2012.8.15陈琦婉（辉瑞）--美国临床试验申请(IND)中的CMC变更及审评重点领域

美国临床试验申请 (IND)中的美国临床试验申请 (IND)中的 CMC*变更及审评重点领域 – 一位前任FDA官员的观点 陈琦琬哲学博士, 辉瑞公司 吴笃恭哲学博士，PharmaNet/i3 SFDA高级药品注册管理培训 中国北京 2012年8月15日 *CMC: Chemistry, Manufacturing and Controls, 化学生产及控制 (既“药 学 披露披露 ƒ 陈琦琬 ƒ 我目前是辉瑞公司的雇员,我在全球药学部担任执行主任。 ƒ 我曾在美国FDA工作 21年 (1986-2008). 我是药物评价和研 究中心(CDER),新药质量评估办公室(ONDQA“), 的副主任. ƒ 以下是我的看法 不一定是美国FDA或辉瑞公司的意见ƒ 以下是我的看法,不 定是美国FDA或辉瑞公司的意见. ƒ 部分差旅费是由CCPIE支付的. ƒ 吴笃恭吴笃恭 ƒ 我目前是PharmaNet/i3的雇员. 我是监管咨询的执行主任. ƒ 我曾在1991-2004年在美国FDA. 我是CDER，ONDQA，第 二部的副主任. ƒ 以下是我的看法，不一定是美国FDA或PharmaNet/i3的意 见。见。 ƒ 差旅费由是由CCPIE支付的. 2 提纲提纲 ƒ 美国的临床试验申请 (IND) 是如何监管的? ƒ IND审批目的 CMC(药学)信息分阶段的方法IND审批目的, CMC(药学)信息分阶段的方法 ƒ IND与NDA之间在CMC要求上的不同 ƒ IND第1期的审评过程和CMC重点领域ƒ IND第1期的审评过程和CMC重点领域 ƒ IND第2,3期的审评过程和CMC重点领域 ƒ FDA与IND赞助者之间的会议 ƒ 总结总结 ƒ 额外幻灯片 ƒ IND第1期中所递交的CMC数据 3 ƒ IND第1期中所递交的CMC数据 ƒ IND2,3期中所递交的CMC数据 临床试验申请 (IND) 是什么及 其如何受到监管?其如何受到监管? ƒ 法律:对于由有资格专家使用的，仅以研究为目 的的药物 食品药品化妆品法的的药物，食品药品化妆品法 (FD&C Act) 505(i) 免除了对其新药申请 (NDA)或简化新药申 请 的要求请 (ANDA)的要求 ƒ 申请这些免除被称为 IND ƒ 与其他药物申请不同的是: IND不会被批准或不批准. 相反的, 临床研究或者被准许开始或者由于安全性的 原因暂时不许进行原因暂时不许进行 ƒ 新的 IND 要有一个30天的安全等待期. 也就是说, FDA 有30天的时间做安全性的决定 4 有30天的时间做安全性的决定 IND是什么及其如何受到监管?（续）IND是什么及其如何受到监管?（续） ƒ 规章: 美国联邦法规总览 21 CFR, 312节 ƒ IND 的类别 ƒ 商业IND (由制药公司赞助) 非商业IND (由研究者个人赞助)ƒ 非商业IND (由研究者个人赞助) ƒ 1987 年对IND法规所做的主要修改: 目标是 建立 个有效的流程建立一个有效的流程 ƒ 以鼓励药品的创新和研发，同时继续保证临床试 验第1期受试者的安全验第1期受试者的安全 ƒ 以保证以后的NDA的审批效率 以造福患者 5 ƒ 以造福患者 IND是什么及其如何受到监管?（续）IND是什么及其如何受到监管?（续） ƒ 还有很多针对业界的指导，包括 ƒ “1期IND研究的内容与格式，包括结构界定良好, 治 疗用的生物技术产品” (1995) ƒ “《处方药申请付费法案*》产品赞助者及申请者(与 FDA的)正式会议” (2000) “人类用药和生物制剂药学信息的会议” (2001)ƒ “人类用药和生物制剂药学信息的会议” (2001) ƒ “2期和3期IND研究的药学信息” (2003) 适用于 期研究用药的ƒ “适用于1期研究用药的CGMP” (2008) ƒ 很多的审批人员政策和程序手册(MaPP) 6* Prescription Drug User Fee Act IND各阶段IND各阶段 第1期 新药初次用于人类ƒ 第1期: 新药初次用于人类 ƒ 紧密监视，一般为20-80个病人或正常人受试者 ƒ 药物在人体内的代谢和药理作用ƒ 药物在人体内的代谢和药理作用 ƒ 增加剂量引起的不良反应 ƒ 有效性的早期证据 ƒ 第2期: 受限制和管控的临床研究 ƒ 紧密监视，通常为几百个受试者 ƒ 目的是得到药物有效性的初期数据 ƒ 决定一般性的短期不良反应和风险 ƒ 第3期 扩大的 控制的和不加控制的试验ƒ 第3期:扩大的, 控制的和不加控制的试验 ƒ 通常为几百名到几千名受试者 ƒ 收集额外的有效性和安全性信息 7 收集额外 有效性 安 性信 ƒ 奠定充足的基础以便把试验结果外推到一般人口并转 交到医师药品说明书中 IND审批目的IND审批目的 ƒ IND的早期阶段 安全性是主要因素ƒ 安全性是主要因素 ƒ 研究 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 可以基于经验来修改, 不用提前通知 FDA 根据临床研究的性质和程度 要求不同数量的药学ƒ 根据临床研究的性质和程度, 要求不同数量的药学 (CMC) 和毒理学信息 FDA在审批IND时的主要目标是ƒ FDA在审批IND时的主要目标是: ƒ 为了保证研究中所有阶段被试者的安全和权利 ƒ 第1期的重点是评估安全性 ƒ 为了保证临床方案和相关信息的质量,才能在第2 和第3期中对药物的安全性和有效性做出评估 8 和第3期中对药物的安全性和有效性做出评估 药物开发周期与CMC信息量药物开发周期与CMC信息量 合成纯化 1期 临床研究前 临床研究 NDA/BLA审批 上市后 不良反应报告发 合成纯化 动物实验 ~1 年 1-3 年 2期 4期 发 现和 筛 长 短 批准后的改变 2-5 年 3期 筛 除 1-2 年 平均: 4-8 年 6-10 个月 IND NDA/BLA 批准 1-3 年 安全性, 有效性, 和一致性 M C 息 量 安全性 安全性和有效性 整 C M 信 息 完 整 9 临床试验申请 (IND) – 个分阶段实现CMC的方法一个分阶段实现CMC的方法 ƒ FDA 认识到随着IND的进展，原料药，药物，和剂型 可能会改变可能会改变 ƒ 信息分级，根据 ƒ 研究阶段 ƒ 剂型/用药途径ƒ 研究阶段 ƒ 研究时间长度 ƒ 药品是否新型 ƒ 剂型/用药途径 ƒ 病人人群 ƒ 已知的或怀疑的风险 ƒ 第1期 (参见第1期指导) ƒ 简要描述原料药和产品的药学信息 (CMC)，陈述CMC是否发 出对人体潜在的风险的信号 ƒ 第2,3期(参见第2,3期指导) 在信息修订中提供额外的与安全性相关的药学(CMC)信息 10 ƒ 在信息修订中提供额外的与安全性相关的药学(CMC)信息 临床试验申请 (IND) 的稳定性数据 – CMC分阶段方法的范例CMC分阶段方法的范例 ƒ 第1期 足够的数据来支持临床研究的长度ƒ 足够的数据来支持临床研究的长度 ƒ 不需要详细的数据或稳定性方案 ƒ 不需要分析方法的验证ƒ 不需要分析方法的验证 ƒ 第2期 ƒ 定义原料药和制剂的稳定性项目ƒ 定义原料药和制剂的稳定性项目 ƒ 开发表示稳定性的分析方法 ƒ 第3期ƒ 第3期 ƒ 建立货架期的关键 ƒ 开发最终稳定性方案 用验证的分析方法 11 ƒ 开发最终稳定性方案，用验证的分析方法 IND与NDA之间关于CMC的区别与 之间关于 的区别 ƒ ICH质量指导 ƒ 不应用于临床试验申请 (IND), 只应用于NDA 药物研发信息ƒ 药物研发信息 ƒ 不是IND各阶段都需要; NDA就需要 ƒ 原料药结构分析ƒ 原料药结构分析 ƒ IND早期临床中只要部分数据支持提出的结构;相对于，新药 申请 (NDA)中需要全面的表征 原料药和制剂的质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ƒ 原料药和制剂的质量标准 ƒ IND由几个小批次中得来暂定的可接受限度（如溶剂的安全 水平）; 相对于, NDA规格是建立在多个试点或全尺度的批水平 ; 相对于, 规格是建 在多个试点或全尺度的批 次上，并经过统计的分析 ƒ 分析方法的验证 IND只要科学上可靠的分析方法 不需要全面验证 相对的 12 ƒ IND只要科学上可靠的分析方法,不需要全面验证; 相对的, NDA要全面验证 IND与NDA之间关于CMC的区别（续）IND与NDA之间关于CMC的区别（续） ƒ 杂质 IND时 结构分析 相 的 时 结构分析并ƒ IND时只要结构分析;相对的, NDA时要结构分析并且 定性 ƒ 工艺验证ƒ 工艺验证 ƒ IND时不要求 ƒ 可在得到NDA批准以后完成可在得到 批准 后完成 ƒ 稳定性方案 ƒ 第1期不需要有细化的方案 ƒ 稳定性数据和货架期 ƒ IND时只要支持临床研究长度的数据;相对的, NDA时 要支持货架期的数据 13 要支持货架期的数据 药物开发周期与FDA审批时间药物开发周期与 审批时间 临床研究 上市后 合成纯化 1期 临床研究前 临床研究 NDA/BLA审批 上市后 不良反应报告发 合成纯化 动物实验 ~1 年 1-3 年 2期 4期 发 现和 筛 长 短 批准后的改变 2-5 年 3期 筛 除 1-2 年 平均: 4-8 年 6-10 个月 IND NDA/BLA 批准 1-3 年 优先NDA， 6个 月；标准NDA 10个月A 审 批 时 间 原本 IND和信息修订的安全 审批 30天 预批准的补充申 请, 4个月；变 更30天后生效 和变更即生效的，10个月 F D A 时 审批, 30天 和变更即生效的 补充申请，6个 月 14 第1期IND的审评过程和 CMC重点领域CMC重点领域 ƒ CMC审评员进行安全审查，重点在于是否有基于CMC 的安全顾虑需要把 IND的临床试验冻结的安全顾虑需要把 IND的临床试验冻结 ƒ 一个由医学/临床审评员带领的多学科小组在收到 IND 30天之内开会，并决定是否有严重性的安全问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 30天之内开会，并决定是否有严重性的安全问题 ƒ 如果是的话，小组将建议向部主任提出， 争求其同意；部主任 立即以电话通知赞助者， 接着送一封信祥细说明赞助者该做些 什么来解除冻结什么来解除冻结 ƒ 如果不是的话，赞助者将在30天时收到一封信，说明可以安全 进行行 ƒ 审评员在60天内完成全面审查 ƒ 如有任何CMC的建议发给赞助者，其多半是个人研究者或没有 经验的商业赞助者 15 由于CMC的安全顾虑而 导致临床冻结的原因导致临床冻结的原因 ƒ 根据CMC部分使临床冻结的唯一原因是安全 问题的鉴定或没有足够的数据进行安全性评问题的鉴定或没有足够的数据进行安全性评 价。例如， 产 未 纯的 制ƒ 产品以未知或不纯的成分制成 ƒ 产品具有已知或极有可能出现的毒性的化学结构 ƒ 一个产品不能在整个提出的试验程序中保持化学性 质的稳定 个产品的杂质概况表明有潜在的健康危害或杂质ƒ 一个产品的杂质概况表明有潜在的健康危害或杂质 概况没有充分界定以评估潜在的健康危害 ƒ 没有充分界定的主或工作细胞库ƒ 没有充分界定的主或工作细胞库 16 IND的修订和报告的修订和报告 修ƒ 修订 ƒ 修订提交在同一IND下, 没有30天的等待期 ƒ 方案修订 ƒ 新方案; 对已呈交方案的修改; 新的研究人员 ƒ 信息修订 ƒ 与安全性相关, 但不包括在方案修订范围内,的其他信息 全 信 科ƒ 与安全性相关的CMC更改或新信息 – 基于科学和风险; 并非所有的CMC变化都需要临床或BE的研究 ƒ 年度报告ƒ 年度报告 ƒ 每年一次简短总结 ƒ 临床研究所取得的进展和下 步 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ƒ 临床研究所取得的进展和下一步计划 ƒ 与安全性无关的CMC佐证信息 17 IND的CMC信息修订和年度报告的C C信息修订和年度报告 修订是用于提交可能影响安全的 变化ƒ 修订是用于提交可能影响安全的CMC变化， 例如， ƒ 灭菌方法的改变 ƒ 影响产品质量的容器封闭系统的变化 ƒ 合成改变导致不同的杂质概况 ƒ 原料药从合成改成生物来源（人或动物的） ƒ 其他CMC更改或更新在年度报告中报道 18 第2,3期IND的审评过程第2,3期IND的审评过程 ƒ 第2,3期的信息修订 ƒ 收到修订后的30天之内,同一审评员执行粗 略的审查,以确定是否有任何安全问题.并 做一个简短的报告记录。 ƒ 如果确定有任何的安全问题,审评员通知如果确定有任何的安全问题,审评员通知 IND团队,让团队做决策 ƒ 如果确定有可能影响开发 但跟安全性无关ƒ 如果确定有可能影响开发,但跟安全性无关 ,的主要问题,FDA 会发信给赞助者概述这 些问题些问题 19 第2,3期IND的审评过程（续）第2,3期IND的审评过程（续） ƒ 2期结束会议ƒ 2期结束会议 ƒ 赞助者的会议请求被授予后,向FDA提交会 议包,其中包括议程,要讨论的项目,以及所 提出的方案和测试方法 ƒ 审评员考虑在第2期中和从第2期到第3期所 发生的重大变化,以及由赞助者在会议包中 所提出的问题 20 第2,3期IND的重点领域: 新杂质新杂质 ƒ 新的杂质（例如 由于合成路线的变化ƒ 新的杂质（例如，由于合成路线的变化 ）应酌情界定，量化，和报告 对新的有潜在基因毒性的杂质应做评估ƒ 对新的有潜在基因毒性的杂质应做评估 ƒ 在药物开发此时试想建立以支持NDA （例 如，ICH建议的鉴定水平）的程序来评估 杂质可能是不实际的 ƒ 应建立以制造经验，稳定性数据,和安全方 面考虑为基础的适当限制 21 面考虑为基础的适当限制 第2,3期IND的重点领域: 制剂配方的变更制剂配方的变更 ƒ会引起安全顾虑的变更 ƒ从口服改成静脉给药 ƒ固体口服制剂从速释改成缓控释ƒ固体口服制剂从速释改成缓控释 ƒ控制药品释放速度的辅料变更 22 第2,3期IND的重点领域: 质量标准的变更质量标准的变更 ƒ 在原料药批次的分析数据和新得到可用的信在原料药批次的分析数据和新得到可用的信 息基础上，暂定的可接受限度正在不断完善 ƒ 在定随后的可接受限度时 应建立药物开发ƒ 在定随后的可接受限度时，应建立药物开发 早期和晚期之间的数据有关的相关性 ƒ 应报告放宽接受限度或影响安全的任何变化ƒ 应报告放宽接受限度或影响安全的任何变化 ƒ 最初应提供有代表性的临床试验材料批次的 释放测试结果和分析数据（如色谱图） 还释放测试结果和分析数据（如色谱图）；还 有在验收标准有任何变更时 23 第2,3期IND的重点领域: 质量标准的变更（续）质量标准的变更（续） ƒ 在适当的时候（如吸入 悬浮液 缓控释固体剂型ƒ 在适当的时候（如吸入， 悬浮液 ，缓控释固体剂型 ），应包括粒度分布和/或临床试验材料中使用的药 物多晶型数据，才能建立在药物开发早期和晚期的数物多晶型数据，才能建立在药物开发早期和晚期的数 据与在体内性能之间有关的相关性 ƒ 在第3期的溶出度或药物释放计划，应考虑药物的临 床，生物利用度，和生物等效性批次（如临床研究的 配方与即将销售的配方）及相关的稳定性批次的溶出 度或药物释放测试结果 以便对提出的溶出度方法和度或药物释放测试结果，以便对提出的溶出度方法和 接收限度带来共同性 24 第2,3期IND的重点领域: 工艺或规模的变更工艺或规模的变更 ƒ 应该证明在工艺，设备，或规模变化后 的产品质量和/或表现是与变化前相当 ƒ 等同性的示范 ƒ 不同层次的研究和文件不同层次的研究和文件 ƒ 对关键质量属性和/或质量标准的比较结果的相当 ƒ 稳定性数据的相当，如果有关 ƒ 溶出数据或曲线的相当 ƒ 生物等效性 根据ƒ 根据 ƒ 药物和产品的类型 ƒ 变化的类型和程度 25 ƒ 变化的类型和程度 ƒ 对产品和工艺的理解 药物开发周期及 FDA与赞助者的会议FDA与赞助者的会议 临床研究 合成纯化 1期 临床研究前 临床研究 NDA/BLA审批 上市后 不良反应报告发 合成纯化 动物实验 ~1 年 1-3 年 2期 4期 发 现和 筛 长 短 批准后的改变 2-5 年 3期 筛 除 1-2 年 平均: 4-8 年 6-10 个月 IND NDA/BLA 批准 1-3 年 IND之前会议 NDA之前的会议 2期结束会议 26 FDA与IND赞助者或NDA申请人的会议FDA与IND赞助者或NDA申请人的会议 ƒ IND前会议/咨询 ƒ 帮助不熟悉 IND 程序, 或有FDA的指南/政策与程序手册不能 完全解答的疑问, 的赞助者来规划药物开发或准备 IND 资料 的呈交 ƒ 2期结束会议2期结束会议 ƒ 保证3期研究能够产生有意义和充足的数据 ƒ 探讨计划/方案, 并达成协议 ƒ 确认安全性问题, 科学问题, 和/或可能出现的问题, 以便在3期 研究开始之前解决这些问题 ƒ 确认可能会影响上市审批的障碍确认可能会影响上市审批的障碍 ƒ NDA前会议 ƒ 至少在 NDA 呈交前6个月, 一般重点是提交和格式的问题 27 , ƒ 探讨任何可能会导致拒绝提交或阻碍审批程序的问题 在会议中讨论的CMC问题范例在会议中讨论的CMC问题范例 ƒ 2期结束会议2期结束会议 ƒ 独特的理化特性(例如:多晶形，对映体) ƒ 初始材料的指定 ƒ 质量标准的途径ƒ 质量标准的途径 ƒ 杂质的界定 ƒ 稳定性方案 ƒ 溶出度检验方法 ƒ 制造地点, 灭菌工艺 ƒ 容器/密封系统 ƒ 在临床研究前/中使用过的药品与NDA制剂之间的联系 ƒ NDA前会议 ƒ 提出的NDA格式 (CTD-Q eNDA)ƒ 提出的NDA格式 (CTD-Q, eNDA) ƒ 确认2期结束会议中提出的问题已经被充分解决 ƒ 稳定性数据数量和分析方法 确认所有的设施都可接待GMP实地视察 28 ƒ 确认所有的设施都可接待GMP实地视察 ƒ 在3期中使用的药物与提出的NDA制剂之间的联系 ƒ 潜在的拒绝提交的问题 总结总结 ƒ 在美国法律下IND是NDA的一个例外 ƒ CMC信息的数量是分级的，根据研究阶段，研 究期间，剂型/给药途径，已知或怀疑的风险 ƒ CMC审批的重点是在安全的示范 ƒ 在IND中的CMC变化是预计的，并且是允许的在IND中的CMC变化是预计的，并且是允许的 ƒ 安全相关的CMC变化可在信息修订中提交, 其他变化在年度报告中提交其他变化在年度报告中提交 ƒ FDA鼓励IND赞助者与其协商会议，以征求意 见或同意方案 29 见或同意方案 额外幻灯片额外幻灯片 30 IND第1期中所递交的第 期中所递交的 CMC数据 31 第1期的原料药数据第 期的原料药数据 ƒ 参考USP-NF中的当前版本，如果适用 ƒ DMF的授权参考，如适用DMF的授权参考，如适用 ƒ 简要的说明，包括物理化学和生物学特性 ƒ 足够的证据来支持化学结构ƒ 足够的证据来支持化学结构 ƒ 制造商的确定 制备方法**ƒ 制备方法** ƒ 制造过程的简要说明 试剂 溶剂和催化剂的名单ƒ 试剂，溶剂和催化剂的名单 ƒ 流程图 - 建议性的 **结构界定良好的生物技术产品和从人体或动物来源提取**结构界定良好的生物技术产品和从人体或动物来源提取 的药物,可能需要更多的信息 32 第1期的原料药数据（续）第1期的原料药数据（续） ƒ 质量标准 (赞助者)提出的 并以临床试验材料的分析数ƒ (赞助者)提出的, 并以临床试验材料的分析数 据来支持的,接收限度 ƒ 分析方法的简要说明ƒ 分析方法的简要说明 ƒ 分析证书（COA） - 建议性的 稳定性ƒ 稳定性 ƒ 稳定性研究和使用的分析方法的简要说明 交初 稳 格ƒ 可提交初步的稳定性数据（以表格的方式） ƒ 不需要详细的稳定性数据 ƒ 不需要稳定性方案 33 第1期的制剂数据第 期的制剂数据 ƒ 简要报告,包括下列事项： ƒ 研究药物制造中使用的所有成分及组成的列表研究药物制造中使用的所有成分及组成的列表 ƒ 非活性成分的质量（如：USP / NF） ƒ 新型辅料 - 可能需要额外的CMC信息新型辅料 可能需要额外的CMC信息 ƒ 组成的简要总结 ƒ 不需要组成范围ƒ 不需要组成范围 ƒ 制造商的确定 制造和包装方法ƒ 制造和包装方法 ƒ 简要说明（灭菌过程的无菌产品，如果使用） ƒ 流程图 - 建议 34 第1期的制剂数据（续）第 期的制剂数据（续） ƒ 质量标准 ƒ (赞助者)提出的, 并以临床试验材料的分析数( ) 据来支持的,接收限度 ƒ 分析方法的简要说明 ƒ 分析证书（COA） - 建议的 ƒ 不需要确立的规范或方法验证 ƒ 稳定性 ƒ 稳定性研究和使用的分析程序的简要说明稳定性研究和使用的分析程序的简要说明 ƒ 可提交初步的稳定性数据（以表格） ƒ 不需要详细的稳定性数据不需要详细的稳定性数据 ƒ 不需要稳定性方案 35 IND第2,3期中所递交的第 , 期中所递交的 CMC数据 36 第2,3期的原料药数据 表征和描述 第 , 期的原料药数据 ƒ 表征和描述 第2期 ƒ 第1期提供的安全更新信息 ƒ 复杂的有机化合物的构象和化学结构更详细的说明 第3期 ƒ 物理化学生物学特性的完整描述和澄清表征结构的 支持证据 ƒ 生产厂家 第2和第3期 ƒ 任何第1期内制造商的增加,删除,或改变 ƒ 此外，包括质量控制和稳定性测试的 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 实验室 37 第2,3期的原料药数据（续）第 ,3期的原料药数据（续） ƒ 合成/制造和控制方法 ƒ 起始原料（第3期需要更多的信息） ƒ 试剂，溶剂，辅助材料的安全更新，并在早期阶段 提出更改的确定（第3期需要更多的信息）提出更改的确定（第3期需要更多的信息） ƒ 合成和制造工艺 - 第2期一般介绍第3期详细说明 （如有改变 更新要从安全角度来看）（如有改变,更新要从安全角度来看） ƒ 流程图 过程中控制ƒ 过程中控制 ƒ 再加工和相关的控制 - 第2期安全信息,第3期安全 相关的描述相关的描述 38 第2,3期的原料药数据（续）第2,3期的原料药数据（续） ƒ 在这两个阶段建立参考标准 质量标准ƒ 质量标准 第2和3期 ƒ 分析方法的完整描述和验证支持数据,准备在第3 期提交 第 期第2期 ƒ 在早期阶段的初步质量标准的任何变化 ƒ 使用的测试方法的名单 ƒ 从原本 IND 备案以来的测试结果，分析数据,和 临床试验材料的COA临床试验材料的COA 39 第2,3期的原料药数据（续）第 ,3期的原料药数据（续） ƒ 质量标准 第3期 ƒ 应鉴定,界定，并量化杂质，如适当 ƒ 应建立以制造经验为基础的适当限制 ƒ 完成的测试的详细清单 ƒ USP分析方法的一般描述 ƒ 非USP分析方法与验证数据的完整描述 ƒ 容器封闭系统 ƒ 第2期简要信息,第3期更详细的信息第2期简要信息,第3期更详细的信息 40 第2,3期的原料药数据（续）第 ,3期的原料药数据（续） ƒ 稳定性 第2期第2期 ƒ 指示稳定性的方法 稳定性方案ƒ 稳定性方案 ƒ 有代表性材料的初步稳定性数据 ƒ 用于第一期的临床资料全部稳定数据 第3期 ƒ 详细的稳定性方案 ƒ 详细的稳定性数据 ƒ 加压研究 - 应该进行 41 第2,3期的制剂数据第 ,3期的制剂数据 ƒ 成分/组成/批处方成分/组成/批处方 ƒ 在早期阶段的任何变化 ƒ 成分的建立名称和药典状态，如有的话成分的建立名称和药典状态，如有的话 ƒ 每单位剂量的定量组成 ƒ 批处方批处方 ƒ 列举在第3期药品制造中使用和去除的成分 ƒ 某些由医疗器械递送的药品（例如 计量吸入ƒ 某些由医疗器械递送的药品（例如，计量吸入 器，干粉吸入器，鼻腔喷雾） 其配方应该与 用于销售的药品相似 42 第2,3期的制剂数据（续）第 ,3期的制剂数据（续） ƒ 成分的质量标准 ƒ 活性：在早期阶段的任何变化 ƒ 药典非活性：指明质量，如果有改变 ƒ 非药典 ƒ 分析方法和接受限度 - 第2期生产控制的简要说明或 DMF或NDA的参考授权DMF或NDA的参考授权 ƒ 第3期 对表征，生产，控制，分析方法,和接受限度进 行全面介绍行 面介 ƒ 生产厂家 ƒ 在早期阶段，包括承包商的任何变化在早期阶段，包括承包商的任何变化 43 第2,3期的制剂数据（续） ƒ 生产 包装 及过程控制的方法 第 ,3期的制剂数据（续） ƒ 生产，包装,及过程控制的方法 ƒ 为单位剂量作一个简短概括的逐步描述 流程图ƒ 流程图 ƒ 除无菌产品或非典型剂量形式,第2期不需要具体的设 备 包装和标签过程 过程控制的信息 第3期需要所备，包装和标签过程，过程控制的信息。第3期需要所 使用的关键设备的信息 ƒ 再加工程序和控制 - 第2期要安全相关的信息 第3期再加工程序和控制 第2期要安全相关的信息, 第3期 要描述 ƒ 3期临床用料的包装和标签的简要说明3期临床用料的包装和标签的简要说明 ƒ 无菌产品 ƒ 在药品灭菌过程的变化在药 灭菌 程 变化 ƒ 其他用于原料药或药品,成分,包装及相关项目灭菌工艺的变动 ƒ 不需要灭菌过程验证 44 第2,3期的制剂数据（续）第2,3期的制剂数据（续） ƒ 质量标准 ƒ 质量标准的变化（检验项目和接受限度） ƒ 降解概况数据的更新 ƒ 第3期降解产物的鉴定及界定 ƒ 在临床研究中使用批次的测试结果 分析数据汇总表 及COAƒ 在临床研究中使用批次的测试结果，分析数据汇总表，及COA ƒ 容器密闭系统 ƒ 以前提交的信息的更新ƒ 以前提交的信息的更新 ƒ 某些由医疗器械递送的药品（例如，计量吸入器，干粉吸入器） 其容器密闭系统应该与用于销售的药品相似 ƒ 制造商和供应商的名称 ƒ DMF参考和授权，如果有的话 ƒ 非典型输送系统（例如 计量吸入器 一次性注射器）更多的信ƒ 非典型输送系统（例如，计量吸入器，一次性注射器）更多的信 息可能被推荐 45 第2,3期的制剂数据（续）第 ,3期的制剂数据（续） 稳定性ƒ 稳定性 ƒ 稳定性方案（第3期的详细方案） ƒ 第2期,有代表性材料的初步稳定性数据;第3期, 详细的稳定性数据 用于早期阶段的临床材料所有现有的稳定数据ƒ 用于早期阶段的临床材料所有现有的稳定数据 ƒ 第3期的加压试验结果 无菌产品容 密闭完整性的测试 如适用 第ƒ 无菌产品容器密闭完整性的测试，如适用 - 第 3期的讨论 46