抗栓治疗的循证指南

血栓与止血学2007年第 l3卷第 1期 抗栓治疗的循证指南 · 45· · 国际文献编译 · 刘泽霖 ，刘敏涓，周立红，罗承锋，刘 丽 (广州医学院附属二院。广州 510260) 关键词： 抗栓治疗； 循证指南 [中图分类号]R459．9 [文献标志码]C [文章编号]1009-6213(2007)01-045-14 自血栓病的危害性被广大医者认同后，对抗栓药物的应用 亦日益受到重视。但既往治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的组建、用药的剂量与疗 程，仅基于从临床经验中对该方法的疗效观察而定，故不够全 面与精确，其使用的广度与深度亦受限。 1986年美国胸科医师学院 (Americin College of Chest Phy- sieians，ACCP)首次推出抗栓治疗指南后，抗栓治疗的临床使 用迅速增长，治疗指南深受临床医师重视 ，患者亦受益匪浅。 自2001年 ACCP第六次会议(ACCP一6)后 ，抗栓治疗指南己被 各国专家认同，并广泛使用 ， 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明指南进入了国际化。加拿大 HIRSH．J教授编写的《抗栓治疗指南》第5版(2005)一书集中 反映了ACCP一7会议 (2004年9月)500多条分级建议与国际 众多专家的抗栓治疗的荟萃 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 资料，使血栓病的众多范畴获 得了推荐各种治疗方案的证据级别，确定了各种不同的抗栓治 疗方案在各种不同情况下的利弊，从而指导临床医师对病人的 治疗作出最佳的选择。 我国对血栓病治疗的认识与实施起步较晚，各领域之中尚 缺乏随机分组的试验资料，治疗方案多依赖临床经验制定，可 能偏离循证医学的原则。故对广大医者介绍一些国外权威性 的抗栓治疗方案是必要的，但是否完全符合我国使用尚需斟 酌，特别是药物种类 (缺乏 、价昂)与药物剂量等。 1 ACCP推荐防治方案的分级方法 分级方法包括两个部分：第一是强调推荐方案是否用于预 防治疗。第二评估导出推荐方案的研究方法学质量。使用或 者不用这个推荐方案用数字 1或者2表示，导出这个推荐方案 的研究方法学质量用 A、B、C或者 C+表示。 1．1 使用或者不用治疗的推荐意见 用或者不用作特殊治疗 的推荐方案是以益处、危险性、费用等方面进行权衡为基础的， 如果当权衡所有的论据，专家得出益处大于危险性或费用的结 论，那么，治疗方案被推荐使用；如果益处小于危险性或费用， 治疗方案不被推荐使用；如果专家对益处与危险性大小的问题 非常肯定，推荐为1级；如果专家对这一问题不太肯定，推荐为 2级(视为建议)。 1．2 方法学质量 为支持推荐方案的证据力度，分为4个方 法学等级：A、B、C、C+。A级推荐意见是以有一致结果的随机 试验为基础。B级推荐意见是以不一致结果的或有重大方法 学缺陷的随机试验为基础。C级推荐意见是以从一组病人的 随机试验中的观察性研究或概括总结为基础。当专家认为从 随机试验中的概括总结是有保证的或者从客观性中得出的数 据是强有力的，那么 C级的推荐提升到 C+。 推荐方案从 1降到2：不良反应严重；方案实施不方便或 费用昂贵，因其治疗获益被缺点抵消。 ． 方法学质量从A级降到B级：如样本数量少或事件的发 生率低；少数不良反应使治疗不能获益；重复研究结果不一致 或质量欠佳。 用术语来表达推荐方案的强度：“我们推荐”用于强烈的 推荐意见(1A、1C+、1B、1C)；“我们建议”用于较弱的推荐意 见 (2A、2C+、2B、2C)。 2 静脉血栓栓塞的抗栓治疗 在住院病人中，静脉血栓栓塞 (venous thromboembolism， VTE)的发病率与死亡率甚高。北美因肺栓塞 (pulmonaey em— bolism，PE)致死者每年超过 lO万人，另 lO万人死于其他疾 病。VTE为一多因性疾病 ，临床上有多种危险因子：高龄、长时 间制动或瘫痪、既住 V1’E、癌症、外科大手术 、髋骨或盆腔骨折、 创伤、卒中、肥胖、静脉曲张与心衰等，许多病人有多种因素并 存，致使危险度倍增。以上尚未将遗传因素计入。医者在临床 上首要关注的是致死性 PE。因此，罹患各种疾病的患者存在 VTE危险因子时，不待临床出现症征，就应早期使用无创伤性 的筛选手段 (多普勒 USG、D二聚体等)来获得”无症状性 V1’E”的诊断。此为预防致死性 PE的有效策略。 2．1 VTE的预防 目前己有证剧表明许多预防措施可以减少 深静脉血栓形成 (deep vein thrombosis，DVT) PE与致死性 PE 的发生。这些措施包括：体外间歇性气囊压迫法(IPC)、级度 弹力袜(GCS)，或普通肝素(UH)、相对低分子质量肝素(LM— WH)与IYl服抗凝剂(OAs)等，使用后均可不同程度地减轻静脉 血流瘀滞。 2．1．1 一般外科 2．1．1．1 范畴与概况 普外 、泌外、血管外科与内窥镜手术均 可视为危险因子，但属于低度危险组，其预防措施是将限制活 动改为早期活动。活动这一措施尚可适用于具有各种危险因 子的病人。IPC、GCS、低剂量肝素(LD—UH)、I,MWH、OAs与磺 达肝素用于不同组别的病人均有效果，但仅 LD—UH、LMWH显 示可降低外科病人的死亡率。LMWH在对等的剂量下效果与 维普资讯 http://www.cqvip.com · 46· Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis 2007 Vol l 3 ol LD—UH类似或略优，且出血的不良作用较少。GCS在高危组 2．1．1．2 预防方案 见表 1，表 2，表 3与表4。 的病人中无充分评价，但其可增加 LD—UH的效果。 表 1 外科手术预防 VTE的一般原则 表3 泌尿、生殖外科的预防方案 病 情 方 案 推荐级别 泌尿外科 经尿道、或其他低危手术病人 大型、开放性手术病人 有活动性出血或有高度出血危险的病人 有多个危险因子的病人 生殖外科 病人为良性疾病、毛术≤30 rain 病人有VTE危险因子时进行内窥镜操作 生殖系大手术 良性疾病无危险因子者 恶性疾病有危险因子者 早期活动、不用其他预防措施 LD—UH，5 000 u，(q 12 h或 q 8 h) GCS或／和 IPC LMWH 用 GCS或／和IPC直至出血危险性降低 GCS或／和 IPC与 LD—UH或 LMWH合用 早期活动、不用其他预防措施 根据不同情况选用 GCS，IPC，LD—UH或 LMWH 需采取预防措施 LD—UH，5 000 U，q 12 h LMWH，<3 400 u，qd 术前至术后持续 IPC LD—UH。5 000 U，q 8 h l C+ l A l B l C+ l C+ l C+ + c c A A B A i ： l 维普资讯 http://www.cqvip.com 血栓与止血学2007年第 13卷第 1期 ·47· 2．1．2 骨外科 2．1．2．1 大型矫形外科手术 VTE预防概况 大型矫形外科 手术主要包括：全髋关节置换术 (total hip replacement，THR)、 全膝关节成形术(total knee arthroplasty，TKA)与髋部骨折手术 (hip fracyure surgery，HFS)三种。多种预防方法可以使用，并 且从随机试验中表明三类病人均可从预防中获益 (利益大于 风险)。手术后未进行预防者，手术 10 d后通过静脉造影术可 显示其DVT的危险率甚高(见表5)。 表5 大型矫形外科手术后 DVT的发生率 3组病人中DVT的发生率均高，HFS的病人中，致死性 PE 的发生率最高。虽这些经静脉造影术被证实的 DVT许多是没 有症状的。然而，这些无症状性 DVT常系许多致死性 PE的主 要原因。通常静脉造影证实的无症状性 DVT与症状性 DVT 的比率总体上是 7：1，虽可受到矫形外科手术类型的影响，但无 症状性 DVT与症状性 DVT的比例的降低程度是相似的。遗 憾的是：即使在医院内接受预防措施，症状性 DVT的发生率 (1．7％ ～2．4％)仍极为可观。因此，在大型的矫形外科手术 预防DVT中，有3个重点话题需讨论：①预防治疗是否需要和 不同预防方法的有效性和安全性问题；② 开始使用抗凝剂的 时间与剂量；③合适的预防疗程。 第一，所有高危矫形外科手术的病人应接受一个有效的和 安全的预防治疗已得到一致意见，并且有强大的论据支持。在 临床上己构建了不同预防方法的有效性和安全性的模式。第 二，第一次用药的最佳时间的资料限定在用 LD—UH治疗的一 个随机试验中，对用磺达肝素(fondaparinux)治疗的一个大的 随机试验中的-11,组病人的分析，并用 LMWH或 fondaparinux 治疗的不同的随机性试验进行 间接比较。第三，荟萃分析表 明：在高危矫形手术病人，其预防治疗在病人出院后还应继续 进行，时间至少30 d。 2．1．2．2 大型矫形外科手术 VTE预防方案 在大型矫形外 科手术病人中，预防 VTE方法己被评估：机械方法、ASA、华法 林 、UH、LMWH、fondaparinux和 melagatran-ximelagatran．o 【选择性THR】 在无预防情况下，进行选择性 THR的病人无症状 DVT的 发生率是42％ ～57％，有症状 DVT的发生率是2％ ～5％，致 死性 PE的发生率是0．1％一2％。在这些病人中，一级预防对 于减少 DVT是有效的。病人出院时，无创伤的选技术或静脉 造影术勿需选用。 (1)机械方法 机械方法可用以减少腿部静脉血流瘀滞。 3种方法被评估：GCS、IPC与足部静脉泵(VFP)。机械方法的 优点是不增加手术期间出血的发生，但病人对此操作有一适应 过程，故使用机械方法远比用抗凝剂预防的试验为少。且有效 性亦远比抗凝剂低。机械方法并未显示可减少死亡率或 PE。 GCS在动脉功能不全的病人中禁用。 评估结果没有证据显示 GCS有效。在两个研究中，IPC同 华法林一样有效。在另一个研究中，在预防近端的 DVT方面， 它的有效性低于华法林，然而，在另一个随机性的研究中，大腿 和小腿使用 IPC可使小腿和近端部位的 DVT减少50％。VFP 也有效。 结论：虽积极使用机械方法 的试验受限，但在 THR病人 中，使用 IPC和 VFP预防 DVT有效。只是病人出院后，有效的 体外压迫方法(IPC或 VFP)不适用。 (2)药物方法 6种不同的抗凝药：LD—UH、LMWH、ASA、 华法林 (和其它的 VKA)、fondaparinux与 ximelagatran在 THR 维普资讯 http://www.cqvip.com · 48· 手术病人中预防 VTE被评估。在 4 088例经历了 THR或 TKA 的病人中进行 PE的预防试验，显示 ASA在减少症状性 VTE 方面无效。在美国，ximelagatran至今 尚未被批准使用。华法 林和LMWH在 THR的病人中是有效的，且甚为常用。LMWH 比华法林效果更佳。LD—UH的有效性低于 LMWH。最近研究 显示 fondaparinux比LMWH更为有效。 1)华法林(或其他 VKA) 华法林调整剂量保持 INR在 2．0～3．0之间，在THR的病人中能有效地预防 DVT。华法林 第 1次应在手术前的晚上或者手术当天晚上，使用剂量4～5 mg／J，INR在手术后第 3天才可达到 目标范围，故效应延迟。 因此华法林较有利于病人出院后的继续预防治疗。同其他抗 凝剂相比，华法林导致早期手术后出血的危险性减少。但 OAs 剂量是通过对 INR的密切监控来计算的。效应的延迟以减少 有效性为代价。低固定剂量的华法林对高危矫型手术病人无 效，故不鼓励使用。 2)LMWH 用 LMWH预防 THR病人的 VTE己被广泛评 估，认为其安全 、有效。LMWH比 LD—UH有效得多。5个随机 研究资料显示了LMWH VS华法林，DVT的发生率为 13．7％VS 20．7％(P=0．0002)，近端 DVT的发生率为3．4％vs 4．8％(P =0．08)，大出血的发生率为疗的病人是 5．3％vs 3．3％。但在 3 000例长期(3个月)接受华法林或LMWH治疗的病人的研究 中结果显示两者之间并无差异。 3)fondaparinux 为 AT依赖性 FXa选择性抑制剂。皮下 注射后有很大的生物利用度，血浆 t。，：为 17 h，可以每天给药 1 次。fondaparinux不与 PF 4结合 ，故不引起 HIT。但 fondapa— finux没有特定的对抗剂，如用药后出现不能控制的出血时，用 rFⅦa可能有效。 在 THR病人 进行 的两 个大 的双盲 随机对 照试验，将 Fondapafnux与依诺肝素(LMWH)比较。一个在欧洲进行，另 一 个在北美进行(PENTATHLON 2000)。在这两个研究中，在 EPHESUS，1 155例病人被分配到 fondaparinux(手术后4～8 h 开始，2．5 m d皮下注射)组，1 154例病人被分配到依诺肝 素 (手术前 12 h开始，40 mg／,a，手术后 l2～24 h继续给予相 同的剂量)组。手术后 11 d，用静脉造影术检测 DVT和有症 状 PE的发生率。fondaparinux组，DVT的发生率为 4．1％ ，依 诺肝素组为 9．2％，相对危险性(RRR)减少 55．9％ (P< 0．001)；近端DVT的发生率fondaparinux组为1％，依诺肝素组 是 2％，RRR 50％ (P：0．002)；．关于出血和其它安全性方面 Chinese Joumal of Thrombosis and Hemostasis 2007 Vol l 3 No l 两组并无显著的差别。在 PENTATHLON 2000，1 138例病人被 分配到 ~ndapafinux组，1 137例病人被分配到依诺肝素组。依 诺肝素在手术后 l2～24 h开始 以 30 mg bid应用。结 果在 fondapafinux组 DVT的发生率为 6．1％，在依诺肝素组为 8．3％ (RRR 26．3％，无显著差异)。fondaparinux组近端 DVT的发生 率为 1．7％，依诺肝素组为 1．2％，亦无显著差异。两组大出血 的发生率均低且无显著差异。 结论：以上数据表明，在 THR病人，fondaparinux比依诺肝 素有效，在临床的重大的出血上并无显著的差异。概括起来， 华法林 、LMWH、fondaparinux在 THR病人均为有效 的预防药 物。手术后开始应用 LMWH比华法林更有效，但 出血略增。 ~ndapafinux比依诺肝素更有效，且两者大出血的发生率近似， 均为低度。 4)ximelagatran ximelagatran为 口服直接凝血酶抑制剂 melagatran的前体。服用后，ximelagatran被小肠吸收并且经过 迅速的生物转换成有抗凝活性的 melagatran(美拉加群)。mel— agatran经肾脏清除。ximelagatran的血浆 tl，2为4～5 h，1：3服每 日两次。 在THR和(或)TKA病人中预防 V，rE，用 ximelagatran与 LMWH进行了比较。有三组 Ⅲ期实验，效果评估通过用静脉 造影对 DVT和症状性 PE进行检测 ，伴随或不伴随不能解释的 死亡或所有原因导致的死亡率。依诺肝素 4O mg／d术前 12 h 用(两个试验组)，术后用(一个试验组)。而 ximelagatran术后 1：3服24 g或36 mg bid，另两个试验以melagatran 3 mg皮下注 射，一个术前用，一个术后用。在精确大批量髋关节研究中(包 括唯一的有THR病人的一个试验)，手术后依诺肝素比ximela- gatran更有效。ximelagatran组 DVT的发生率为 7．9％ (62／ 782)，依诺肝素组的发生率为4．6％(36／775)，(P<0．05)。两 组中大出血的发生率并无差异，另外的两个试验包括 THR和 TKA病人。在 METHRO HI试验中(THR和 TKA)，ximelagatran 组 DVT的发生率为 31％(355／1 146)，依诺肝素组为27．3％ (306／1 1 222)；组间无显著差异。两组病人的大出血亦无显著 差异。在 EXPRESS试验 中(THR和 TKA病人)，ximelagatran 组，DVT的发生率为2．3％，依诺肝素组为 6．3％(P=0．001)， 在 melagatran—ximelagatran组 ，大出血的发生率是 3．3％，在依 诺肝素组是 1．2％。结论似乎两者效果难分仲伯，而出血的发 生率类似。 (未完待续) 维普资讯 http://www.cqvip.com