纳米二氧化硅细胞毒性影响因素研究进展

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School of Public Health，Ningxia Medical University，Yinchuan，Ningxia 750004，China Corresponding author：YANG Hui-fang，E-mail：Yanghf@nxmu.edu.cn Abstract：Silica nanoparticles have been widely used in many fields such as drug delivery，tumor therapy and molecular imaging due to the special physicochemical properties. The safety research of silica nanoparticles is gradually becoming a hot area in the toxicity study，especially for the cytotoxicity. The cell is the basic unit of human structure and function. To establish a proper exposure dose will be based on the research for the influence factors to the cytotoxicity. In this review ， the influencing factors of the cytotoxicity of silica nanoparticles ,such as physico-chemical property，exposure conditions，the differences among the cells and testing techniques based on the domestic and foreign researches were considered. In order to make it serve people in a safety way，it is necessary and very important to study and control the influencing factors of the cytotoxicity caused by silica nanoparticles. Key words：Silica nanoparticles；Cytotoxicity；Influencing factors 基金项目：宁夏自然科学基金（NZ1098）；国家人力资源社会保障部留 学人员科技活动项目择优资助项目 作者简介：卜德云（1987-），男，硕士研究生，从事职业毒理学研究。 通讯作者：杨惠芳，E-mail：Yanghf@nxmu.edu.cn 近年来纳米材料因其独特的理化特性，被逐步应 用到医学成像、疾病诊断、药物传输、癌症治疗、生物 传感器、基因治疗等生物医学领域[1-8]。作为纳米材料 中的重要一员，纳米二氧化硅具有化学纯度高、分散 性好、比 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面积大等特点，在纳米材料的应用中占据 着非常重要的地位。在伍德罗·威尔逊国际中心 （Woodrow Wilson International Centers）所研发的纳米 材料消费品中，纳米二氧化硅排列在 5种最常用纳米 材料的首位[9]。纳米二氧化硅应用范围的不断扩大，导 ·综 述· 370 环境与健康杂志 2013年 4月第 30卷第 4期 J Environ Health, April 2013, Vol．30, No．4 · · 致其进入人体的方式日益增多。因此，纳米二氧化硅 的安全效应研究也变得尤为重要。细胞是人体结构 和功能的基本单位，对于纳米二氧化硅的细胞毒性 已经成为研究的热点。认识并控制纳米二氧化硅细 胞毒性的影响因素将为降低其毒性及制定安全评价 机制提供依据，从而使纳米二氧化硅在更多领域得 到安全的应用。笔者综合国内外的最新研究成果，从 纳米二氧化硅的理化性质、细胞暴露条件、靶细胞的 差异、测试技术对其细胞毒性的影响因素逐一进行 了综述。 1 纳米二氧化硅的理化性质对细胞毒性的影响 1.1 粒径差异 粒径是影响其细胞毒性的一个重要 影响因素，也是应用于各行业首要考虑的一个重要指 标。Li等[10]研究显示，采用三种粒径（68、43、19 nm）的 纳米二氧化硅和微米粒子（498 nm）体外染毒肝肿瘤 HepG2细胞，结果显示，纳米二氧化硅的细胞毒性随 着粒径的减小而升高。洪文旭等 [11]采用粒径 15、30、 100 nm的纳米二氧化硅对人永生化表皮细胞进行染 毒，结果发现，随着粒径的减小，细胞的存活率逐渐降 低，活性氧 ROS水平逐渐升高。Kyung等[12]研究显示， 粒径是 100 nm以下的无定型纳米二氧化硅细胞毒性 的一个非常关键的因素。 但也有研究持相反的观点，Hernandez-Ortiz 等[13] 在毒理学的标准条件下，用两种粒径（80、120 nm）硅 酸石对小鼠成纤维（NIH-3T3）细胞进行染毒，结果显 示，粒径的改变并没有造成 NIH-3T3细胞毒性和基因 毒性的变化。对于粒径在 1～100 nm范围内的纳米二 氧化硅，不可能浪费财力物力在每一个粒径点都做细 胞毒性的实验检测。目前更多的是对纳米二氧化硅应 用领域的粒径进行研究。 1.2 表面结构 纳米二氧化硅主要有晶体和无定形 两种结构，经过特殊反应都可制得介孔结构的纳米二 氧化硅[14]。1997年，国际癌症研究机构将结晶结构二 氧化硅作为一类致癌物质。Kang等[15]将结晶态纳米二 氧化硅暴露于小鼠树突（DC2.4）细胞株后发现，细胞 生存率明显降低。Kasper等[16]采用无定形纳米二氧化 硅染毒肺上皮（NCI H441）细胞系和肺内皮（ISO- HAS-1）细胞系，结果显示，LDH活力升高，细胞生存 率降低，表明存在一定的细胞毒性。 按照国际纯粹和应用化学协会（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC）的定义， 介孔结构是指粒径在 2～50 nm之间的多孔固体材料。 介孔结构的纳米二氧化硅比无介孔结构更易在肺部 沉积[17]。刘颖等[18]研究发现，介孔纳米二氧化硅对体外 培养巨噬（RAW264.7）细胞株具有细胞毒性和氧化损 伤作用，且存在剂量依赖性升高。 不同结构的纳米二氧化硅细胞毒性存在一定的 差异，与结晶态二氧化硅比较，无定形二氧化硅相对 安全，并可以作为在体外进行纳米颗粒毒理学实验的 阴性对照[19]。由于介孔结构可作为载体且易于进行表 面修饰及无定形纳米二氧化硅相对安全的特性，因而 其在当今国内外已经逐渐成为生物医学领域研究的 热点。 1.3 表面修饰 纳米二氧化硅因具有独特结构及可 以经表面修饰的性质，使其在药物载体、基因治疗、净 化水质等领域得到了广泛的应用。有研究表明，表面 修饰和多孔结构的特性在纳米二氧化硅进入体内后 的分布和药物动力学方面具有重要作用[17]。 经特殊修饰的纳米二氧化硅，其细胞毒性发生了 很大的变化。Lankoff等[20]在体外用氨基、乙炔基修饰 的纳米二氧化硅作用于人类外周血淋巴细胞，结果表 明，其既没有细胞毒性，也没有基因毒性。Wani等[21]研 究发现，经硫羟基修饰的纳米二氧化硅比经氨基修饰 的纳米二氧化硅具有更高的细胞毒性。Rabolli等[22]研 究发现，无定形纳米二氧化硅的细胞毒性主要是受到 表面性质的影响，而不是单纯的聚集。以一系列复杂 反应制得生物素修饰荧光标记的纳米二氧化硅 （FSNPs）在用来追踪肿瘤细胞迁移轨迹时，通过细胞 形态观察及细胞凋亡等实验发现，FSNPs对活细胞有 较低的细胞毒性[23]。与此同时，Yoshida等[24]研究认为， 表面修饰的无定形纳米二氧化硅抑制了单纯纳米二 氧化硅引起的细胞毒性、氧化应激和 DNA损伤。 合理调整纳米二氧化硅的粒径及表面特性是生 产安全纳米二氧化硅的关键 [18]。Hao等[25]从形状、表 面特性及介孔结构等方面对纳米二氧化硅进行了合 理的设计，并观察其在体外一定条件下的降解过程， 发现经表面修饰为球状的无定形纳米二氧化硅比杆 状的无定形纳米二氧化硅具有更快的降解速度；在 此过程中，动物细胞培养基 DMEM 中胎牛血清 （FBS）的存在能加速纳米二氧化硅在细胞内降解，这 为纳米二氧化硅在生物药学领域中合理的使用提供 了向导。 2 暴露条件对细胞毒性的影响 在某一职业环境中，有害物质可以通过不同的接 触途径进入人体，因此，由于不同部位细胞暴露时间 和浓度的差异，其所产生的毒性也会发生很大的变 化。评价无阈值化学毒物的剂量-反应关系，主要观察 其在较低剂量范围内的毒性。通过查阅文献发现，纳 米二氧化硅的细胞毒性研究主要集中在一定剂量范 围内短时间毒性效应，对于符合职业暴露条件的慢性 毒性实验还需进一步开展。 2.1 暴露时间和浓度 在体外培养的细胞随着纳米 371 环境与健康杂志 2013年 4月第 30卷第 4期 J Environ Health, April 2013, Vol．30, No．4· · 二氧化硅染毒剂量的升高和暴露时间的延长都会产 生一定的细胞毒性。McCarthy等[26]将人肺腺癌（Calu3） 细胞暴露于 10 nm的纳米二氧化硅 2～24 h后发现，细 胞毒性和细胞死亡率具有明显的时间和剂量依赖性 升高，其 24 h 的半数致死量（LC50）仅为 9.7 μg/ml；暴 露 18 h后，细胞毒性与丙二醛（MDA）水平呈正相关。 Passagne等[27]研究发现，当肾细胞分别暴露于纳米二 氧化硅 24、48、72 h后，其细胞毒性呈时间依赖性升高。 与此同时，Jin等[28]研究发现，当浓度很低（<0.1 mg/ml） 时，纳米二氧化硅的细胞毒性不明显，可见剂量是影 响其细胞毒性的一个关键因素。 Sergent等[29]在研究时却得出了相反的结论，在将 25、100 nm纳米二氧化硅作用于人结肠癌（HT-29）细 胞 24 h后，细胞毒性和基因毒性均不明显；且随着染 毒剂量的升高，100 nm纳米二氧化硅的细胞毒性呈下 降趋势。 2.2 培养基中胎牛血清（FBS）的影响 在体外细胞毒 性实验中，培养基中的 FBS会对纳米二氧化硅细胞毒 性产生一定影响，研究发现，在细胞被纳米材料染毒 的过程中，富含大量各种优质蛋白的 FBS可以覆盖在 纳米材料的表面改变它们的生物活性，造成了细胞毒 性的下降[25，30]。但是关于人体内体液环境对纳米二氧 化硅细胞毒性的影响还需要进一步研究。 Gehrke等[31]在对纳米二氧化硅的细胞毒性研究中 发现，细胞毒性的影响因素主要是纳米二氧化硅的粒 径、浓度和细胞培养基中 FBS的含量。 剂量是决定外源化学物对机体产生损伤作用的 重要因素，毒理学研究中的细胞毒性是在特定暴露条 件下、外源化学物所产生的毒性反应。目前，国内外对 纳米二氧化硅的研究多集中在其毒性机制，而关于其 安全暴露条件的数据还比较缺乏。 3 靶细胞对细胞毒性的影响 由于细胞结构、功能和代谢活性的差异，在相同 条件下不同细胞暴露于纳米二氧化硅所产生的毒性 也不尽相同。 Sohaebuddin等[32]研究认为，纳米材料的组成、粒 径及靶细胞的类型是决定细胞内反应、细胞毒性及毒 性机制的关键。Chang等[33]研究发现，在纳米二氧化硅 体外细胞毒性实验中，毒性大小和细胞代谢活性有很 大关系，把相同条件下纳米二氧化硅作用于几种正常 的肺、皮肤成纤维母细胞和胃肠系统及肺肿瘤细胞 后，结果显示，纤维母细胞比肿瘤细胞更容易受到损 伤。Rabolli等[34]通过观察相同理化性质的纳米二氧化 硅颗粒对四种不同细胞（J774巨噬细胞、EAHY926内 皮细胞、3t3纤维母细胞和人类红细胞）的毒性，发现 产生的效应和作用机制并不相同。 4 测试技术对细胞毒性测定结果的影响 当评价纳米二氧化硅细胞毒性的时候，选择一个 合适的测试方法十分重要。Fede等[35]在检测纳米二氧 化硅对人肺成纤维（CCD-34Lu）细胞、人非小细胞肺 癌（A549）细胞、人成纤维肉瘤（HT-1080）细胞的细胞 毒性时发现，采用克隆形成试验（clonogenic assay）所 得的半数最大致死浓度比采用细胞增殖试验（MTS assay）高 4～5倍。由于纳米材料的特异性质，因而非常 有必要建立一个新的不同于传统检测和评价的方法 和标准[36]，但是这个任务会非常艰巨，需要在摸索中不 断前进。 5 展望 鉴于对以上各因素的分析发现，改变以上的任何 一个因素几乎都会对纳米二氧化硅的细胞毒性产生 一定程度的影响。通过文献 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 发现，影响纳米二氧 化硅细胞毒性的因素并不单一，多为几个因素的综合 作用。 随着纳米二氧化硅应用范围的不断扩大，其所作 用的人群也逐渐增多，这也完全提供了开展人群流行 病学研究的条件。纳米二氧化硅体外细胞毒性的研究 只是评价其安全性研究的第一步，通过对以上因素的 综合考虑，能否找到纳米二氧化硅合适的暴露条件， 使其体外细胞毒性最低，并在此基础上，结合动物急 性和慢性毒性及流行病学试验，提出一个更全面的降 低纳米二氧化硅毒性及安全评价的方法，实现纳米二 氧化硅作为一种新的生物材料得到真正广泛应用，这 些问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 还有待解决。 参考文献 ［1］Tsai CH，Vivero -Escoto JL，Slowing II，et al. 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