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心脏电生理学.ppt

心脏电生理学

三当
2014-01-09 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《心脏电生理学ppt》,可适用于自然科学领域

第一章心脏的电生理研究心脏的生理活动主要涉及三个方面:①电活动:起搏、兴奋、传导②机械活动:即收缩和舒张的泵血活动③分泌活动:心脏可分泌多种生物活性物质心房肽、Ang、前列腺素、洋地黄样物质等。本专题主要讨论心脏的电生理活动包括电生理研究方法、心脏的离子电流、离子运转为心电图原理和心律失常发病机理的探讨打下基础。第一节心脏的电生理研究方法年Külliker和Mǖler将蛙离体神经肌肉标本的神经一端放在其心脏表面时骨骼肌可随心脏跳动而收缩。其后在麻醉开胸犬中将膈神经放在暴露的心脏表面膈肌也随心跳而收缩。年BurdonSandersonPagel毛细管电位计观察了蛙心室肌动作电位即把一个电极放在心室表面另一电极放在烫伤的心尖部记录到典型的心室肌动作电位。年荷兰Leiden大学生理学教授WillemEinthoven用灵敏的弦线电流计记录完整心脏的电活动以观察心脏的兴奋功能称为心电图(心电图ECG)。但直到年才用于临床。由于Einthoven在心电研究的卓越贡献于年荣获诺贝尔生理学奖。年GoldenbergRothberger利用弦线电流计记录到狗浦氏纤维动作电位。这些观察应算是心脏电生理研究最早的实验。心脏病的科学进入了新的篇章它不是靠一个人的工作,而是许多天才的科学家超越了任何政治藩篱潜心钻研而成。他们在世界各地为了科学的进步为了达到造福于深受疾病折磨的人类的目标贡献了全部的精力。WillemEinthoven(摘自年Einthoven诺贝尔获奖演讲稿)纵观近百年来的心脏电生理研究可分为整体体表电极对心脏电活动的观察ECG或从特殊部位置入电极记录希氏束电图、窦房结电图后来在原位心脏、离体心脏、或单个心肌细胞的膜内外进行观察其电位变化是细胞膜两侧称为跨膜电位(transmenbrane潜在的TMP)总称为心脏细胞电生理学(心脏的细胞的电生理学)。一、细胞内微电极技术心肌细胞跨膜电位的研究比神经纤维更为困难如枪乌贼巨大神经轴突的直径可达μm而心肌细胞则远比这小牛浦肯野纤维的直径约μm人和犬心室肌纤维的直径约μm房室交界结区细胞仅为μm。研究心肌细胞电生理需要解决的一个重要问题是微电极。金属可以通过加温拉制成微电极但其弱点是尖端越细硬度越低难以穿透细胞膜。年凌宁和Gerard在芝加哥大学创造出尖端直径小于μm的玻璃微电极其内充灌导电溶液(KCl)通过金属丝与复合跟随器相连引导的电位经放大后输入示波器显示称为细胞内微电极技术(intracellularmicroelectrode技术)也称标准微电极技术。英国剑桥大学的Hodgkin和贺胥黎一直从事电生理研究当他们得知凌宁的工作后非常感兴趣Hodgkin亲自到芝加哥大学访问凌宁并将玻璃微电极拉制技术带回英国。利用微电极和电压钳制技术在枪乌贼巨大神经轴突上开创了细胞膜离子电流的研究工作并获诺贝尔生理学奖。年Weidmann(瑞士)和Coraboeuf(法国)在Hodgkin实验室用玻璃微电极研究了各种细胞的生物电最后他们记录了狗浦肯野纤维的跨膜电位包括静息电位(静止的潜在的)和动作电位(动作潜在的)。年凌宁的学生Woodbury等在原位蛙心记录到心室肌细胞跨膜电活动但稳定性较差。离体心肌则不同不但稳定性好而且易于控制环境可在灌流液中加入各种药物或试剂以便分析和研究。年Hoffman在美国纽约州立大学建立了心脏电生理实验室Fuortes从剑桥大学带来了Hodgkin实验室的经验Cranefleld也加入到这个实验室。从此Hoffman实验室就成为美国心肌电生理学的研究中心大部分美国知名心肌电生理学家出自Hoffman实验室其弟子也遍布各地。在德国(原联邦德国)Trautwein创立了自己的心肌电生理实验室后来发展成为欧洲最有影响的研究室。在日本入泽(Irisawa)是日本心肌电生理学的奠基人。Woodbury于年代作为原子能委员会的成员到日本工作将心肌电生理学技术传授给入泽。后来的日本心肌电生理学家大多是入泽的门徒。总之世纪年代是心肌电生理学研究的开展与推广时期其方法就是标准微电极与细胞内记录。这一时期的代表著作以Hoffman和Cranefield所著《心的电生理学》()最具有影响。二、电压钳制技术电压钳(电压夹子)技术:离子作跨膜移动时形成了跨膜离子电流(I)而膜对离子的同透性大小就是膜电阻(R)或其倒数电导(G)膜电导即膜的通透性。测定膜在受刺激时跨膜电流的改变技术上是容易的但要保持膜电位固定不变则较难。因离子流会使不导电而有电容特性的脂质膜充电或放电这必然要使膜电位改变。Hodgkin等设计了一种负反馈原理的电子学装置能在膜电位恒定的情况下测量跨膜离子电流的强度的改变并计算出膜电导。电压钳制技术模式图由Hodgkin和贺胥黎建立的电压钳制技术在枪乌贼巨大神经轴突上获得了成功将此技术应用在心肌上也应是必然趋势。然而由于技术难度大在相当长的一段时期难以解决。Trautwein与甲板(德国)用双电极电压钳制技术在狗浦肯野纤维上记录出离子电流。在欧洲心肌离子电流工作在四个实验室相继迅速发展(德国的Trautwein英国的高尚的比利时的Isenberg法国的Coraboeuf)。从~年代心肌离子电流的研究工作可说是在欧洲进行的。在此期间发现并阐明了心肌细胞各主要离子电流的基本特性如:INa、ISi、Ik、Ik、ITo、ITi、INaCa、Ipump等为心肌细胞电生理学构建了离子水平的基本框架。值得提出的是Isi的发现这是神经纤维上没有的也是以前不为人所知的电流它的发现带动了钙离子流及其阻断剂研究的热潮。年MCallister高尚的和Tsien以牛的浦肯野纤维为标本研究了离子电流并根据已有的电压钳研究结果加以镶嵌总结提出了MNT模型。年高尚的根据电压钳制术的进展将单个细胞和小片膜钳制术的初步研究结果加以总结于年在安RerPhysio发表了重要评论并对以前的研究结果加以更正。三、单个细胞技术年Powell应用心脏的单个细胞进行了研究称单个细胞技术(单一的单元技术)。将游离的单个心肌细胞用细胞内微电极技术观察其电位变化也可进行单个细胞电压钳制术或小片膜钳制术观察离子电流。单细胞的获得:大细胞用切割法小细胞用酶分离法(胶原酶、胰蛋白酶)。单个细胞与多个细胞组织相比可避免临近细胞之间的干扰和细胞间离子浓度变化的影响。此外对单个细胞的电压钳制作用快速而均匀并可进行细胞内各种试剂或药品的注射以观察其效应。但是细胞分离后与原来在多细胞时的状态有所不同其结果应综合分析。四、细胞膜小片钳制术离子电流研究的进一步发展就提出了如何揭示单个离子通道活动的问题。年德国生理学家Neher和Sakmann首次报道在单个骨骼肌纤维上用他们独创的方法记录到单通道电流称为膜片钳技术(片夹子技术)。年Hamill等经过对该技术的改进在单个心肌细胞应用膜片钳技术对单个离子通道的离子电流进行了观察。片夹子技术是将加热、抛光的微吸管电极尖端由负压紧密吸附在小片膜上可在单细胞或从细胞撕下的小片膜上进行。随着对单个离子通道及其离子电流活动规律的深入了解使跨膜电位的形成机理得到了更为确切的阐明对心肌细胞电生理的研究跨入历史新阶段产生了重要影响。Hamill等的成就获得了生理学诺贝尔奖这是在离子通道与离子电流研究中所获得的第二个诺贝尔奖可见这方面研究的重要性。世纪年代以来心肌细胞电生理研究的发展使心脏的兴奋功能得以在电变化和离子活动的理化基础上加以阐明。但对心肌电生理的研究由于技术上存在着较多的困难目前对心脏兴奋功能基本原理的了解还不够充分心律失常的形成机制亦远未能清楚地认识因此临床上抗心律失常药物的应用基本只在经验疗法阶段与合理疗法尚有较大距离有待深入研究。第二节心肌的离子电流一、离子电流的概念带电离子的跨膜活动称为离子电流(离子的当前的)一般以毫微安(nA)计算。Ii代表整个细胞的离子电流即很多通道所形成的平均电流ii代表单个通道的离子电流。(一)离子电流的形成离子扩散离子从膜的高浓度一侧向低浓度一侧所形成的流动包括内流(流入)和外流(流出物)均可产生离子电流。离子电流具有一定的性质、方向、大小和速度主要取决于膜的离子电导和跨膜电化梯度。离子电导(离子的电导gi)是指膜对离子通透性的大小即膜电阻的倒数。有钠电导(gNa)、钾电导(gK)、钙电导(gCa)等。离子电导以姆欧(姆欧)为单位姆欧是欧姆(欧姆)的反写。因此:离子电流=离子电导(跨膜电位–离子平衡电位)离子通道()离子通道的组成离子通道(离子的通道)是镶嵌在细胞膜上的特殊蛋白质贯穿于整个细胞膜的脂质双分子层中。通道具有充水小孔并有选择性滤器(选择性适合,SF),以选择可通过的带电的离子。通道还受阀门(门)控制以决定通道的开放和闭。阀门是通道内的带电成分可受跨膜电场势的影响而产生定向移动形成阀门活动使通道开放或关闭。()离子通道的类型①电位依从性通道(潜在的依靠的通道,PDC)亦称电压依从性通道(电压依靠的通道,VDC)此通道的阀门活动受跨膜电位的控制并随时间而改变即具有时间依从性和电位依从性。②受体操纵性通道(受体操作通道,巨鸟)此种离子通道与特殊受体蛋白相联系当配体激动受体时引起通道内化学阀门的构型改变使通道激活开放。③渗漏通道(漏洞通道)此通道非电位和非时间依从性无论在静息电位还是动作电位通道均保持开放状态故总有离子通过形成一种渗漏电流(漏洞当前的,Li),亦称背景电流(后面的地面当前的,Ib)。()离子通道的状态离子通道根据阀门的活动可有以下几种状态:静息(静止的)、激活(活化)、失活(inactivation)和恢复(恢复)。四种状态有规律性的转换关系为:几种状态之间的变化是顺时钟进行不能跳跃亦不能逆向这主要由通道的特性所决定。(二)离子电流的类型离子电流根据其离子的种类、电荷性质、扩散方向、流动速度等特性将离子电流分为两大类。内向离子电流(inwardioniccurrents)正离子内流或负离子外流称为内向离子电流此电流使膜内电位趋向于正对膜有去极化作用。外向离子电流(outwardioniccurrents)正离子外流或负离子内流称为外向离子电流此电流使膜内电位趋向于负对膜有负极化作用。二、离子电流的种类(一)钠电流钠电流(钠当前的INa)亦称快钠内向电流(紧的向内钠当前的)或兴奋性钠电流(有刺激性的钠当前的)。钠电流形成快反应动作电位的期去极化它为心肌、神经和骨骼肌所共有其特性也非常相似。钠通道的特性钠通道(钠通道)在心肌细胞膜和T管上都有但其密度后者只有前者的。根据膜片钳的研究心室肌细胞膜上的Na通道为~个μm远比骨骼肌(~)和巨大神经轴突(~)为少。钠通道的选择性较强除Na外只有Li能通过Li的直径和生物学特性与Na相近亦能形成内向电流。钠通道的外侧口可被河豚毒(tetrodotoxinTTX)和贝介毒(saxtoxinSTX)选择性和可逆性阻断。TTX的分子量为只堵塞外侧口对通道内的阀门无影响故将其注入细胞内不起作用。心肌对TTX的敏感性比神经和骨骼肌低如心肌的浓度为M神经和骨骼肌只需M。钠通道的内侧还可被局麻药(可卡因)和某些抗心律失常药(利多卡因、奎尼丁、慢心利等)所阻断故有细胞内抗心律失常作用。钠通道的阀门钠通道有开阀和关阀两种门开阀(m)为激活阀位于通道外侧部关阀(h)为失活阀位于通道内侧部。细胞膜的钠通道示意图()开阀的活动钠通道的阀门活动是电位和时间依从性开阀的活动快速。①稳态激活变数:膜电位保持在一定水平时开阀充分激活的数值称为稳态激活变数(稳固的情形活化变量m∞)。激活变数与跨膜电位之间的关系形成稳态激活曲线(不变的活化曲线)此曲线呈“S”型。研究表明随着膜去极化m激活的数量不断增多。激活变数在–mV时m为即全部m关闭。约–mV开始激活–mV为即m的激活开放–mV为即全部激活开放。在其后的去极化过程中m门继续保持开放在复极化时迅速失活关闭。钠通道与离子电流②激活时间常数:m的激活速度非常快其激活时间常数(活化时间常数τm)<ms激活开始后ms大部分m开放约ms全部开放。研究表明大鼠心室肌细胞单个Na通道的激活常数为ms。由于快钠通道几乎同时激活开放故整个细胞Na通道的激活时间也在ms左右。()关阀的活动关阀(h)的失活较慢。①稳态失活变数:(不变的inactivation变量h∞)h门的稳态失活曲线也呈“S”型但其变化与m相反。膜电位在–~–mV时h∞为即尚未失活完全处于开放状态。去极化到约–mV时开始失活约在mV时为即半数失活约mV时为即全部h失活关闭。②失活时间常数:h的失活时间常数(τh)约为ms从失活开始起约经ms后只有小部分h失活关闭。大鼠心室肌膜片钳研究表明Na通道失活有两种不同时间的失活时间较短只需数毫秒的失活非常缓慢可达数百毫秒。钠通道的活动过程钠通道的活动可分为四个过程:()静息状态m关闭h开放Na通道处于可被激活的备用状态(可用到的情形)。()激活过程当去极化到阈电位(mV)时m迅速开放经ms大部分开放至ms全部开放。h的失活较慢约mV开始关闭约经ms小部分关闭ms半数关闭ms大部分关闭。因m快h慢故Na通道全开时间约ms。Na依其电化梯度迅速内流形成期去极化。Na通道的特点是整个细胞的通道几乎同一时间全部开放。据测定每次开放时约有个Na进入细胞内。()失活过程即h关闭的Na通道约在~ms内失活的失活缓慢形成晚期Na内流此时的Na通道对TTX更敏感。研究表明单个心肌细胞的晚期Na内流有三种成分:①稳态Na电流(不变的钠当前的)亦称窗Na电流(窗口钠当前的)是由一小部分保持开放的Na通道形成的一种微弱稳态电流其强度为锋电位的这种Na电流为电位依从性而非时间依从性膜电位在~mV之间产生对期去极化无影响与期平台的持续和动作电位时程(APD)的延长有关。稳态Na电流并不出现在膜电位mV时即不影响静息电位因而也不是Na内向背景电流。②缓慢Na电流(慢的钠当前的)这是一电位和时间依从性Na电流对TTX特别敏感失活时间常数可达数百毫秒形成一种微弱而持久的内向电流。③Na内向背景电流(向内背景钠当前的INab)这是一种非电位和非时间依从性的渗漏电流Na通过无门钠通道内流INab与静息电位的形成以及期平台的持续有关。钠通道的阀门活动变数()恢复过程即指通道解除失活的过程。复极化过程中m大部分迅速关闭h逐渐开放但h开放慢至期mV时少量开放此时若部分去极化到钠阈电位而激活m则由于h开放的数量少只有少量Na内流产生一种低常性AP称为期前去极化(早熟的去极)或期前兴奋(早熟的刺激)。若h尚未开放则完全不能产生Na内流称为有效不应期(ERP)。随着复极化的继续h开放的数量不断增多复极化到静息电位时h全部开放钠通道的失活完全解除进入可再激活的备用状态称为恢复过程。(二)钙电流钙电流(钙当前的ICa)因较钠电流慢故称缓慢内向电流(慢的向内当前的Isi)或称第二内向电流。ICa是形成慢反应动作电位及其兴奋功能的主要成分此外在肌肉收缩、腺体分泌、递质释放、酶的活性和生化代谢中也发挥重要作用形成一种钙信使系统。钙电流的发现也是“钙通道阻断剂”的产生基础具有重要生理意义。钙通道的特性钙通道亦称慢通道存在于心肌的细胞膜、横管膜、肌质网膜上钙通道的直径比钠通道大但其密度则较低(约个μm)。据测定大鼠每个心室肌细胞含钙通道约~个。在膜脂质双层中钙通道蛋白呈现一定间隔。钙通道也是一种双门通道且有选择性滤器但其选择性较钠通道为低除Ca外Na亦少量通过产生慢钙内向电流(慢的向内钙当前的ICas)和慢钠内向电流(慢的向内soldium当前的INas)。钙通道可被某些阳离子(锰Mn、钴carbondioxide二氧化碳、镍Ni、镧La)及钙通道阻断剂(异搏定、硝苯吡啶、D等)选择性阻断。钙通道的种类()电位依从性钙通道(VDC)或(PDC)T型:短暂型(短暂的类型Tt)亦称低阈型钙通道其激活所需的阈电位负度较大(约mV)失活较快形成短暂Ca电流(ICat)其作用主要触发心肌内的肌质网释放Ca。T型Ca通道可被上述阳离子所阻断而硝苯吡啶则无作用。L型:持久型(长的永久的类型Lt)亦称高阈型钙通道其激活所需的阈电位负度较小(约为mV)失活较慢形成持续钙电流(ICaL)其作用主要补充心肌细胞内的Ca浓度。可被硝苯吡啶所阻断。S型:缓慢型(慢的类型St)其激活的阈电位约为mV较T型的更负失活非常缓慢失活时间常数在mV时为ms。S型钙通道所形成的慢Ca内向电流参与平台期的形成和心肌收缩可被异搏定阻断。()非电位、亦非时间依从性钙通道又称渗漏钙通道。此种通道无门控制故不受电位和时间的影响形成一种钙内向背景电流(Icab)。因水合钙离子直径较大安静时电流较小主要参与自律性的形成。()受体操纵性钙通道(受体操作通道巨鸟)心肌特殊受体被选择性激动剂作用后通过一系列生化反应引起通道蛋白磷酸化而发生构型改变使巨鸟激活开放细胞外的Ca内流而形成钙电流。在心肌受体作用和电位变化互相关联通过同一途径产生作用。儿茶酚胺类物质并非本身引起钙通道开放而是通过激动受体后来影响电位依从性机制从而调节钙通道的状态。β受体阻断剂心得安可使电位激活的钙通道数量减少。受体激动后通过产生的露营地使蛋白质磷酸化而起作用因此胞浆内露营地浓度增高可使电位依从性钙通道的Ca内流增加。但在心脏以外的其它细胞两种钙通道是各自分别起作用。如在血管K和NE都可引起平滑肌收缩但作用机制不同K是通过去极化而激活电位依从性钙通道促进Ca内流而产生收缩NE则是通过与受体结合而激活受体操纵性钙通道在并无去极化的情况下促进Ca内流而产生收缩。钙通道阻断剂La和硝苯吡啶等对K去极化引起的血管收缩有很强的抑制作用而对NE的缩血管效应则基本无抑制作用。故在血管平滑肌中巨鸟更为重要。钙通道的阀门心肌细胞的电位依从性钙通道亦属双门通道开阀(d)和关阀(f)而受体操纵性钙通道属单门通道其阀门是一种磷酸化依从性阀(g阀)。()开阀(d)亦称激活阀随膜电位而变化并需一定时间(以T型钙通道为例)。图钙通道的阀门活动A:电位依从关系B:时间依从关系①稳态激活变数(d∞):mV为mV为mV为②激活时间常数(td):d的激活慢激活开始后约经~ms达最大mV时的激活开放时间最长约达ms负于mV或正于mV时显著缩短。()关阀(f)亦称失活阀其失活的时间比d阀的激活时间更长。①稳态失活变数(f∞):膜电位在mV或mV时为(全部开放)随着去极化而失活关闭。膜电位mV时开始失活mV时为mV时为。②失活时间常数(tf):f阀的失活时间常数随去极化而增大为ms为ms为ms。()磷酸化依从性阀(g阀phosphorylation依靠的门)g阀位于通道内侧非电位依从性内源性物质如NE、组织胺等可激活心肌特殊受体引起g阀磷酸化调整钙通道产生Ca电流。图钙通道磷酸化依从性的激活过程示意图钙通道的活动过程心肌钙通道的活动不同步在较长时间内相继开放或关闭因此Ca内流缓慢而持久。亦可分为个过程:()静息状态约mV时d阀关闭f阀开放通道处于备用状态。()激活过程去极化到钙阈电位(约mV)时钙通道激活开放但较慢激活时间常数为~ms每个钙通道的开放约ms。关闭时间有两种快的~ms慢的~ms。()失活过程随着复极化f阀逐渐关闭约mV全部关闭。但钙通道的失活缓慢失活时间常数为~ms失活机制有三:①电位依从性失活(已于前述)。②Ca依从性失活(钙依靠的inactivation):当Cai增高可使钙通道失活因Ca可与通道内侧部结合促进f阀关闭。如给豚鼠心室肌细胞内注入Ca可使通道失活加快平台期和APD缩短。反之注入钙螯合剂EGTA钙通道失活减慢平台期延长。此外Cai增高可激活K通道使IkCa增大K外流增加使膜复极化加快平台期和APD缩短。说明Cai增加对Ca电流有负反馈抑制这是钙通道失活的重要机制。()脱磷酸化失活:钙通道的g阀脱磷酸化亦可使钙通道失活。当Cai增高时激活Ca依从性磷酸蛋白磷酸酶(钙依靠的磷蛋白质phosphatase)使g阀脱磷酸而产生构型改变导致钙通道失活。()恢复过程:复极化过程中d和f均处于关闭f再开放所需时间较长达~ms。此外解除失活尚有赖于Cai降低和g阀再磷酸化因此复活的时间就更长。从去极化到通道复活相当于有效不应期钙通道的有效不应期持续到复极化完毕后称为复极后不应期。钙电流的成分钙电流(ICa)有三种成分:()快钙电流(紧的钙当前的ICaf)缓慢内向电流第一成分(Isi)由T型钙通道介导。膜电位mV激活激活较快~ms达最大。失活也较快失活时间常数为~msms内完全失活。ICaf主要触发终池的Ca释放与心肌兴奋收缩耦联有关而与平台期的形成关系较小。()交换性钙电流(交换钙当前的)或钠钙交换电流(NaCa交换当前的)亦称缓慢内向电流第二成分(Isi)它由细胞内的Ca所激活当胞内Ca瞬时性增高时就激活NaCa交换机制交换器每次内运个Na外运个Ca形成一种微弱的内向电流在mV时出现经~ms达峰值经同样时间衰退参与平台期的形成。()慢钙电流(慢的钙当前的ICas)亦称慢内向电流第三成分(Isi)。Icas的通道受阀门控制去极化到mV开始激活mV达峰值维持一段稳定状态后逐渐衰退。失活非常缓慢mV的失活时间常数为msICas远比Icaf弱与平台期的形成和心肌收缩的持久有关。Icas的特点:①不为Ba(钡)所代替②不被异丙肾所增强③不被Cd(镉)所阻断在豚鼠心室肌快反应电位中加入TTX(μM)以消除Na电流再加Cd(mM)以消除快钙电流后尚可出现一种幅度低而时间长的电位是由慢钙电流所形成。豚鼠心室肌单细胞的跨膜电位钙电流的调节与钠电流不同钙电流受多种因素的调节。()能量代谢调节钙电流为能量依从性与代谢活动有关依赖ATP通过产生露营地调节钙电流。胞内露营地增多可使钙电流增大而缺氧时ATP减少露营地降低钙电流减小。()植物性神经调节NE与β受体结合露营地增多激活钙通道促进钙电流。Ach与M受体结合抑制钙电流。阿托品可阻断Ach的这种作用。拟胆碱药氨甲酰胆碱的抑制作用比Ach大倍。(三)钾电流钾电流较复杂参与心肌兴奋过程中的各项跨膜电活动。钾外向背景电流(potassium出口backgyound当前的IkIkb)()K通道的特性:电位依从性非时间依从性通道内侧部有激活阀但无失活阀属单门通道。无独特的失活机制受内入性整流的控制。K通道也受内流Ca的调节故是一种钙激活钾电流(IkCa)。K通道在平台期范围内激活钾电导(gK)在~mV后显著增高随着膜内负度增大而继续增高。通道内部可被四乙基铵(茶)、铯(Se)和钡(Ba)等所阻断。()IK的调节:①内入性整流(向内纠正),亦称内向整流是一种异常整流为心肌所特有即膜的钾电导与其推动力呈反变关系。内入性整流作用使膜对内向电流比外向电流更容易通过。IK受内入性整流的控制内入性整流随着K的电化梯度而改变当膜内电位升高或KoK外流的跨膜电化梯度加大这时内入性整流也增大K外向背景电流减小。反之当促进K外流的电化梯度降低时内入性整流也减小K外向背景电流增大。心肌的这种现象与正常原理相反故称异常整流其原理尚未明了。由于受内入性整流的影响IK在平台期范围内随着膜内负度加大和Ko而继续增大形成快速复极期。②细胞内Ca:内流的Ca和终池释放的Ca使胞浆Ca增高时可激活K通道促进K外流使IK增大复极化加速这是复极期较快的原因之一。()IK的生理意义:①形成静息电位或最大舒张电位的背景外向电流②形成平台期的外向电流之一③形成复极期的外向电流的主要成分。K通道的数量与细胞的快、慢反应性(即膜电位的大小)有关如心房、心室(快反应C)K通道较多静息电位也较大而窦房结、房室交界(慢反应C)K通道较少其MDP亦较小。短暂外向电流(短暂的出口当前的Ito)Ito是一种电位和时间依从性、Ca激活性钾外向电流。()Ito的通道特性:电位时间关系Ito通道的激活、失活都很快但再激活的时间却很长。去极化到mV开始激活持续时间短约~ms失活时间常数为~ms因而平台期所占时间短但因再激活长(约ms)故在AP其它时间内均处失活状态。()Ito的生理意义Ito是形成期的离子电流快反应细胞都有浦肯野纤维最明显。过去曾认为期是Cl内流形成的年Isenberg发现期可被注入茶或铯所抑制年Carmeleit证明期的电变化与K的外流相一致并可被钾通道阻断剂氨基吡啶所消除因而否定了Cl电流。延缓性钾电流(耽搁potassium当前的Ik),过去称为平台外向电流(Ix)()Ik的活动特性Ik是一种电位和时间依从性的离子电流其通道仅有激活阀而无失活阀其失活亦受内入性整流的控制。激活机制包括去极化、Cai因而也属于钙激活性钾电流(IkCa)。激活变数在mV时为约mV时开始激活mV为mV为。Ik通道激活缓慢激活时间常数以mV时为最大约达ms。()Ik的生理意义:①Ik是形成快反应C平台期的主要内向电流②ICa的失活和Ik的继续使外向电流超过内向电流造成平台期末复极加快并对期复极有触发作用。③在慢反应CIk的衰减是形成舒张期自动去极化的重要因素。泵电流(泵当前的Ip)Ip是心肌细胞的NaK泵运转时所产生的一种电流即NaK泵活动时每摄入个K和排出个Na形成一种净外向电流这种电流可使膜复极化。泵电流产生的负度较小不超过mV与静息电位的形成和期复极化加速有关。Ach激活性钾电流Ach激活性钾电流(Ach活化potassium当前的IkAch)是一种由Ach激活、非电位非时间依从性的钾电流。Ach作用于心肌的M受体激活一种特殊的钾通道产生钾外向电流对膜有复极化作用。可使静息电位增大或产生超级化如迷走神经Ach对心脏的抑制作用。IkAch可被M受体阻断剂阿托品所消除。ATP敏感性钾电流ATP敏感性钾电流(ATP敏感的potassium当前的IkATP)是由细胞内ATP调节的钾电流当胞内ATP明显低于正常时便激活IkATP通道使K外流增大。反之胞内注入ATP可抑制此通道使K外流减少。IkATP最早由走马疳()在单个心肌细胞和小片膜钳制术中发现实验中观察到一种特殊外向电流即当缺氧或氰化物处理细胞导致胞内ATP浓度降低时该电流显著增大而将ATP注入细胞内则减小。实验表明细胞内ATP对IkATP通道有抑制作用。Irisawa()对IkATP进行了定量观察结果表明胞内ATP浓度mM时该钾通道关闭mM时开放。IkATP的生理意义尚未明了可能与胞内ATP使心肌保持较长的复极化时间、延长不应期防止心律失常有关。钠激活性钾电流钠激活性钾电流(钠有活性的potassium当前的IkNa)是一种由胞内Na激活的钾外向电流由Kameyama()在心肌细胞中发现。当细胞内Na浓度升高到~mM时这种钾通道激活开放形成一种钾外向电流。这与胞内Ca无关。IkNa的生理意义尚未明了可能与IkATP相似。当心肌缺血、缺氧或代谢障碍时由于ATP产生减少钠泵转运降低细胞内Na浓度增高激活钾通道而产生K外流使复极化加速APD和不应期缩短这与心律失常有关。第三节心肌的离子转运一、钠钾转运(一)钠钾转运的意义心肌AP过程中有Na内流和K外流如犬心室肌AP后胞内Na增加约若反复兴奋次胞内的Na即可与胞外相等。又如甲鱼心肌兴奋过程中一次AP后K外流量约为胞内的据计算数分钟后K亦全部丢失。为使心肌能保持正常兴奋功能细胞膜不断地进行着离子转运以恢复兴奋前的跨膜Na、K浓度。NaK转运在期内即可完成但转运速度比弥散慢如Na外运的速度为内流的。(二)钠钾转运酶钠钾转运酶的特性Na外运和K内运相耦联此酶以Mg为辅助因子称为NaKATP酶或Mg依从性NaK激活的ATP酶(Mgdepen凹NaKactivitedATP美证券交易所)简称钠钾泵(NaK泵)。钠钾泵通过水解ATP获得能量并转运Na、K。心肌细胞膜和T管膜上都有前者比后者高约倍。钠钾泵受膜内高Na和膜外高K激活但不被膜内K或膜外Na所激活其转运效率与Na、K浓度或结合点饱和程度有关。膜外侧的K结合点经常处于饱和但其内的Na结合点饱和度则常有改变故有限速作用。Na、K转运所消耗的能量与其所要克服的电化梯度成正变关系NaK泵的最高转运速度约为次min。多种阳离子(Rb、铯、Ti)在细胞内可替代Na以激活NaK泵Li虽可替代Na形成内向电流但在细胞内不能激活NaK泵。NaK泵的膜外侧有洋地黄类药物亲和点(选择性极强)称为洋地黄受体(洋地黄受体)用H哇巴因进行放射配体结合法测定可了解泵的数量。测定显示心肌的密度比血管平滑肌的高如猫的心室乳头肌为个μm兔的主动脉平滑肌仅个μm。钠钾泵的组成钠钾泵已从多种细胞中被提纯并可嵌入人工脂质膜上而具有NaK转运功能。将NaK泵嵌入红细胞血影膜上的研究表明泵的内侧部可有ATP酶可分解ATP而获得能量其外侧部可与强心甙(如哇巴因)结合而阻断转运。NaK泵是一种由两对亚基组成的对称性四联体即一对α亚基和一对β亚基形成的“βααβ”四联体两对亚基若分离即失去活性。NaK泵上有个结合位点即个Na结合点、个K结合点、个ATP结合点和个强心甙结合点。α亚基:分子量为跨越整个膜其内有ATP结合点其外有哇巴因结合点。β亚基:分子量为暴露于膜的外侧面。α亚基和β亚基均可作为抗原引起抗体产生以抑制此酶的活性。钠钾泵结构示意图(三)钠钾泵的转运机制钠钾泵转运机制示意图(四)钠钾转运的生电性大多数细胞的NaK转运并非∶每消耗分子ATP排出Na个、摄入个K因而有个Na净外运形成一种Na外向电流亦称泵电流。表示为:安静时心肌由泵电流引起的外向复极化作用较小不超过mV只是心肌在连续快速兴奋后才显著增大可达mV以上。(五)钠钾转运的调节能量代谢:钠钾转运中所消耗的能量与其所克服的电化梯度成正比由于Na内流的电化梯度远比K外流的为大故Na外运所消耗的能量也比K内运为多(约为倍)。当代谢障碍或能量缺乏时(缺血、缺氧或代谢抑制)可由于钠钾泵转运降低而影响心脏的离子电流、跨膜电位、兴奋功能。H:H对钠钾泵抑制作用显著如鸡胚心脏当pH为时钠钾泵活动降低pH为时降低。β受体:激动β受体对钠钾泵有激活作用如NE、Adr、舒喘灵等均可激动β受体通过腺苷酸环化酶而产生露营地露营地可促进NaK运转外向泵电流增大并有降低血K的作用。二、钙转运钙亦为主动转运。内流的Ca和终末池释放的Ca均需通过细胞膜外运和肌质网内运贮存以保持跨膜Ca梯度和细胞内Ca恒定并恢复跨膜电位和舒张状态。(一)细胞膜的钙转运细胞膜的钙转运包括NaCa交换(NaCa交换)和钙泵转运(Ca泵传送器)。心肌以NaCa交换为主平滑肌则以钙泵为主而红细胞几乎完全由钙泵进行。NaCa交换心肌的NaCa交换占Ca排出量的()NaCa交换的过程:是由膜的载体蛋白进行的交换性弥散。载体有两个负电荷可与个Na或个Ca相结合膜外载体与Na的亲和性高膜内与Ca的亲和性高。未与离子结合的载体无活性结合了Na、Ca后载体才能在膜上移动。Li可代替NaSr可代替Ca进行交换。心肌钠钙交换过程示意图()NaCa交换的因素:NaCa交换性Ca外运的决定因素是细胞外的Na浓度当Nao增高时NaCa交换增强Ca外运增多Nai降低则相反。NaCa交换不直接耗能亦无ATP酶参与能量来自NaK泵由NaK转运所维持的胞外Na浓度来推动NaCa交换因而NaK转运和NaCa交换密切相连。NaCa交换是可逆性的决定其交换方向的主要因素是膜内外Na和Ca浓度的改变Na占主导地位。如前所述NaK泵主动转运后膜外的Na浓度升高此时的NaCa交换是促使Ca外运而当Nai增高时通过逆转性NaCa交换可使Ca内运。如豚鼠心房肌内Na浓度增高时可测出同位素Ca内运增多胞内Ca浓度亦增高。()NaCa交换的生电性:哺乳类心肌的NaCa交换并非都是电中性如对犬心室肌应用同位素Na和Ca测定结果表明NaCa交换的比值为Na:Ca每次交换就有个Na净内运。蛙心房肌NaCa交换的比值为Na:Ca。说明NaCa交换亦有生电性形成一种钠内向电流称为钠钙交换电流(INaCa)是一种无特殊通道的离子电流在心肌安静时占内向背景电流的。()NaCa交换的意义:①排除内流的Ca以恢复胞内Ca浓度的恒定②当心脏兴奋频率增高时由于膜反复去极化胞内Na浓度增高通过逆转性NaCa交换使胞内Ca浓度增高产生强心作用③NaK转运与NaCa交换相关联间接依赖能量当心肌缺血、缺氧或代谢障碍时NaK转运降低胞内Na浓度增高NaCa交换逆转致使胞内Ca浓度增高④洋地黄类药物选择性抑制钠钾泵使胞内Na浓度增高通过逆转性NaCa交换使胞内Ca浓度增高从而产生强心作用。细胞膜的钙泵转运心肌细胞膜上亦有钙泵称为以Mg为辅助因子的钙激活ATP酶。此酶是一种单链多肽蛋白质分子量为对Ca有高亲和性。膜的内侧面有Ca结合部位和催化部位可催化ATP获得能量逆浓度外运Ca。钙泵的活性与钙调素有关Ca先与钙调素结合成复合物再激活钙泵转运。钙泵转运对维持细胞内安静时Ca稳定有重要意义。(二)肌质网钙转运肌质网通过膜上的钙通道释放Ca到胞浆中是扩散而从胞浆中将Ca摄入到肌质网则要通过钙泵转运。肌质网膜含脂质蛋白质钙泵占蛋白质成分的~这种泵Ca作用对心肌兴奋收缩耦联有重要意义即肌质网释放Ca促进收缩转运Ca促进舒张。肌质网钙转运的过程肌质网的钙泵有两种状态即E和E这两种状态都可与高能磷酸键结合形成磷酸化酶(即EP和EP)。E和EP对Ca的亲和性高而E和EP对Ca亲和性低。在钙泵转运过程中CaATP酶分子中的活性点与Ca和ATP相结合并产生变构然后从膜外侧移向膜内侧将Ca转运到肌质网内。个CaATP酶一次可分解分子ATP转运个Ca。其转

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