药学概论2

情感淡漠，意志及主动性缺乏，疏远群体交往等。 前述安定药只缓解阳性症状，但阴性症状不但不能缓解，甚或使之加重。 替沃噻啶 在用安定药治疗过程中，还可出现运动功能障碍的锥体外系症候群，包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉，静坐不能，表现为坐立不安，不停地动作，震颤麻痹症候群，表现为震颤，僵硬，以及意识，记忆功能的明显损伤。这些副作用虽可采用逐渐递减剂量的方式加以控制，但减少药量往往可使精神病复发。也可应用抗胆碱药以控制肌张力障碍和震颤麻痹症状，意谓前述症状是可逆的。最令人困扰的是长期用药后出现迟发性运动障碍，一经出现，便属非可逆性，主要表现为口、舌、颊或躯体其它部位呈现各种不自主的运动。 在安定药中，以氟奋乃静及氟哌啶醇产生的锥体外系副作用最多，奋乃静及氯丙嗪次之，硫利哒嗪的副作用较轻。应用舒必利（sulpiride）、瑞英必利（remoxipride）等苯甲酰胺类药物，锥体外系副作用较少发生，新近发展的水杨酰胺型类似药物如依替必利（eticlopride）、雷氯必利（raclopride）等在大鼠行为试验中也表明较少引起运动障碍。 前述安定药都属于中枢多巴胺神经拮抗剂。精神分裂症有遗传倾向，提示至少部分病因与基因有关，过去30年认为脑内多巴胺神经亢进导致精神分裂症。运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都与多巴胺神经的活动分不开。兴奋多巴胺神经的药物如苯丙胺，左旋多巴等能加重或产生精神症状。学者认为，多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。近年解剖精神病患者尸体，也发现脑内多巴胺神经受体的结合明显增加，多巴胺及其受体含量也增多。可是，多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺神经受体，也必然损伤运动功能。为了克服这缺点，有必要找到作用方式不同的新型精神病药物。 脑内多巴胺神经通路主要有三条。一为自黑质至纹状体，二为中脑至大脑皮层，三为中脑至边缘叶，其中纹状体多巴胺的含量约占全脑的70％，常规安定药的副作用类似震颤麻痹症的症状。近年研究这病的发病原理，发现由于自黑质至纹状体的多巴胺通路退化。胆碱神经控制多巴胺的释放，抗胆碱药消除了这种控制，使多巴胺释放增加，因而可用以治疗震颤麻痹症。 1988年将多巴胺神经受体区分为D1亚型与D2亚型，D1亚型受体激活后，腺苷酸环化酶活性增强，使细胞内cAMP水平升高。D2亚型受体激活则使细胞内cAMP降低。1990年以后应用重组DNA克隆技术，又将脑内多巴胺神经受体重分为D1、D2、D3、D4、D5五种亚型受体。其中D1与D5两种受体的氨基酸排列较相近，合称D1样受体；D2、D3、D4三种受体的氨基酸顺序较近，合称D2样受体，在五种受体中，以D1与D2两种受体在脑内数量最多。 在寻找抗精神病新药的过程中，发现二苯并二氮杂 环卓类化合物氯氮平（clozapine）的作用与过去应用的精神病药物性质不同。因将其作为非常规精神病药物。此药对精神病的阳性与阴性症状都有疗效，而较少产生锥体外系副作用，基本上不产生迟发性运动障碍，并有抗震颤麻痹症作用。它不促使分泌催产素。对常用安定药难以奏效的精神分裂症患者，服用氯氮平却可改善症状。可是，氯氮平也有典型副作用，1－3％的患者可产生粒性白细胞减少，这是一种免疫性副作用，可能是由于药物与体内大分子化合物结合形成抗体，导致免疫反应。由于这副作用，氯氮平规定仅对其它药物无效的精神病患者服用，或其它药物已产生迟发性运动障碍的患者服用，给药期间应对患者进行每周白细胞计数，以尽量减少严重副作用的发生。此外，氯氮平还可产生心动过速（25％患者），流涎（30％患者），眩晕（20％），嗜睡与镇静（40％），口干等。 为了克服氯氮平的不良副作用，合成并试验了许多类似化合物，设想副作用可能因杂环上的NH所引起，将NH改变为电子等排体CH2，成为氟哌拉平（fluperlazine），临床试验结果1/3的精神病患者症状可有改善，并不发生多涎或药物热等副作用，也较少发作锥体外系副作用，但仍不免粒性白细胞减少症。再将一个苯环改换成生物电子等排体恶唑环，成为替氯西平（tilozepine），虽能改善精神分裂症，却可诱发癫痫。 氯氮平虽非完美的精神病药物，但仍可说明抗精神病作用与锥体外系副作用是可以分开的，于是引起许多研究从受体的角度研究氯氮平的特色。 过去应用的抗精神病药物多为多巴胺神经D2受体拮抗剂，例如氟哌啶醇对D2受体的亲和力比D3受体强10－20倍。 氯氮平对D3和D4受体的拮抗作用比对D2受体更强，它对D3受体的亲和力为对D2受体的2－3倍，对D4受体的亲和力更强，为对D2受体的10倍。多巴胺本身对D3受体的亲和力比对D2和D4更强。这三种亚型受体在脑内的分布不同，D2受体主要在纹状体，纹状体主要与运动功能有关。D3受体在边缘叶最多，这脑区可能调节对思维与情绪的控制。D4受体主要分布在前额叶皮质、中脑、杏仁核和延脑，在纹状体表达较低。D4受体的失常与精神分裂症的病理学看来更为相关，精神病患者尸检发现D4受体数目为正常人的2－6倍。这些结果促使研究者寻找特异性D3受体与D4受体拮抗剂试探其对精神病的效用。 YM－43611是强效的D3与D4受体拮抗剂，对D3/D4受体的选择性为110，D4/D2受体的选择性为10，对小鼠试验符合非典型抗精神病药物。 有若干化合物是D4受体的特异性拮抗剂，例如NGD94－1是特异性D4受体拮抗剂，并不影响大鼠的运动功能。 可是，L－745，870是特异性高亲和的D4受体拮抗剂，新近在医院与安慰剂对照在在医院进行二期精神病患者临床试验，服药4周，患者能耐受，患者体内血浆药物浓度以及D4受体占据与结合试验结果平行，但精神病患者的症状未见改善。 更多的特异性受体拮抗剂的临床试验当能澄清亚型受体与精神病的关系，目前下列特异性D4受体拮抗剂在体内吸收良好，半衰期较长，易渗入脑内，正在进行二期临床试验中。 氯氮平也和D1受体有亲和力，其对大鼠降低体温是由于兴奋D1受体。特异性D1受体拮抗剂NNC687能取消氯氮平的降低体温效应。特异性D1受体拮抗剂SCH23390对啮齿类动物仍不免产生僵住症，类似结构的SCH39166也是特异性作用与多巴胺D1受体，也有抗精神病作用。 多巴胺部分激动剂在小剂量兴奋多巴胺受体，大剂量则产生拮抗作用，对受体不完全阻断可能会保持黑质至纹状体传递的部分功能，锥体外系副作用就会减轻，BHT920为受体部分激动剂，长时间降低脑内多巴胺浓度。SDZ208912及将其取代氯改换为甲基所成的SDZ208－911都是D2受体部分激动剂，内在活性较低，对人产生安定作用。CI－943与其结构相近，动物模型试验表明其有抗精神病作用，而无锥体外系副作用。 Aripiprazole(OPC-14592)是多巴胺自身受体激动剂，同时又是突触后多巴胺受体拮抗剂，动物试验产生僵住症的剂量比拮抗阿扑吗啡产生定向作用的剂量高出10倍。 脑内一些神经虽由不同化学介质传递其神经冲动，它们却相互作用和制约。其中5－羟色胺和多巴胺神经之间的相互作用颇受重视。氯氮平除了拮抗多巴胺受体外，还拮抗5－羟色胺。生化、电生理，行为等方面的研究都观察到5－羟色胺神经与多巴胺神经系统功能上有相互作用，因而导致寻找对多巴胺受体与5－羟色胺受体都有拮抗作用的新物质。第一个找到的药物为利培酮（resperidone），抗精神病性质与氯氮平相似，对阳性与阴性症状都能控制，而锥体外系副作用明显比氟哌啶醇少。对急性与慢性精神分裂症都有较好疗效。 以后又陆续出现了奥氮平（olanzapine ），Ziprasidone, 舍吲哚（sertindole）、quetiapine(seroquel)、佐替平（zotipine）（日本研制）等都对5－羟色胺与D2受体都有拮抗作用，并且对5－羟色胺受体的亲和力比D2受体更强，其中Quetiapine对D2和5-HT2受体的作用都较弱，但5HT/D2亲和力仍较高，这些药物都能控制阴性症状，其中Quetiapine对阳性症状的疗效与氯丙嗪相近，对阴性症状的疗效不及其它药物。这些药物的锥体外系副作用都较轻。MDL－100907对5－HT2A受体的特异性更超过D2受体2000倍，临床试验表明对阳性和阴性症状都能控制。此外，氯氮平和Quetiapine还有较强拮抗肾上腺素(1受体作用，氯氮平和奥氮平还有较强抗胆碱受体作用，这三种药物并有抗组胺受体作用。 Prospirone(SM-9018)是新的5HT/DA受体拮抗剂缓解阳性症状效用与氟哌啶醇相近，但缓解阴性症状疗效更好，对焦虑与抑郁症也有疗效，锥体外系副作用都较轻。 前脑边缘区可能与情绪有关。兼受多巴胺神经与5－羟色胺神经的支配，一些作用于5－HT神经药物可减轻安定药的锥体外系副作用，即阻断了5－HT2受体，，可恢复已被阻断的黑质至纹状体的多巴胺功能。动物试验5－HT2受体拮抗剂能减轻D2受体拮抗剂对大鼠产生的僵住症状，减轻氟哌啶醇对猴产生的运动障碍。反之，增强5－HT2神经功能会加重安定药对大鼠产生僵住症。 这脑区的失衡可能和精神分裂症的病因有关，而5－HT2受体的拮抗可能对保护锥体外系副作用以及阴性症状的缓解有关。可是瑞莫必利和舒必利对5－HT2受体没有作用，是特异性的D2受体拮抗剂，却也可缓解阴性症状。下一步可能应寻找拮抗5－HT2和D4受体的药物。 3.8 5－羟色胺受体 5－羟色胺（5－HT）作为神经递质在1948年就已发现，其后认识到它和情绪、痛感、饥饿、睡眠等中枢神经的活动，以及抑郁，焦虑、偏头痛等病理状态有关。5－羟色胺受体至少有7种亚型，即5－HT1，5－HT2，5－HT3，5－HT4，5－HT5，5－HT6，5－HT7。其中5－HT1受体又可分为5－HT1A，5－HT1B，5－HT1D，5－HT1E，5－HT1F。5－HT2受体又可分为5－HT2A，5－HT2B，5－HT2C诸型。原分类的5－HT1C已重新归类为5－HT2C受体。 有间接的证据提示偏头痛的病理与5－羟色胺有关。 偏头痛是神经科常见的疾病，患者约占男性成人9％，女性成人16％，始发于青春期，20至35岁为发病高峰，也有女性在更年期初发，10岁以下及70岁以上很少发病，患者常生性聪明，言行敏捷但多疑，自尊性很强，易怒，固执孤僻，主观任性，但雄心勃勃，好胜喜争却又胆小，把怨恨埋在心头，引起无限烦恼。 偏头痛发病前先产生前期症状，如头晕，全身不适，乏力，情绪烦恼压抑，接着出现视觉异常，如看到闪光或波纹状亮光，有时甚至出现半个视野看不见，或一眼失明，也会感到半身麻木或刺痛，再过十几分种或数十分种，这些症状消失，代之以剧烈头痛，痛的部位多在前额，太阳穴附近或眼部，或可加重而延至头顶。痛可在一侧也可在两侧，或由一侧转移到对侧，痛的位置有固定也有不固定，头痛常呈搏动状，或刀割样剧痛，但痛的程度各人不同，但大多数痛的无法起床，患者还感到胃已堵塞似的，伴有止不住的呕吐，象要把胆都吐出来。患者面色灰白，冷汗淋漓，畏光也怕噪音，即使咳嗽等声音也讨厌，喜一人躺在黑暗房内，头痛持续数小时至数日，之后，头痛逐渐减轻，但患者已精疲力尽，神志萎靡，便沉沉入睡，次日醒来，头痛消失，恢复正常，不留任何症状，隔了一段时间又复发。 过去国外医院收治一例偏头痛女青年，疑为脑瘤，进行手术，额部开颅时发现为严重偏头痛，观察到开始血结膜血管呈不恒定收缩，头痛后又见血管扩张和水肿，从而认识到偏头痛是由于血管收缩和舒张的功能障碍，头部血管先痉挛后舒张。 在偏头痛发作前，患者先自神经末梢或血小板释放5－羟色胺，后者有血管收缩作用，使颅内血管收缩，血流便不畅通，眼动脉也随着收缩，血流不畅引起视觉异常。大脑血流量改变也使皮层功能紊乱，造成恐惧、紧张、不安、眩晕。隔了一段时间，5－羟色胺已代谢氧化，血管产生反作用导致扩张，但扩张的是大动脉与大静脉，小血管尚处于收缩状态，血液积聚在大血管内不易流动，大脑皮层血液供应不足，皮层缺氧导致头痛及麻木、乏力、更因血管扩张导致释放缓激肽（bradykinin），后者有致痛作用，产生搏动性头痛，更因头部肌肉收缩而使头痛达数小时至数日。 偏头痛发作时循环血浆中的5－羟色胺减少。利血平等药物可排空神经元中5－羟色胺，可诱致发作偏头痛，静脉注射5－羟色胺则可减轻偏头痛的症状。应用5－HT受体激动剂治疗偏头痛，尿中排泄的5－羟茚乙酸增加，而血小板5－羟色胺水平降低。 5－HT1B（曾称5－HT1d(）受体和5－HT1D（曾称5－HT1((）受体的氨基酸顺序有99％相同，合称为5－HT1D样受体。5－HT1受体中，5－HT1D受体在哺乳动物中枢神经中含量最多，近年发现5－HT1D激动剂可用于治疗偏头痛。多年来本应用麦角胺类治疗偏头痛，如麦角胺（ergotamine）,methylserzide等，与5－HT1A和5－HT1B都有中等程度的亲和力，并与5－HT2，5－HT3和其它受体也有作用，虽因收缩颈动脉血管而呈疗效，但有恶心，呕吐等多种副作用，因而设法寻找作用于5－HT1D样受体，而不作用于5－HT2受体，导致AH25086，进一步改造开发了舒马曲坦（sumatriptan），它激动5－HT1D受体，收缩颅内血管平滑肌，并抑制自三叉神经感觉神经元释放多肽激素，这二机制都有助于缓解偏头痛。 舒马曲坦的生物利用度较低，优化其结构开发的rizatriptan(MK-462)口服吸收迅速，生物利用度更高，Zalmitriptan也是同类型激动剂，临床试验服后2小时头痛消失。 舒马曲坦的代谢转化途径主要通过单胺氧化酶脱氨氧化，将二甲氨基改造为刚性的环状胺，代谢破坏减缓，如CP－122,288抑制神经性炎症作用比 舒马曲坦强7万倍。Eletriptan , naratriptan,avitriptan,BMS-181,885等也都有环状胺结构，Alniditan没有色胺结构，都有激动5－HT1D样受体作用。 前述各种药物缓解偏头痛虽有效，但其对人的5－HT1D和5－HT1B两种受体有同样亲和力，激动5－HT1B可收缩外周血管，包括冠状动脉，因而对冠心病患者的应用受到限制，于是导致寻找特异性作用于5－HT1D受体的药物。L－772，405和L－776，606对5－HT1D受体的亲和力为5－HT1B受体的200倍以上。 5－HT3受体广泛分布与中枢感觉神经及外周神经，其中肠神经的 5－HT3受体的功能包括抑制胃肠道的运动。体内的5－羟色胺有80％存在于胃肠道，在肠内大多贮存于嗜铬细胞\中。抗癌药物可将嗜铬细胞所贮存5－羟色胺释放，因而癌症患者服用抗癌药后，释放的5－羟色胺刺激迷走神经的5－HT3受体，再通过神经传导将信息传递到中枢神经，激活脑内呕吐中心，产生呕吐作用，这是抗癌药物产生呕吐副作用的原因。在抗癌药中，顺铂的呕吐反应最为剧烈，其他如阿霉素，环磷酰胺等也能引起剧烈呕吐，放射疗法也有此副反应。用药物拮抗5-HT3受体，阻扰其与释放的5－羟色胺结合，以阻断呕吐的信息传递，便有利于恶体肿瘤患者对抗癌药物的耐受。 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 特异性的5-HT3受体拮抗剂，往往将氨基放在刚性结构内，借以限制其构象变化，不致与其他受体亚型作用。昂丹司琼(ondansetron)、 革兰司琼(grenisetron)、曲昔司琼(tropisetron)、扎考比利(zacopride)等可防止80～90%患者在服用抗癌药后产生恶心呕吐，联用地塞米松或其他皮质甾酮更可增强效用。曲昔司琼使用最方便，由于其半衰期较长，每天只需给药一次， 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 剂量为5毫克。革兰司琼一天给药二次。昂丹司琼半衰期最短，一天要给药数次。 3.9 组胺受体 机体遇到蛋白质等外来物质入侵，常会发生反应，产生抗体以中和入侵的物质，抗体是蛋白质，入侵的物质叫做抗原，或反应原。过去认为它是蛋白质、多糖等高分子物质才能成为反应原，后来发现多种简单化合物，包括药物、染料、疫苗、抗生素等都能成为反应原。抗体一经生成，便潜存在机体组织以内，以后再遇相同反应原时，便会发生过敏反应。过敏反应的表现包括有皮肤红肿、发痒发痛、头痛、面部或头部充血、流泪流涕、呼吸困难、血压降低、脉膊加速、恶心、胃肠收缩等。过敏症状包括的范围很广，花粉病、哮喘、血管神经性水肿、风疹块、红斑、血清病以及怀孕恶心等都系过敏症象，蛇咬及蜂刺也有相似症状。过敏反应只发生在少数人。易于出现过敏反应的人，被认为具有过敏性体质， 例如有些人对鸡蛋过敏，会出现皮疹、水肿、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等症状。有些人吸入特殊的花粉后，引起连打喷嚏、流鼻清水、流泪等。 过敏原进入体内遇及巨噬细胞，便被断裂为数段，吸附在细胞表面，T淋巴细胞迅速识别这碎片，与其结合后促使邻近的B淋巴细胞成熟，分泌抗体，抗体分IgM, IgG和IgA， 但过敏原触发分泌的抗体都是IgE。每个人体内的IgM, IgG, IgA, IgD等抗体的数目相差不大，但IgE抗体在不同人间有很大差异。一般人的IgE只占整个抗体的10万分之一左右， 但有过敏素质的人，产生的IgE可为常人数千倍。在人类进化过程，IgE本来为了攻击入侵的寄生虫。在发展中国家，疟疾、血吸虫病、锥虫病等是健康的主要危害，IgE等的免疫机能对保护人体起着重要作用。在卫生先进国家，寄生虫已经大多消灭，IgE便攻击病原体以外的抗原，造成各种不同过敏症。 IgE对细胞有亲和性，促使钙离子流入细胞内，便导使细胞释放强效的化学活性物质，包括组胺(histamine)。组胺即2-间二氮茂基乙胺，是人体各种器官及组织内广泛存在的物质。它可自组氨酸脱羧形成。 如将组胺注射体内，机体内许多器官及组织都发生反应：平滑肌收缩，毛细血管壁渗透性增加，神经末梢反应因而引起皮肤红肿并发痒发痛、眼、鼻、肺及胃酸分泌增加，头痛、眩晕、心跳过快、血压下降，早就认识到这些反应与过敏的症状十分相象，其后证实反应原与抗体的反应中确有组胺游离。 组胺虽然广存在组织中，却与蛋白质或脂类物质结合，结合状态不呈组胺的生理作用。在反应原与抗体的作用中，组胺自结合状态变为游离状态，便产生一系列生理作用。在蛇咬或蜂刺后，注入体内的毒液中带有蛋白分解酶，将与组胺结合的蛋白分解，组胺便游离。组胺可能先与组织上的受体作用，与同一受体结合的拮抗物质应有可能减轻或消除组胺的症状。 经典的抗组胺药，便在这样设想下开发以治疗过敏症状。这类药物包括： 这些药物消除各种过敏症状，异丙嗪(promethazine)并有轻度的镇静与止吐作用，用于荨麻症，枯草热，血管运动神经性鼻炎，血管神经性水肿、血清病、接触性鼻炎，过敏性结膜炎等治疗，此外，尚可用于晕动病、孕期呕吐、减少输血反应，外用还可治虫咬、神经性皮炎、搔痒症等。屈米通还可用于伤风感冒。异丙嗪有止吐作用，可用于孕期呕吐、晕车晕船。 可是，前述抗组胺药并不能拮抗组胺的全部效应：(1)有效地阻断组胺对平滑肌如肠、支气管等收缩作用以及对毛细血管的通透作用；(2)只能部分阻断组胺对毛细血管的舒张作用；(3)不能阻断组胺促进胃酸分泌作用。其后，发现组胺有两种亚型受体，组胺和H1受体作用产生平滑肌兴奋作用，特别兴奋支气管与豚鼠回肠，可为前述抗组胺药所拮抗；组胺和H2受体作用兴奋胃液分泌、兴奋心房、抑制子宫、舒张血管等效应，不能为前述抗组胺药所拮抗。 在生理酸碱度，组胺以一价阳离子存在，可有两种不同互变异构： 组胺的甲基取代化合物是组胺的拟似药，其中4－甲基胺的H2受体效应为组胺的40％，但其H1受体效应仅为组胺的0.2%，说明它是一个选择性的H2受体拟似药。第4位取代基如改成拉电子的Cl、Br、NO2，H2受体的效应分别减低为10％、10％、1％，拉电子基团减低第3位N上的电荷密度，使不易产生N τ 式结构，说明H2受体效应需要第3位N上带有H。反之H1受体效应不要求这N带H，因为下列两化合物的H2受体效应很弱，但仍能收缩豚鼠回肠。 设计组胺H2受体拮抗剂，必须与这受体有亲和力，因而必须N3的电荷密度较高，N1的电荷密度较低。第5位侧链有拉电子基团，可降低N1的电荷密度，因而将首先设计的化合物的侧链引进硫原子，以增加拉电子能力；第4位加添推电子的甲基，制成了效能较高的H2受体拮抗剂： 这化合物试验结果对肾脏产生毒性，可能由于C=S结构，便将硫尿改为胍基，但这样碱性又太强了，又加上拉电子的氰基，这样便制成西咪替丁(cimetidine)或称甲氰脒胍。 成为临床可应用的H2受体拮抗剂，用以控制胃酸分泌。 3.10 血管紧张素受体 前文曾说到血管紧张素Ⅱ是8个氨基酸组成的多肽，有强烈收缩血管与升高血压作用，是机体维持一定血压的物质。从治疗高血压病的角度出发，设法改变血管紧张素Ⅱ的结构，如能与受体有强大亲和力，但不产生升压效应，便可拮抗受体而产生降压作用。早年试将这八肽的某些氨基酸调换，合成类似多肽，曾找到一些多肽物质在静注时可产生降压作用，只因在体内可迅速被蛋白水解酶分解，口服不产生降压效应。 先发现1－苄基咪唑－5－乙酸在体外试验能对抗从兔或大鼠动脉中分出的血管紧张素Ⅱ受体，静脉注射也能降低动脉血压，试在苄基的苯环上引入各种不同取代，例如S-8307或S-8308，对动物静脉注射可产生降压与利尿作用。这类化合物既拮抗血管紧张素Ⅱ受体，应与血管紧张素Ⅱ在构象上有相似之处。比较两者分子，可以设想咪唑化合物的羧基相当于多肽C端的羧基，咪唑环相当于多肽第6位组氨酸的咪唑基。取代于咪唑环上的疏水性正丁基，可能与多肽第5位异亮氨酸或第3位缬氨酸所带烃基相当。可是，血管紧张素第1位的天冬氨酸还有侧链羧基，而咪唑化合物尚未带这一羧基，因而试将咪唑化合物所带的苄基上装上羧基，从中找到EXP6155与受体的亲和力大为增强达10倍。不过，与血管紧张素Ⅱ的结构相比，羧基离开得还不够远，因而将这羧基改换为氨基，再与邻苯二甲酸缩合，成为EXP6803，于是羧基的位置更接近底物，结构也更具刚性，与受体的亲和力也更高一个数量级。进一步再将侧链改变为非平面的联苯结构，成为EXP7711，与受体也有更强亲和力，EXP6803与EXP7711对动脉静脉注射虽产生降压效应，口服却无效，这是由于羧基的较高水溶性，使化合物的脂溶性降低，导致不易吸收。将羧基改换为虽有酸性，但脂溶性较高的四氮唑，便制成需要的药物氯沙坦(lorsartan, Dup753)， 不但口服有效，临床试验也显示其降压作用的持续时间较长。 第四节 第二信使 4.1 环磷酸腺苷和环磷酸乌苷 神经递质和激素传递信息，通过两种环状核苷酸相互作用。从ATP产生环磷酸腺苷，从GTP产生环磷酸乌苷。 两种核苷酸分别通过相应环化酶产生，又由相应磷酸二酯酶水解。这二环核苷酸调节细胞内的酶反应。体内无数酶反应如均以全速反应，将造成灾害。 神经递质或激素与处在细胞膜外侧的受体结合后，便激活细胞膜内侧的腺苷环化酶(adenylyl cyclase)，乃将三磷酸腺苷(ATP)转变为环磷酸腺苷(cAMP)，后者产生许多效应，如氨基酸的转运，蛋白质的合成，线粒体内电子的转运等。这样，cAMP的作用是接受了激素的信息，再在细胞以内转送这信息，因称第二信使。 一次注射肾上腺后，3秒钟内cAMP的浓度增至4倍，于是便增强心肌收缩力，增快心搏。给二丁酰cAPM给药，也拟似前述心脏兴奋作用，并增加冠状动脉血流。在心脏收缩的每一周期，cAMP的浓度均有升降，在心脏收缩前出现cAMP的高峰，普萘洛尔等β受体阻滞剂抑制几萘酚胺激活腺苷环化酶反应，但并不抑制外源二丁酰cAMP产生的心脏兴奋效应。茶碱、双嘧达莫(dipyridamole, 又称潘生丁、罂粟碱等阻断磷酸二酯酶，延长cAMP存在的时间，因而加强了cAMP的效应，与β－受体激动剂联用，有明显的协同效应。 同样，肾上腺素神经β受体激动剂通过增加cAMP，促使舒张肠平滑肌、子宫平滑肌、支气管、主动脉等。外源的丁二酰cAMP也产生类似舒张效应。茶碱等药物加强β受体激动剂的舒张效应。一些激素如加压素、促皮质素、促黑细胞素、甲状旁腺激素、促甲状腺素等也通过cAMP 为媒介。因之，机体的许多生理作用通过cAMP的作用，如肌肉活动、细胞代谢、胃液与酶的分泌，中枢神经活动、肝细胞调节糖原代谢、甲状腺细胞产生甲状腺素、胰腺β细胞释放胰岛素等。 霍乱菌感染足以致命，但事实上霍乱菌并不侵犯细胞，仅在肠腔内寄生数日，它们不能渗入细胞，也不能进入淋巴或血流。小肠的主要功能为消化与吸收食物，包括将蛋白、多糖、脂质等降解，这代谢作用通过小肠与胰腺分泌的特异性酶的催化，而这类酶的作用在碱性介质中更好。当食物从胃转运到小肠时，携带信息的化学介质与小肠细胞的受体作用，兴奋腺苷环化酶，促使抽取约2升的碱性溶液至肠道内，食物消化以后，这液体在小肠与结肠重被吸收，霍乱菌所分泌的毒素也可结合在小肠的受体部位，同样可兴奋腺苷环化酶，并且过度兴奋而抽取至小肠的液体达20～30升，小肠与结肠无力重吸收这样多液体，于是产生剧烈呕吐与腹泻，导致严重失水而死亡。 除了前述肾上腺素，胰高血糖素、垂体激素、下丘脑调节激素等通过增加cAMP以产生效应以外，还有许多激素如甾体激素、甲状腺激素、胰岛素等通过乌苷环化酶，将三磷酸乌嘌呤转变生成cGMP。cGMP在每种组织都有存在，但含量仅及cAMP的1/5～1/10。在cAMP浓度较低的一些组织如脑髓、睾丸、肺等处，cGMP的含量较高。乙酰胆碱抑制心肌收缩，产生效应的同时，细胞内cGMP浓度增至2～3倍。外源的cGMP加入至灌流的心脏，也拟似乙酰胆碱的效应。乙酰胆碱兴奋大鼠的肠、子宫、输精管、颌下腺、兔肺、人外周血淋巴细胞、小白鼠小脑等产生效应时，也同时增加细胞内cGMP含量。 组胺既增加cAMP，也增加cGMP浓度，在组胺的类似化合物中，H1受体激动剂4－甲基组胺只增加cGMP而不增加cAMP，H1爱体拮抗剂在低浓度便阻止组胺增加cGMP的作用，但不阻断其增加cAMP作用。H2受体拮抗剂阻断组胺增加cAMP的作用，但不阻断其增加cGMP作用。 在cAMP与cGMP两种核苷酸中，一种浓度偏高就会阻止另一种产生、代谢或效应，因而两种环状核苷酸的效应往往相反，如收缩与松驰、糖原的合成与分解、细胞的增生与接触抑制等。在异丙肾上腺素促使心肌收缩时，一方面升高cAMP的浓度，同时也降低cGMP的浓度。用茶碱类药物使细胞内cAMP增多，也同时去除cgmp的效应。在免疫反应中，cAMP抑制抗原抗体反应促使释放化学媒介，而cGMP则加强释放介质。在细胞的接触抑制与生长的过程，高浓度的cAMP促使小鼠成纤维细胞抑制增生而促进分化，cGMP则抑制这效应。 两种环状核苷酸相对浓度改变，便产生机能失调而呈病态，哮喘患者的腺苷环化酶对儿茶酚胺的灵敏度降低，皮质甾酮的作用为恢复环化酶的灵敏度。在牛皮癣，由于cGMP/ cAMP的比例增高而增生。癌症患者腺苷环化酶对兴奋的反应性降低，致癌物质也减低这酶的灵敏性。动物粥样硬化模型动物的特征为腺苷环化酶活力提高而乌苷环化酶活力降低。糖尿病患者的环磷酸腺苷合成增加而破坏减少。在精神病患者，抑郁型患者尿中排泄的环磷酸腺苷较少，而狂躁病患者排泄较多。烧伤、休克、脑缺血、过敏性脑脊髓炎、心肌梗塞、心脏肥大症等患者的环磷酸腺苷合成增多，可能由于循环内儿茶酚胺增加所致。高血压、甲状腺机能减退、肥胖症、牛皮癣患者磷酸二酯酶活力增强，从而增强cGMP/cAMP比例。 4.2 磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂是强效的正性肌力药及血管扩张药，在急性充血性心力衰竭，它们能增加心输出量，降低总外周血管阻力，改善衰竭的心脏负荷情况，改善急性心衰症状作用强度相当于或大于儿茶酚胺或硝普钠，其作用不受β－受体阻滞剂所拮抗。 米力农的作用强度为氨力农的15～30倍，依诺昔酮和匹罗昔酮明显增加收缩力和降低体循环血管阻力，心输出量增加主要由于每搏量增加，对心率影响较小。 4.3 前列腺素 前列腺素是广泛存在于动物组织内的微量物质，作用于细胞膜，产生除极作用，释放结合的钙离子，从而调节细胞的功能与代谢，因而对各种平滑肌成产生兴奋，或产生抑制。对前列腺素E、F等已进行过许多研究，并已应用于催产或流产，也曾研究对高血压、哮喘、胃溃疡等疾病的治疗价值。前列腺素的易分解的中间体有更强生理作用，包括调节血管的张力与血小极的聚集。凝血对于出血说来起着止血作用。可是，迅速流动着的血流内血小板非可逆地聚集却是血栓产生的关键性前奏。动脉循环中血栓的产生，可能阻塞冠状血管或脑血管，从而发作心肌梗塞或脑卒中。 前列腺素的前体为花生四烯酸，环氧化酶将其转变为前列腺素G2，后者再在过氧化酶作用下，转变为前列腺素H2，血小板将其转变为血栓素(TxA2)，后者有强大的聚集血小板作用，并强烈地收缩血管平滑肌。可是血管内膜另有一种酶，可将PGG2、PGH2转变为前列环素(prostacyclin, PGI2它有强大的作用阻止血小板聚集， 并松驰血管，降低血压。前列环系素促进cAMP的产生，而血栓素则抑制其产生。TxA2与PGI2这两种作用强大，效应相反的物质协调，保证循环系统保持恒定，调节着包括冠状血管床的血管张力，聚集与反聚集的平衡保持了血管的完整性，失去了平衡可导致病态。TxA2过多或前列环素不足，都可能产生血栓或高血压，脂的过氧化抑制前列环素的产生，15－羟过氧花生四烯酸是前列环素合成酶抑制剂。脂的过氧化不但与动脉粥样硬化有关，并且与癌症或衰老也有一定联系。动脉粥样硬化斑块含有脂过氧化物，可能将前列环素合成酶慢性中毒，从而减慢了冠状动脉合成前列腺素。 近年研究者设法探索血栓素合成酶抑制剂，以减少TxA2的产生，或寻找TxA2受体拮抗剂，以减弱其作用。前列环素化学上太不稳定，产生后迅速降解，故设法改造结构，以延长其作用，企图探索防治心脑血管的途径。前列环素的类似化合物举例如下： 阿司匹林或吲哚美辛(俗名消炎痛)类药物抑制环氧化酶，从而抑制前列腺素类物质的生成，前列腺素E等有致炎症效应，因而环氧化酶抑制剂正广泛用作消炎止痛药物，称非甾体抗炎药。人患伤风感冒，微生物的毒素与下丘脑受体作用，促使产生前列腺素，导致体温升高、头痛等症状，阿司匹林的消炎止痛，正是抑制前列腺素产生的结果。近年提倡用阿司匹林防治心脏病，低剂量的阿司匹林可减少TxA2的产生，抑制凝血作用，提高剂量的阿司匹林又能抑制前列环素的合成，便取消了抗凝血作用。 如果前列环素产生过多，便阻止血小板聚集，导致易于出血。严重肾衰竭患者有出血并发症，且出血时间过长，其静脉内前列环素比对照高。 第5节 电荷密度分布 5.1 正电中心与负电中心 药物与受体作用的力包括电性作用。药物分子中如果电荷密度分布不平均，分子中有着正电中心与负电中心，分子是极性分子，易与受体上相应的相反电荷吸引。 甲烷不是极性分子，没有麻醉作用。氯代甲烷稍有麻醉作用，二氯甲烷麻醉作用更强，氯仿曾在临床用为麻醉剂，其碳原子是分子中正电中心。 δ- � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer ��� � EMBED ISISServer 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