药品注册内部培训教材

药品注册内部培训教材 药品注册的新法规、新程序、新要求 新药研发的最终目的是为社会提供更多疗效确切、安全可靠、使用更方便、质量更好的药品。 药物研究、应用过程中毒副反应的历史教训，促使许多国家建立了与之相关的法律体系，新 药研发的成果必须按有关法律、法规的要求经过注册，方能成为一种使用到消费者身上的药 品。因此，药品注册直接影响到公众健康、经济发展。为了促进药品注册的国际交流，充分 利用药品研究成果，一些国家还成立了相应的协调组织，互认审批有效性。如国际人药协调 组织(ICH)。以达到在保证药品质量的前提下，加快新药在组织成员内国家的审批进度，尽 快使新药上市，降低新药研发成本，使公众受益的目的。 下面分几个部分对我国药品注册最新的有关法规、程序、技术要求作介绍： 药品注册管理法规的历史沿革 我国建立药品注册 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 的时间比较短，（大宅门的百草堂）大体可以划分为五个阶段： 第一阶段：1963 年 10 月 25 日，由卫生部、化工部、商业部颁发《关于药品管理的若干规 定》，要求对药品实行审批制度。 第二阶段：***期间，全民大搞中草药运动，兴办药厂，药品审批处于混乱状态。 第三阶段：1978 年国务院颁布《药政管理条例》，规定新药由省、自治区、直辖市卫生厅（局） 和医药管理局组织鉴定后审批；1982 年全国以省、自治区、直辖市为单位，统一实施药品 生产批准文号管理制度，对过去批准生产的药品重新换发批准文号。 第四阶段：1984 年全国六届人大七次会议审议通过《中华人民共和国药品管理法》，并于 1985 年 5 月 1 日实施。《药品管理法》的颁布，使我国的药品注册管理制度第一次以法律的形式 固定下来。同年 7 月 1 日，卫生部颁布并实施了《新药审批办法》。《药品管理法》规定，新 药由国务院卫生行政部门审批，生产地方药品 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 、仿制国家药品标准的药品由省级卫生行 政部门审批。 第五阶段：1998 年 3 月，国家药品监督管理局成立，修订了一系列药品注册管理规章。修 订后的《新药审批办法》于 1999 年 5 月 1 日开始实施。 2001 年 3 月，新修订的《药品管理法》正式实施；2002 年 12 月 1 日，国家食品药品监督管 理局颁布实施了《药品注册管理办法》（试行）。 2005 年 2 月 28 日，国家食品药品监督管理局颁布了新修订的《药品注册管理办法》。规定 国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进 行审批。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物的研制情况及条件 进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品 进行检验。 《药品注册管理办法》修订前后的对比 《药品注册管理办法》的修订主要是基于以下二个原因：一是《中华人民共和国行政许可法》 颁布实施。由于《药品注册管理办法》（试行）是在《行政许可法》颁布实施前制定，《行政 许可法》于２００４年７月１日实施之后，《药品注册管理办法》（试行）中的部分内容不符 合该法的要求，如申请的受理、审批时限、批准证明文件的送达等。二是《药品注册管理办 法》（试行）执行期间，国家食品药品监督管理局针对药品注册管理中出现的新情况、新问 题，陆续出台了一系列规范性文件，这些文件也有必要及时纳入规章之中。 修订修订的《办法》适应了《行政许可法》和《药品管理法》及其《实施条例》的规定，并 相应规范了药品注册受理方式，确立了新的药品注册审批模式：即省局首先进行形式审查， 确认符合完整性后即予受理，受理后省局开展现场核查，审查其规范性和真实性，同时启动 药品注册检验，省局审查完成后将审查结论和全部申报资料上报国家食品药品监督管理局， 国家局组织进行技术审评，最后做出是否批准的决定。 修订后的《药品注册管理办法》 由原试行《办法》的 208 条，增加为 211 条。同时对相关概念、审批要求、申报审批程序等 作了修改，下面就修订的主要内容做一对比。 （一）、相关概念修订的内容对比。 1、药品注册的定义。 药品注册，修订前是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性 等进行系统评价，并做出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品决定的审批过 程，包括对申请变更药品批准证明文件及其附件中载明内容的审批。（原 3） 修订后是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市 销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并做出是否同意其申请的审批 过程。（3） 2、省级药监局的职责。 增加了新药申请、已有国家标准药品的申请及其补充申请的受理。 原《办法》仅有药品注册申报资料的形式审查（完整性、规范性和真实性）、研制情况及条 件的现场核查、组织对试制的样品进行检验、部分药品补充申请的审批、国产药品再注册的 审核，并报 SFDA 备案。国家局药品注册数据库及受理终端软件的建立，为省局受理奠定 了基础。现药品注册申请的受理由省局代国家局进行，申报资料的相关电子数据在省局受理 终端一经导入，相关信息即存入国家局数据库，大大加快了药品注册的申报速度。 3、药品注册的申请人。 境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构。 (原 6) 境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构。 4、药品注册申请的分类。 化学药品和生物制品增加新适应症，试行办法按补充申请申报，修订后按照新药管理（8）。 中药增加功能主治，试行办法按补充申请申报，现办法未作修改。需要特别说明的是在《办 法》附件 1 中药、天然药物注册分类及申报资料要求中其注册分类由原来的 11 类修订为 9 类。其中原第 1、2 类进行了合併，并在用语上做了修改。去除了第 10 类，即改变国内已上 市销售药品工艺的制剂。归入补充申请的第 7 项，改变影响药品质量的生产工艺。 （二）、药物的临床试验相关要求修订内容的对比 新修订的《办法》对药物临床试验相关要求改动较大，共有四处。 1、 对生物等效性试验的概念加以进一步明确。 试行办法：药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。药物临床研究必须经 SDA 批 准后实施，必须执行 GCP。（原 24） 修订后：药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过 SFDA 批准；必须执行 GCP。 （23） 其中第 25 条新增了生物等效性试验的定义：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学 参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成 分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 2、对已有国家标准品种的注册申请和补充申请中需临床试验的情形重新进行了界定。 试行办法：申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究。需要进行临床研究的， 化学药品可仅进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品， 应当进行临床试验。（原 25） 修订后：申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床试验；需要进行临床试验的， 化学药品一般进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的药品，应当进行临床 试验。在补充申请中，已上市药品生产工艺等有重大变化或者中药增加新的功能主治的，应 当进行临床试验。（25） 3、强调了申请人与研究者共同设计并完善临床试验方案。 试行办法：申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签订临床研究 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 ，提供受试者知 情同意书样稿和临床试验研究者手册，参照有关技术指导原则完善临床研究方案，并提请临 床试验机构伦理委员会对临床研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。（原 30） 修订后：申请人应当与选定的临床试验负责和参加单位签订临床试验合同，提供研究者手册， 参照有关技术指导原则与研究者共同设计并完善临床试验方案。临床试验方案应当提请临床 试验机构伦理委员会进行审查。（29） 4、强化了对责令修改临床试验方案、暂停或者终止临床试验执行的力度。 试行办法：SDA 做出修改临床研究方案、责令暂停或者终止临床研究的决定，申请人或者 临床研究单位应当执行。有异议的，可以在 10 日内提出意见并书面说明理由。（原 44） 修订后：SFDA 责令修改临床试验方案、暂停或者终止临床试验的，申请人或者临床试验单 位应当遵照执行。（43） 5、临床试验实施的期限予以延长。 试行办法：药物临床研究被批准后应当在 2 年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行 废止；仍需进行临床研究的，应当重新申请。（原 38） 修订后：药物临床试验被批准后应当在 3 年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废 止；仍需进行临床研究的，应当重新申请。（37） （三）、试行办法执行过程中遇到的一些问题得到进一步明确。 1、对重复申报的情况，设置了限制条件。同一新药技术不得指使不同的申请人分别申报或 者变相重复申报，SFDA 和省级药监局可以根据审查需要组织对相关情况进行核查。核查属 实的，不予受理；已经受理的，予以退审。（50） 2、审批期间的技术要求 试行办法：在新药审批期间，新药的技术要求由于相同品种在境外获准上市而发生变化的， 维持原技术要求不变。（原 52） 修订后：在新药审批期间，相同活性成分的制剂在国外获准上市的，或者国内药品生产企业 申报的相同活性成分的制剂在我国获准上市的，该新药申请的注册分类和技术要求不变。 （51） 3、撤回或者被退回的申请的处理更为明晰与合理。 试行办法：撤回的新药申请，申请人在重新进行研究后，符合申请条件的，可以重新提交申 请，并按照原申请程序办理。 （原 60） 被退审的申请，……，可以在被退审的 6 个月后重新按照原程序申报。（原 187） 修订后：自行撤回或者被退审的新药申请，申请人在重新进行研究后，符合本办法有关规定 且尚无同品种进入新药监测期的，申请人可以重新申报，并按照原申请程序办理。（59） 4、关于复审 试行办法：申请人对 SDA 做出的不予批准的决定有异议的，可以在收到不予批准的通知之 日起 10 日内向 SDA 提出复审申请并说明复审理由。（原 192） 修订后：申请人对 SFDA 做出的决定有异议的，在申请行政复议或者提起行政诉讼前，可 以在收到决定之日起 10 日内填写《药品补充申请表》，向 SFDA 提出复审申请并说明复审 理由 。（197） 5、进一步划分、明确了说明书拟定的责任和印制要求。有两个条款。 试行办法：SDA 在批准新药申请的同时，发布该药品的注册标准和说明书。药品说明书由 SDA 根据申请人申报的资料核准。药品生产企业应当对药品说明书的正确性与准确性负责。 （原 68） 修订后：药品说明书由申请人提出，SFDA 根据申请人申报的资料予以核准，并在批准药品 申请时与该药品的注册标准同时予以发布。申请人对药品说明书的正确性与准确性负责。 （66） 试行办法：药品说明书必须按照 SDA 的规定印制。 （原 68）l l 修订后：药品说明书必须按照 SFDA 核准的内容和规定的格式印制。（66） 6、关于新药转让和新建或新增厂、车间剂型注册申报问题。 新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型，在取得载明相应 生产范围的《药品生产许可证》后，可以提出新药技术转让的申请。 在取得药品批准文号后，必须在《药品管理法实施条例》第六条规定的时限内取得载明相应 认证范围的 GMP 认证证书。取得认证证书前，已取得批准文号的药品不得上市销售。 （80） l 新药进入监测期以后，不再受理该新药技术转让的申请。l l 新药监测期满后，申请人可以按照已有国家标准药品的要求提出注册申请。（89） 这些问题的明确，解决了 GMP 认证时出现的先文号还是先认证的悖论。相应地在 GMP 认 证管理的有关文件中也取消了准认证的概念。 7、对于退审后的申请，做出更为合理和符合实际的规定。 试行办法：撤回的新药申请，申请人在重新进行研究后，符合申请条件的，可以重新提交申 请，并按照原申请程序办理。（原 60） 被退审的申请，……，可以在被退审的 6 个月后重新按照原程序申报。（原 187） 修订后：自行撤回或者被退审的新药申请，申请人在重新进行研究后，符合本办法有关规定 且尚无同品种进入新药监测期的，申请人可以重新申报，并按照原申请程序办理。（59） 8、对阶段性研究结束后的继续申报，利用《药品注册申请表》填写次数加以衔接。使申报 时限的确认更为明确。 试行办法：在提出注册申请时填写《药品注册申请表》，完成临床试验（或者生物等效性试 验）后，无需再次填写。 修订后：–已有国家标准药品的申请：未作改动。（不变）；–新药和进口药品：在完成临床研 究后申请生产或者进口时，需再次填写《药品注册申请表》。（60） （四）、药品注册工作的一般规定 为适应《行政许可法》，增加或细化了有关规定。以达公开、透明、公正、公平。 1、公示相关申请要求和条件。SFDA 和省级药监局应当在行政机关的网站和药品注册场所 公示药品注册所需的条件、程序、期限、需要提交的全部材料目录和 申请书 入党申请书下载入党申请书 下载入党申请书范文下载下载入党申请书民事再审申请书免费下载 示范文本。（172） SFDA 应当定期在其政府网站上公布已获得审批的药品目录，供公众查阅。（194） 2、受理出具书面凭证。SFDA 和省级药监局受理或者不予受理药品注册申请，应当出具加 盖药品注册受理专用章并注明日期的书面凭证。（173） 3、明确时限要求。省级药监局在收到申请人报送的申请后，对于申报资料不齐全或者不符 合形式审查要求的，应当在 5 日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自 收到申报资料之日起即为受理。（175） 申报资料齐全、符合形式审查要求，或者申请人按照要求提交全部补充资料的，在 5 日内予 以受理。（175） 4、告知权利。SFDA 和省级药监局对药品注册申请进行审查时，应当公示审批过程和审批 结果。申请人和利害关系人可以对直接关系其重大利益的事项提交书面意见进行陈述和申 辩。（190） SFDA 和省级药监局依法做出不予受理或者不予注册的书面决定的，应当说明理由，并告知 申请人享有依法提请复审、行政复议或者提起行政诉讼的权利。（191） 5、必要时举行听证。在药品注册中，SFDA 认为涉及公共利益的重大许可事项，应当向社 会公告，并举行听证。 （192） （五）、有关受理、申请等方面的修改。 1、药品注册申请的受理的主体发生变化 试行办法：三种情形 – 新药申请：省级药监局初审， SFDA 受理； – 已有国家标准药品的申请：省级药监局受理； – 进口药品申请： SFDA 直接受理。 修订后：二种情形 – 新药申请和已有国家标准药品的申请：省级药监局受理； – 进口药品申请： SFDA 直接受理。 同时对符合受理要求的：出具《药品注册申请受理通知书》；不符合要求的：出具《药品注 册申请不予受理通知书》，并说明理由。 （53） 对需要进行技术审评的申请，省级药监局在受理后直接寄送有关的技术审评部门。 2、对已有国家标准药品的申请，进一步明确了申请人资格和证明性文件的要求。 申请人：持有《药品生产许可证》、GMP 认证证书的药品生产企业。申请人申请生产的药品 应当与《药品生产许可证》和 GMP 认证证书中载明的生产范围和认证范围一致。（90） l 新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型，在取得载明相 应生产范围的《药品生产许可证》后，可以提出药品注册申请。（91） ll 未取得载明相应认证范围的 GMP 认证证书的，其生产的药品不得上市销售。 （96） 3、关于进口药品分包装的注册。 试行办法：同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，期限一般不超过 5 年。（原 138） 修订后：同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装期限不超过《进 口药品注册证》或者《医药产品注册证》有效期。（110） 除片剂、胶囊外，分包装的其他剂型应当已在境外完成内包装。接受分包装的药品生产企业， 应当持有《药品生产许可证》。进口裸片、胶囊申请在国内分包装的，接受分包装的药品生 产企业还必需持有与分包装的剂型相一致的 GMP 认证证书。（110） 4、关于非处方药的注册。 符合本办法第一百一十九条（一）情形的药品，申请人应当在《药品注册申请表》的“附加 申请事项”中标注非处方药项，SFDA 批准药品注册的同时，将该药品确定为非处方药；（120） 《药品注册申请表》中非处方药项未标注的， SFDA 批准药品注册后，申请人应当按照《处 方药与非处方药分类管理办法》（试行）及非处方药审核登记的有关规定进行登记。（120） 非处方药的注册符合本办法第一百一十九条（二）或者（三）情形的药品，申请人可以在《药 品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项，符合非处方药有关规定的， SFDA 在批准药品注册时，将该药品确定为非处方药；不符合非处方药有关规定的，上市后按照处 方药管理。（121） 申请人未在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项的， SFDA 按照处方 药进行审评和审批。（122） 6、部分药品补充申请改由省局审批，报国家局备案。 试行办法：改变药品包装规格、变更企业名称、根据 SDA 的要求修改说明书等的补充申请， 由省级药监局审批，报送 SDA 备案，并通知申请人。 SDA在收到备案文件 20日内没有提出异议的，省级药监局可以通知申请人执行该补充申请。 （原 110、111） 修订后：改变企业名称、按规定变更药品包装标签、根据 SFDA 的要求修改说明书等的补 充申请，由省级药监局受理并审批，认为符合规定的，发给《药品补充申请批件》，并报送 SFDA 备案。（132） 以下几项补充申请由 SFDA 审批修订为 SFDA 备案。SFDA 受理后 20 日内没有提出异议的， 申请人可以执行。 – 根据国家药品标准或者 SFDA 的要求修改说明书 – 补充完善说明书的安全性内容 – 修改进口药品包装标签式样或者药品外观 – 改变注册代理机构（ 134） （六）、有关审批方面的修订内容对比 1、临床申请的审批 试行办法：以《药物临床研究批件》的形式，决定是否批准其进行临床研究。 （原 57） 修订后：认为符合规定的：《药物临床试验批件》；认为不符合规定的：《审批意见通知件》， 并说明理由。（55） 2、 生产或证书的审批结论形式发生变化 试行办法：以《药品注册批件》的形式，决定是否予以批准。 （新药证书、药品批准文号） （原 67） 修订后：认为符合规定的：核发《药品注册批件》（新药证书、药品批准文号）；认为不符合 规定的：下发《审批意见通知件》，并说明理由。（65） 3、明确了批准证明文件的格式。此规定原是在有关通知中加以规定的，此次修订列入了《办 法》的正文。 药品批准文号的格式为：国药准字 H（Z、S、J）＋4 位年号＋4 位顺序号，其中 H 代表化 学药品，Z 代表中药，S 代表生物制品，J 代表进口药品分包装。 《进口药品注册证》证号的格式为：H（Z、S）＋4 位年号＋4 位顺序号；《医药产品注册证》 证号的格式为：H（Z、S）C＋4 位年号＋4 位顺序号，其中 H 代表化学药品，Z 代表中药， S 代表生物制品。 新药证书号的格式为：国药证字 H（Z、S）＋4 位年号＋4 位顺序号，其中 H 代表化学药品， Z 代表中药，S 代表生物制品。（208） （七）、注册检验及其它 1、药品注册检验的管理 试行办法：药品标准复核，是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、 设定的指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。（原 149） 修订后：药品标准复核，是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、 设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。（146） 2、样品批量。 试行办法：申报临床：未明确批次（原 54）；申报生产：连续 3 个生产批号 （原 63） 修订后：申报临床：1 至 3 个生产批号（53）；申报生产：连续 3 个生产批号 （62） 3、关于药品再注册的时限等 试行办法：国产药品：省级药监局 50 日，SFDA 50 日（原 119、120）进口药品：SFDA 100 日 修订后：国产药品：省级药监局 3 个月，SFDA 3 个月（142）；进口药品： SFDA 6 个月（143） 《药品再注册申请受理通知书 》 《药品再注册申请不予受理通知书 》（141） 不符合药品再注册规定的，由 SFDA 发出不予再注册的通知，并说明理由；除因法定事由 被撤销药品批准证明文件的外，在有效期届满时，注销其药品批准证明文件。（145） 4、关于药品试行标准的转正内容的修订 修改药品注册标准的补充申请批准后，原标准尚在试行期内的，仍在原标准试行期届满前 3 个月提出转正申请。（159） 试行办法：SDA 对国家药典委员会报送的资料进行审核，以《国家药品标准颁布件》的形 式批准药品试行标准转正。（原 168） 修订后：认为符合规定的，发给《国家药品标准颁布件》批准药品试行标准转正。认为不符 合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由，撤销该试行标准，撤销依据该试行标准 生产药品的批准文号。（165） 5、快速审批。 修订前：国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药和突发事件应急 所需的药品实行快速审批。（原 4，48） 修订后：国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药和突发事件应急 所需的药品实行快速审批。（4） 同时在第 48 条、49 条增加了申请快速审批的条件。此款的增加适应适应了 2003 年颁布的 《突发公共卫生事件应急条例》要求。 6、专利权纠纷的解决。 修订前：药品注册申请批准后发生专利权纠纷的，当事人可以自行协商解决，或者依照有关 法律、法规的规定，通过管理专利工作的部门或者人民法院解决。（原 12） 修订后：专利权人可以依据管理专利工作的部门的最终裁决或者人民法院认定构成侵权的生 效判决，向 SFDA 申请注销侵权人的药品批准文号。SFDA 据此注销侵权人的药品批准证明 文件。（12） 7、关于来料加工的管理。 修订前：接受境外制药厂商的委托，在我国进行加工药品，但不在境内销售使用的，由省级 药监局审批，报 SFDA 备案。（原 15，原 148） 修订后：此内容在《药品生产监督管理办法》（SFDA 局令第 14 号）中有表述，本办法不再 重复，取消了这一规定。 8、研究用原料药的管理。 试行办法： 单独申请药物制剂所使用的化学原料药及实施批准文号管理的中药材和中药饮 片，必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，（原 19） 修订后：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册 证》或者《医药产品注册证》（18） 药品注册的现场核查 根据《药品管理法》及其《实施条例》、《药品注册管理办法》的规定，省级药监局的职责是： 1、药品注册申报资料的形式审查（完整性、规范性和真实性 ）； 2、研制情况及条件的现场核查； 3、组织对试制的样品进行检验 ； 4、部分药品补充申请的审批； 5、国产药品再注册的审核，并报 SFDA 备案； 6、受理（新药申请、已有国家标准药品的申请及其补充申请）。 在这些职责中有一项就是研制情况及条件的现场核查。在《药品注册管理办法》中只规定了 需要进行现场核查、数据稽查等的情形，但未具体规定现场核查如何进行，与之同时进行的 抽样如何进行。为规范药品注册申请形式审查和现场核查工作，依据《药品注册管理办法》 （国家食品药品监督管理局令 17 号），国家食品药品监督管理局组织制订了《药品注册现场 核查及抽样程序与要求》（试行），并于 2005 年 7 月 19 日印发、试行。 现场核查的结果直接影响注册的申请与审批。下面对药品注册现场核查的程序、内容及要求 作一简要介绍。 1、 现场考查的程序 药品注册申请人随药品注册申报资料、药品研制原始记录申报的同时，需填写《药品研制现 场考察申请表》。说明申报注册药品研究涉及的主要设备、仪器、试验研究项目、试制场地， 委托研究或者检测项目及承担机构。 根据申请人提交的《药品研制现场考察申请表》填写内容，省局组织安排药品研制现场核查 人员进行现场核查。现场核查情况需在《药品研制现场核查报告表》中加以记录，并做出药 品研制现场考察与申报资料一致或不一致的结论并就不一致的情况进行说明。 2、 现场核查的内容 药品研制现场核查包括药学研究和药理毒理研究以及临床研究现场的核查。药理毒理研究以 及临床研究现场的核查参照《药物非临床研究质量管理规范》、《药物临床试验质量管理规范》 进行，药学研究按照下面的核查要求进行。 3、 药品研制现场核查要求 对申请注册的药品研制过程涉及到的主要研究人员、设备、仪器、原辅料的购进及使用，半 成品、成品等情况进行核实，主要研制人员应到场回答或者解释有关问题。 管理制度与执行情况：是否建立了与药品研制质量管理有关的制度及执行情况。 研制人员：药品研制的主要参与人员及其分工，承担试验研究的项目、时间、试验报告者等 与申报资料、现场记录是否一致。 研制设备：药品研制现场设备与注册申报资料注明的设备是否一致。包括设备型号及主要性 能、购置日期、使用记录等。 研制仪器：现场仪器与试验研究资料所需仪器是否一致。包括仪器型号、购置日期、使用记 录等。 试制与研究记录：试验研制方案及其变更，试验研究记录时间，参与人员与申报资料是否一 致。工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。供药理研究、质量标准 研究、稳定性研究、申报检验样品试制、临床研究用药物的制备与申报资料是否一致。 4、 原料购进、使用情况的考察 化学原料药核查重点：主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量及其剩余量； 化学药制剂核查重点：原料药来源、数量、检验报告、使用量及其剩余量； 中成药核查重点：实施批准文号管理的中药材必须从具有该品种批准文号的机构获得。没有 实施批准文号的中药材应该具有购进凭证或者说明、检验报告，特别是关于品种、等级、产 地情况的证明或者说明。 生物制品核查重点：菌（毒）株、细胞基质的来源及检定报告。 5、样品试制量、实验及留样情况核查：分为工艺研究、标准研究、报批样品、稳定性研究、 临床研究、上市生产等阶段。应该详细考察各个阶段的样品数量、保存状态、环境、设备、 记录、使用或者销毁记录等。 核查人员必要时可以对研制现场场地、设备、仪器情况和原料、中间体、成品、研制记录等 进行照像或者复制，作为核查档案或现场核查报告的附件上报国家食品药品监督管理局。 该项工作是一项新的工作，正在不断实践和完善。 药品注册审批对有关新技术应用的要求 《药品注册管理办法》第二十二条规定，药物临床前研究应当参照国家食品药品监督管理局 发布的有关技术指导原则进行。申请人采用其它评价方法和技术进行试验的，应当提交证明 其科学性的资料。 随着科学技术发展，大量新技术、新方法应用于药品的研发。如 CO2 超临界萃取，环糊精 包结、膜分离、超微粉碎、大孔树脂吸附、指纹图谱技术等。这些新技术的运用提高了药物 研究的技术含量，同时原料药生产、制剂生产的工艺水平以及对产品质量的可控程度也得到 了相应提高。 目前，出于对药品的安全性和质量可控性的考虑，国家局单独对大孔树脂吸附技术、指纹图 谱技术的应用作出了明确审批要求。 国家食品药品监督管理局于 2000 年 2 月 17 日以药管注 [2000]56 号文下发了《大孔吸附树 脂分离纯化中药提取液的技术要求（暂行）》，在进行大孔树脂的有关应用研究时可参照此文 件以及药品研究的实际情况进行。该文要求，除应进行相关工艺的研究外，还要求提供有关 残留物的检测资料，并制定限量。若为苯乙烯骨架型大孔树脂残留物检查项目为苯、甲苯、 二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）及其他可能因树脂引入的有机残留物等， 其限量不能高于国家标准或国际通用标准。若采用其它类型的大孔吸附树脂，或采用其它类 型的致孔剂等添加剂，则应对相应基团或添加剂等进行限量检查。对残留物的限量要求，一 般而言应根据研究的实际和有关国家标准或国际通用标准制定，以保证产品的安全、可控。 常见的情况是：按照正常的规程进行处理后，其残留物一般很低或检测不到的实际，现有较 多产品将苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）等残留物的限度定 为苯小于 2ppm、其他小于 20ppm。但是，应用大孔树脂的药品的安全性也同其他药品一样， 在上市前应根据临床前和临床安全性研究的情况综合评价，上市后也应继续追踪与安全性有 关的信息，还要考虑给药途径等因素。 为加强中药注射剂质量管理，国家局在《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》(国药管 注［2000］157 号)中要求“中药注射剂应固定药材产地，建立药材和制剂的指纹图谱标准， 具体要求另行发布”。据此，国家食品药品监督管理局于 2000 年 8 月 15 日下发了“关于印发 《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》的通知”（国药管注[2000]348 号）。通知要求： 新的中药注射剂临床试验用药品，其药材和制剂的指纹图谱标准由省级药品检验所复核。申 报生产用样品，其制剂的指纹图谱标准由中国药品生物制品检定所进行二次复核；已批准生 产的中药注射剂，其质量标准若缺乏内在质量控制指标和无严格工艺条件，应提高和完善并 起草试行标准，在此基础上制订药材和制剂的指纹图谱标准，具体由国家药典委员会组织实 施；已批准多家生产的中药注射剂，各生产厂家可根据实际情况单独或联合起草药材和制剂 的指纹图谱。联合起草工作由国家药典委员会牵头组织进行；已批准生产的中药注射剂，其 药材和制剂的指纹图谱标准复核由省级药品检验所进行，需二次复核的品种由国家药典委员 会组织完成；制定指纹图谱所需的对照品(单一化合物或提取物)，由生产单位向中国药品生 物制品检定所提供对照品原料及有关技术资料，经标定合格后统一发放。此通知的下发，以 规章的形式强制要求了中药注射剂的研究、生产，必须以指纹图谱技术来控制产品质量。 药品注册必须掌握的相关知识和法律、法规 《药品注册管理办法》规定，办理药品注册申请事务的人员应当是相应的专业技术，并且应 当熟悉药品注册管理法律、法规和药品注册的技术要求。办理药品注册申请事务的人员都有 如此要求，对于专门从事药品研发的研究人员更应了解相应的法律、法规要求和相关知识， 以指导研究工作的开展。 从目前省内药品注册申报过程中所反映的情况来看，有许多申报之所以不能受理或多次补 充，主要是相关法律、法规不清晰、不熟悉，相关知识未熟练掌握所致，因而影响了申报的 速度和申报的成功。下面将药品注册关系最为密切的相关法律、法规和相关知识列举如下， 以供参考： 1、《药品管理法》及《实施条例》、《专利法》、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》、 《药品包装、标签和说明书管理规定》、《药品行政保护条例及其 实施细则 工程地质勘察监理实施细则公司办公室6S管理实施细则国家GSP实施细则房屋建筑工程监理实施细则大体积混凝土实施细则 》、《中药保护品种 条例》《药物非临床研究质量管理规范》、《药物临床试验管理规范》、《药品生产质量管理规 范》、《药品注册管理办法》的附件要求及各类研究指导原则要求、《药典》凡例和附录、药 品注册现场核查与抽样原则与要求等。 2、互联网基本知识和技能、中药保护品种查询方法、药品专利查寻方法、药品不良反应检 索方法、有关文献的查询与检索、临床试验的实施途径与程序、药品注册申请表的软件操作、 药品注册受理审批情况与进度的查询方法等。 新药注册的发展趋势 在化学药品注册方面，仿制过保护期的专利药是近年比较活跃的研发点，随着未来几年大量 专利药的到期，这类申报仍将是热点；随着许多新辅料的应用和制剂水平的提高，改变剂型 品种如控释制剂、长效制剂、速崩制剂明显增加。 在中药、天然药物方面，研发单位愈来愈重视对中药制剂水平的提高。传统的丸散膏丹为主 流的剂型已逐步为胶囊、片剂、颗粒剂等剂型所取代。为提高药物稳定性和疗效，以现代工 艺提取中药有效成份部位或有效单体的天然药物也有所增加。 新药注册与知识产权申报紧密结合，是近两年新药研发申报过程中的新现象。 另，化药四类、中药七类以上的新药申报主体依然是科研院所。从补充和被退审的情况来看， 企业申报的改剂型新药有相当部分立题依据不充分或实验研究不充分，从而造成资金和时间 的浪费。 药品注册管理的相关法律、法规和要求，涉及公众的用药安全、有效，涉及医药产业的发展， 涉及社会和谐，因此它需随着社会发展和科学技术水平发展不断调整和完善。但其总的发展 方向，即政策的方向肯定是越来越科学、越来越合理、越来越有利于推动药品研发不断创新。 药品注册形式审查一般要求 主要内容 ? 新药的注册申请 ? 已有国家标准药品的注册申请 ? 药品补充申请 ? 其他申请 一、新药注册申请 申请临床试验 一、《药品注册申请表》 该表是申请人提出药品注册申请的基本文件，同时也是药监部门对该申请进行审批的依据， 是省级药品监督管理部门对药品注册申请进行形式审查的重点，其填写必须准确、规范，并 符合填表说明的要求。 注册分类 u 新药注册分类详见《药品注册管理办法》附件一、附件二 、附件三。 u 生物制品增加新适应症的，注册分类和申报资料的要求按 照该药品相应的新药注册分类要求执行。 u 新药改剂型的注册申请，同品种已有受理的，按照《办法》 第五十一条的规定，该申请 应与已受理的同品种首家的注册分类一致。 u 使用进口化学原料药生产的制剂获得新药保护期或者过渡 期后，若该原料药尚无境内企业获准生产，同品种其他申 请人申请在境内生产该化学原料药及其获保护制剂的，该 制剂应当按照该制剂原新药类别和要求提出申请， 申请临床试验文件审查 ? 申报阶段 除按照相关规定直接申报生产的情形外（如大小针互换、中药改剂型无质的变化者），其他 申请（包括自行要求免临床试验的），仍应选择临床试验阶段. 申请临床试验文件审查 ? 附加申请 ＠ 申请非处方药 同时申请非处方药注册的，应当符合《办法》第一百一 十九条（二）和（三）的规定，即： a) 经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变 剂型； b) 使用国家局确定的非处方药活性成份组成新的复 方制剂。 ＠ 申请减免临床试验 在药品注册申请表中的附加申请事项中选择减或者免临 床试验，并在临床试验资料综述中阐明依据。 申请临床试验文件审查 ? 药品名称 化学药品的命名应当符合《中国药品通用名称》（国家药典委员会编）或国家药典委员会以 其它方式确定的药品通用名称，新命名的复方制剂，应认真查询数据库，避免同名异方或同 方异名的出现； 中药的命名应认真查询数据库，避免同名异方或同方异名的出现； 生物制品的命名应当符合中国药典以及中国生物制品规程的命名原则； 申请临床试验文件审查 ? 药品名称 提出新药注册申请的化学药品和生物制品，可以在《药品注册申请表》填写拟申请使用的商 品名称。 品种的申报资格：申请人必须根据药品名称仔细查询有关信息，全面了解有无申报限制，如 新药临床公告、同品种已有生产或进口、药品专利、专项限制（暂停受理品种、含禁用药材 品种、特别提示品种）等。对于药品行政保护品种或申请人认为对已有专利权不构成侵权的 品种也应作出不侵权的声明. 申请临床试验文件审查 ? 规格 申请注册的药品有多个规格的，应当根据提交资料是否独立成套确定规格项填写一个或多个 规格：各规格独立成套的，一表一规格，各自发给受理号；各规格资料共用一套的，一表填 入多个规格，只发给一个受理号。有多个包装规格的填写在一份申请表内。合剂、口服溶液、 颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂，在制剂处方不改变时，其装量、尺寸等不同 的，按照不同的包装规格管理，填写同一份申请表。 申请临床试验文件审查 ? 原料药 制剂涉及各原料药均应填写。 申请临床试验文件审查 ? 申请人 1、申请新药注册的，除简单改剂型、增加新适应症外，必须填写申请人机构 2（新药证书 申请人不得空缺）。与机构 1 一致的，也应再次填写；未取得相应生产范围《药品生产许可 证》的药品生产企业，不得作为机构 1 填写。 2、《药品注册申请表》中的注册地址应与其机构登记证明性文件（如营业执照、事业法人登 记证等）中的住所一致，《药品注册申请表》中的生产地址应与《药品生产许可证》的该剂 型生产地址一致。 申请临床试验文件审查 ? 申请机构签章 认真审核各申请机构的名称、公章、法定代表人签字、日期。需要由非法定代表人签名的， 应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件。申请机构加盖的公章须 与其机构名称完全一致。 ? 数据核对码 《药品注册申请表》各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，加盖申请 人骑缝章。 申请临床试验文件审查 二、证明性文件 ? 申请人资格证明文件 1、药品生产企业：有效的《药品生产许可证》、营业执照及其变更记录页、《药品 GMP 认 证证书》，均为复印件。注意核对名称、地址、效期、生产范围。对新开办企业或新车间， 应取得相应生产范围的《药品生产许可证》后方可申报生产，填写《药品注册申请表》中的 机构 1，否则只能申请新药证书。 2、新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更记录页等由登记管理机 关依法出具的登记证明，可为复印件。 申请临床试验文件审查 ? 申请人资料证明文件 申报特殊品种（如青霉素类、头孢类、化学合成激素类、抗肿瘤类等）制剂生产的，《药品 生产许可证》生产范围应有相应的剂型范围，并注明与申报品种一致的药品类别，《药品 GMP 证书》的剂型生产范围应与生产许可证一致；新开办企业、新建车间或新增剂型的，在取得 载明相应生产范围的《药品生产许可证》后方可申报生产。 申请临床试验文件审查 ? 专利及其权属状态 申请人必须提供有关该药品的专利查询情况，以证明该申请不涉及侵犯他人已有的专利权。 对查到他人在中国有专利的，应详细说明有关情况，解释不侵权的理由。不论是否自身有中 国专利，都应当提供相关查询情况，并保证不侵犯他人专利权，承诺对可能的侵权后果承担 全部责任。 申请临床试验文件审查 ? 特殊药品 需提供由国家局药品安全监管司发给的立项批件。 ? 委托试验 应提供申请人与被委托机构的合同书，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。 ? 商标查询单或商标注册证 商标注册受理通知书不能作为申请商品名的依据。 ? 证明性文件变更 提供的证明性文件发生变更的，应提供批准变更的证明。 申请临床试验文件审查 ? 原料药的合法来源 1、直接向原料药生产企业购买已取得药品批准文号原料药的，需提供下列文件： a) 原料药生产企业的合法登记文件:《药品生产许可证》、《药品 GMP 证书》、营业执照； b) 原料药的批准证明文件：如《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发药品批准文号的 文件等。 c) 原料药的质量标准及原料药出厂检验报告（检验标准应与提供的标准一致）； d) 购货发票：原料药如属赠送的，应提供原料药生产企业出具的相关证明； e) 购销合同或供货协议复印件。 申请临床试验文件审查 ? 原料药的合法来源 2、申请人向原料药经销单位购买原料药的 除需提供上述文件以外，还需提供经销商与原料药生产企业的供货协议复印件，并应注意有 无对销售对象的特别限制。 申请临床试验文件审查 ? 原料药的合法来源量 3、使用进口原料应提供以下材料: a) 进口原料药供货商合法登记证明文件：营业执照和《药品经营许可证》复印件； b) 《进口药品注册证》或《医药产品注册证》复印件； c) 口岸药检所的进口检验报告书复印件。应注意检验报告书中的注册证号与《进口药品注 册证》或《医药产品注册证》一致； d) 购货发票复印件：发票日期和购买数量与现场核查报告的日期和试制量不能出现矛盾； e) 购销合同或供货协议复印件； f) 报验单位与进口原料药供货商不一致的，还需提供进口报验单位与进口原料药供货商之 间的供货协议复印件。 申请临床试验文件审查 ? 原料药的合法来源 直接从国外进口原料药的制剂注册申请人，除应提供上述文件 b）、c）外，应注意： 原料药的一次性进口药品批件仅可作为合资药厂对其国外母公司制剂申请国内新药注册临 床前研究的原料药合法来源，申请生产时应提供原料药进口注册受理通知书；其他申请人申 请制剂新药临床试验时，应提供申请原料药进口注册的受理通知书。 申请临床试验文件审查 ? 原料药的合法来源 4、原料药与制剂同时申请，原料药和制剂生产企业不一致的，应提供原料药和制剂生产企 业之间的供货协议或合作开发协议，申报相同剂型的原料药来源不能有相同的原料药申请 人。 ? 中药未公开处方的合法来源 对未公开处方的中药改剂型的，申请人应注明其完整处方来源，并提供相应证明。 申请生产 ? 免临床直接申请生产 （1）中药注册分类 8 改剂型，如属工艺没有质的改变，申请人提出免做临床试验，且申报 资料和样品符合《办法》报生产要求的，申报阶段即可确定为“生产”。 （2）化学药品 5 类大小针互换，符合免临床试验要求的，申报阶段可确定为“生产”。 申请生产文件审查 ? 免临床直接申请生产 （3）化学原料药 3 类＋制剂 6 类的申请，其原料药可以申请免临床。按照《办法》附件二 的要求，同时申请化学药品 3 类原料药和化学药品 6 类制剂的注册，其原料药的注册申请应 当符合申报生产的要求，申请人应包括药品生产企业（机构 1），并具有原料药的生产范围， 同时应试制不少于 3 批中试以上规模的样品。 （4）对免临床直接申请生产的品种，受理时必须注意查询有无“关门”情况。对可能即将“关 门”的品种，应当在受理前将最后的数据查询结果页面打印下来，作为未关门的凭据，附在 受理通知书之后，以备日后核查。 申请生产文件审查 ? 临床试验完成后申请生产 （1）对同品种首家 2002 年 9 月 15 日前批准临床试验的或发布过停止受理同品种临床公告 的，申请生产时，注册分类应与原临床批件中的分类一致； （2）对 2002 年 9 月 15 日至 2002 年 12 月 1 日之间批准临床试验的药品，未因同品种进口 改变注册分类的，申请生产时应与其临床试验批件或审批意见通知件注册分类一致。 申请生产文件审查 ? 临床试验完成后申请生产 （3）对 2002 年 9 月 15 日以后批准同品种首家临床的，申请生产时，注册分类应与原临床 批件中的分类一致，但应当注意查询进口数据中有无同品种批准进口注册。如有，则应退回 申请人，要求其按照已有国家标准药品注册要求重新提交申请，方可受理。 申请生产文件审查 ? 临床试验完成后申请生产 （4）完成临床试验后，申请人除按规定提交申报资料外，应注意提交下列文件： ① 重新填写的《药品注册申请表》； ② 临床试验批准文件：申请新药证书或生产，应当提供已获得的临床试验批件或审批意见 通知件、批复等复印件； ③ 申请新药原料药的，应提供中国药品生物制品检定所出具的制备标准品的原材料受理单； ④涉及申请人更名（主体不变）、增报生产单位的，应提供变更情况说明和变更理由，与新 增申请人的合作协议。 二、已有国家标准药品的注册申请 已有国家标准药品的申请 （一）品种的申报资格 是否可以作为已有国家标准药品申报及有关申报限制，是审查已有国家标准药品注册申请的 首要关注点。 ? 可以作为已有国家标准的药品 （1）1998 年以后的进口药品； （2）下述国家药品标准收载的药品：中国药典、中国生物制品制造检定规程、原卫生部部 颁标准、局颁标准、新药转正标准。 已有国家标准药品的申请 ? 不可以作为已有国家标准的药品 （1）仅批准过一次性进口的药品以及仅在 1997 年 12 月 31 日前取得过进口药品注册证书的 药品； （2）尚未颁布为正式标准的新药试行标准、中成药地方标准整顿后颁布的试行标准、化药 地标升国标后颁布的试行标准。申请人提供的所谓“转正标准”样稿，必须以国家药品标准颁 布件形式或国家药典委员会网站消息形式等确认其已经颁布，方为有效； 已有国家标准药品的申请 ? 不可以作为已有国家标准的药品 （3）申报限制：如新药监测期、新药临床公告、新药保护期、新药过渡期以及中药品种保 护期内的品种，在中国专利期满前两年以前提出的申请，专项限制（例如含马兜铃酸等禁用 药材的中药，含 PPA、盐酸曲马多等的品种，处于标准提高过程中的一些中西药复方品种， 3 年或者 5 年内重新申请的曾被依法撤销了批准文号的品种，特别提示品种），正式授予国 家保密的品种等。对于药品行政保护品种或申请人认为对已有专利权不构成侵权的品种也应 关注。 已有国家标准药品的申请 （二）《药品注册申请表》 该表是申请人提出药品注册申请的基本文件，同时也是药监部门对该申请进行审批的依据， 是省级药品监督管理部门（以下简称省局）对药品注册申请进行形式审查的重点，其填写必 须准确、规范，并符合填表说明的要求。 已有国家标准药品的申请 ? 附加申请 (1)同时申请非处方药注册的，应当符合《办法》第一百一十九条（一）的规定，即“已有国 家药品标准的非处方药的生产或进口”，并在申报资料 3 中阐明申请依据。 (2)申请减免临床试验：在药品注册申请表中的附加申请事项中选择减或者免临床试验，并 在临床试验资料综述中阐明依据。 已有国家标准药品的申请 ? 药品名称 药品名称应当与已有的国家药品标准中的药品名称一致。 对于只有进口药品上市、首次申请国产的化学药品，其命名应当符合《中国药品通用名称》 （国家药典委员会编）或国家药典委员会以其它方式