米普利和替米沙坦联合应用虽然降压作用更强，但终点事件发生率并未降低，且不良反应发生率高，其中肾功能损害显著增加。 ARB联合ACEI可能增强降压作用，对肾小球血流动力学的影响较单药治疗更大，从而对肾小球滤过、肾脏对钾离子的调节等都可能产生影响。 在有全身血流动力学调节障碍的患者中，这些轻微变化都可能导致不良结果 OntargetOntargetONTARGET试验中联合用药组比单用ARB或ACEI组具有更显著的降压作用（2.4/1.4 mmHg）。 一般来说，降压是减少心血管事件的最关键前提。但在一些特殊情况下，不一定完全如此。 在以高血压表现为主的背景下，降压理想与否当然是最重要的。但如果血压本身不是特别高，而在全身血管功能有严重障碍，肾功能已有较明显的障碍等情况下，则降压程度不一定是预后的唯一决定因素 OntargetOntarget在重视充分降压的同时，还应了解治疗对象的具体情况，特别是了解这些患者心血管状态对血压调节的适应能力等 如果患者有严重的心血管功能障碍，由于血压下降导致肾血流灌注而无法适时进行相应调节，或兼有肾动脉狭窄、交感神经过度兴奋等，以至肾脏无法代偿，则必然导致急性肾功能减退，需要急性透析治疗。 OntargetOntargetONTARGET和COOPERATE试验的研究对象完全不同 ，不能认为仅通过ONTARGET试验结果就能推翻ACEI联合ARB在肾脏病中的特殊益处。 在选择RAS阻断药时，不应单纯追求ACEI与ARB的联合使用，而应首先选用最易充分发挥阻断RAS作用的治疗方案，如加用利尿剂、限盐及足量单药治疗等。 nullOntarget研究并非针对CKD人群，每组仅有13%的患者存在微量白蛋白尿 联合用药组因低血压，高血钾和血清肌酐升高而退出着众多，提示联合用药的剂量可能过大 组成肾脏硬终点的主要事件是死亡（85%），如何优化RAS阻断？如何优化RAS阻断？限盐和ACEI 利尿和ACEI联合 ACEI剂量加倍 联合用药ACEI和ARB结论结论ACEI的临床应用是近10年来肾脏病及肾性高血压内科治疗中最重要的进展之一。 ACEI的疗效存在血压依赖性与非血压依赖性二部份，后者比前者更重要。可以归纳为降低血压及肾内灌注压；消除蛋白尿；保护肾功能；防制慢性肾衰的进展四个方面。 作为新一代长效组织型ACEI，雷米普利可以延缓肾病的进程、为心血管高危患者（糖尿病肾病患者）提供肾脏保护。 ACEI+ARB的在糖尿病肾病及非糖尿病肾病患者中联合治疗有待于进一步大规模的临床研究。谢 谢！ 北京协和医院 李 航谢 谢！ 北京协和医院 李 航