2013.12张功臣—制药用水系统设计与验证

Austar Promotes Industry Advancement 制药用水系统设计与验证 张功臣 Austar Ltd 2013 www.austar.com.hk2 系统的“质量”要求 •药典与法规 的质量要求 是什么？ www.austar.com.hk 制药用水的特性要求  水 是 生 物 技 术 和 制 药 过 程 的 重 要 原 料  培 养－约90％  分 离 纯 化－约30－＞100％  水 溶 液 制 剂－约80－98％  洗 涤 过 程－约＞100％  水 参 与 了 整 个 工 艺 过 程  原 料 生 产  分 离 纯 化  成 品 制 备  洗 涤 过 程  清 洗 过 程 3 www.austar.com.hk 制药用水的特性要求  由于水参与了制药的整个过程，水本身的质量将会对药品的 质量有重要的影响。  虽然在许多过程中水只是作为“溶剂”或“稀释剂” 存在并在最后 通过过滤或干燥等工艺加以去除，但是其中的“杂质”，包括 微生物、化学和物理-有机物、无机物、微生物、固体、液体、 气体杂质将会留下，这样的污染不容忽视。  欧盟和WHO在描述药品生产过程中的“潜在杂质-Potential Impurities”的描述中将制药用水中的杂质列为潜在杂质来源 之一。  WHO指出：Like any starting material, water must conform to Good Manufacturing Practice norms 4 www.austar.com.hk5 药典对于制药用水的规定 • 制药用水的分类： 原料水（Bulk Water）--制药生产工艺过程 中使用的水。 例如：饮用水；纯化水；高纯水；注射用水； 产品水(Package Water)--制药工艺生产的 包装成品水。 例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射 用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水； www.austar.com.hk 药典对于制药用水的规定 Pharmacopoeia Requirement of Pharma. Water System 高纯水仅为欧洲药典认可的原料类型，于2002年1月1日 收录在欧洲药典第四版中。当系统中无需采用注射用水进 行配制，但对水中微生物指标有严格控制时，可使用高纯 水。 高纯水的使用范围包含滴眼剂溶液、耳鼻药品溶液、皮肤 用药品、喷雾剂、无菌产品容器的初次淋洗、注射用非无 菌原料药等。 高纯水可采用适当的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 进行制备，如反渗透技术与超滤 或去离子等技术相结合，正确的操作和维护管理对高纯水 系统至关重要。 血液透析液生产时需注意对原料纯化水中铝盐含量和内毒 素含量的控制。 6 www.austar.com.hk7 中国GMP对于制药用水系统的要求 • 2010版GMP 《第六节 制药用水》 • 第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的 质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 • 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保 制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 • 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀 ；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装 应当避免死角、盲管。 • 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的 滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。 • 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 • 第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒， 并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按 照操作规程处理。 www.austar.com.hk8 欧盟GMP对于制药用水系统的要求 • Water treatment plants and distribution systems should be designed, constructed and maintained so as to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. They should not be operated beyond their designed capacity. Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C. www.austar.com.hk FDA cGMP 9 www.austar.com.hk FDA cGMP 10 www.austar.com.hk WHO GMP 11 www.austar.com.hk WHO GMP 12 www.austar.com.hk 药典对原料纯化水的要求 PW Pharmacopoeia Requirement 项目 中国药典2010年版 EP 7.0 欧盟药典 7.0版 USP 34 美国药典34版 制备方法 纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸 馏法、离子交换法、反渗透法或其他 适宜的方法制备的制药用水 纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸 馏法、离子交换法、反渗透法或其他 适宜的方法制备的制药用水； 纯化水的原水必须为饮用水 ；无任何外源性添加物；采 用适当的工艺制备 性状 无色澄明液体、无臭、无味 ------ ----- PH/酸碱度 酸碱度符合要求 ------ ------ 氨 ≤0.3 μg/ml ------ ------ 不挥发物 ≤1mg/100ml ------ ------ 硝酸盐 ≤0.06 μg/ml ≤0.2μg/ml ------ 亚硝酸盐 ≤0.02 μg/ml ------ ------ 重金属 ≤0.1 μg/ml ≤0.1 μg/ml ------ 铝盐 ------ 不高于10 ppb用于生产渗析液时需控制此项目 ----- 易氧化物 符合规定(1) 符合规定(1) ------ 总有机炭 ≤0.5 mg/l (1) ≤0.5 mg/l (1) ≤0.5 mg/l 电导率 符合规定 符合规定 符合规定（三步法测定） 细菌内毒素 ------ <0.25 IU/ml用于生产渗析液时需控制此项目 ------ 微生物限度 细 菌 、 霉 菌 和 酵 母 菌 总 数≤100CFU/ml 好氧菌总数≤100CFU/ml 菌落总数≤100CFU/ml 13 www.austar.com.hk 药典对原料注射用水的要求 WFI Pharmacopoeia Requirement 项目 中国药典2010年版 EP 7.0 欧盟药典 7.0版 USP 34 美国药典34版 制备方法 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水 注射用水通过符合官方标准的饮 用水制备，或者通过纯化水蒸馏 制备 注射用水的原水必须为饮用水 ；无任何外源性添加物；采用 适当的工艺制备（如蒸馏法或 纯化法），制备法需得到验证 性状 无色澄明液体、无臭、无味 无色澄明液体 ------ PH/酸碱度 pH 5.0～7.0 ------ ------ 氨 ≤0.2 μg/ml ------ ------ 不挥发物 ≤1mg/100ml ------ ------ 硝酸盐 ≤0.06 μg/ml ≤0.2 μg/ml ------ 亚硝酸盐 ≤0.02 μg/ml ------ 重金属 ≤0.1 μg/ml ≤0.1 μg/ml ------ 铝盐 ------ 最高10 ppb用于生产渗析液时需控制此项目 ----- 易氧化物 ------ ------ ------ 总有机炭 ≤0.5 mg/l ≤0.5 mg/l ≤0.5 mg/l 电导率 符合规定（三步法测定） 符合规定 （三步法测定） 符合规定 （三步法测定） 细菌内毒素 <0.25 EU/ml <0.25 IU/ml 0.25E.U./ml(1) 微生物限度 细 菌 、 霉 菌 和 酵 母 菌 总 数≤10CFU/100ml 好氧菌总数≤10CFU/100ml 菌落总数≤10CFU/100ml 14 www.austar.com.hk 电导与温度的关系 Conductivity and Temperature 电导测定“三步法” 15 www.austar.com.hk USP电导”三步法” 16 www.austar.com.hk USP Conductivity Tests 17 www.austar.com.hk USP Conductivity Tests 18 www.austar.com.hk USP Conductivity Tests 19 www.austar.com.hk 内毒素指标  一般注入人体的注射液中细菌内毒素含量达1μg/kg 就 可致热原反应。  注射用水最为关心的是内毒素。药典要求注射用水的内 毒素指标低于0.25EU/ml。水系统中的微生物指标测试 和内毒素指标测试一般采用离线取样进行分析。  鲎试验法是国际上至今为止检测内毒素最好的方法，它 简单﹑快速﹑灵敏﹑准确，因而被欧美药典及我国药典 定为法定内毒素检查法，并已被世界各国所采用。  1 EU/ml＝1 IU/ml 20 www.austar.com.hk 制药用水选择原则 21 www.austar.com.hk22 存储单元 分配单元 用点管网单元 制药用水系统组成与功能 储存与分配管网单元：以一定 缓冲能力，将制药用水输送到 所需的工艺岗位，满足其流量、 压力和温度等需求，并维持水 质符合药典要求。 生产单元：连续稳定地 将原水“净化”成符合药 典要求的制药用水。 www.austar.com.hk23 Active Carbon Filter Softening Chlorine Removal 5 µm Filter Reverse Osmosis Electrodeionization （EDI） Purified Water Tank Electric Heat Exchanger 典型纯化水机的工艺流程 Multi-media Filter www.austar.com.hk24 RO+RO/RO+EDI对药典的水质影响 注意：此表仅代表原理与趋势，具体电导值与原水水质有密切关系。 www.austar.com.hk25 不凝性气 体排放 工厂蒸汽 入口 残液连续 排放 给水入口工厂蒸汽 出口 蒸馏水 出口 冷却水 给水升压泵 典型多效蒸馏水机工艺原理图 www.austar.com.hk26 不凝性气 体排放 给水循环 残液排放 未蒸发水循环 循环水箱 第一级预加 热器 工厂蒸汽凝液 工厂蒸汽入口 第二级预加 热器 典型纯蒸汽发生器工艺原理图 www.austar.com.hk27 储存与分配系统的关键参数 www.austar.com.hk28 洁净公用工程系统的核心 核心核心 防止微生物繁殖 Prevent microbial growth 质量源于设计 Quality by Design 防止颗粒物污染 Prevent particles pollution www.austar.com.hk29 微生物的物化特性 ► 内部生长条件 - 微生物的内部结构、生长条件 5 4 3 2 1 0 µm ► 外部生长条件 - 水 - 温度20-55°C (甚至110°C) - 管壁光滑度（抛光度） - 营养物质、微量元素、糖类、蛋白质 - 死角 - 流速 - pH酸碱度大约 5-9 - 时间 - 光照 生长条件 www.austar.com.hk 微生物限度 药典类型 制药用水类型 微生物限度 中国药典2010年版 纯化水 细 菌 、 霉 菌 和 酵 母 菌 总 数 ≤100CFU/ml 中国药典2010年版 注射用水 细 菌 、 霉 菌 和 酵 母 菌 总 数 ≤10CFU/100ml 欧盟药典7.0版 纯化水 好氧菌总数≤100CFU/ml 欧盟药典7.0版 高纯水 好氧菌总数≤10CFU/100ml 欧盟药典7.0版 注射用水 好氧菌总数≤10CFU/100ml 美国药典34版 纯化水 菌落总数≤100CFU/ml（建议） 美国药典34版 注射用水 菌落总数≤10CFU/100ml（建议） 30 www.austar.com.hk 细菌生长周期曲线 时间VS 微生物 31 www.austar.com.hk 温度对微生物繁殖的影响  80度时，只有孢子和一些极端嗜热菌才能存活；  大多数嗜热菌在73度时就停止生长；  大多数病原菌在50-60度以上就停止生长；  微生物的营养体在60度以上就停止生长； 温度VS 微生物 32 www.austar.com.hk33 死角对微生物繁殖的影响 ► 流动性微生物进入O型圈槽缝隙内 ► 灭菌不彻底，导致微生物生长、甚 至重新污染管道 ► 微生物夹在CIP甚至SIP不能触及的 缝隙内 ► 微生物开始在O型圈槽缝隙内滋长 死角的影响 死角VS 微生物 www.austar.com.hk  Dead leg死角：  欧盟和FDA要求：L<3D  ASME BPE 2007 L<2D  WHO GMP L<1.5D 死角的定义  “3D”的应用范围： 液态流体系统  纯化水系统  高纯水系统  注射用水系统  CIP系统  配料管网系统  需关注死角的“流动侧”与“静止侧”；  连续流动的支路不是死角；  “死角<3D”的地方不是死角； 34 www.austar.com.hk35 使用点的死角控制 使用点阀门管径<=DN25，卡接方式不能满足GMP死角要求（L< 3D ） 纯化水/注射用水 阀门选择 www.austar.com.hk 零死角T阀的取样 36 www.austar.com.hk 罐体的死角控制 37 www.austar.com.hk 滞留在阀内的水 球阀的死角风险 球阀禁止使用在液体管道系统中。 （如纯化水/注射用水/配液系统/CIP等） 球阀可以使用在纯蒸汽系统/无菌氮气 等气体管道系统中。 38 www.austar.com.hk 生物膜的形成机理与危害 ►不断形成细菌菌落群 ► 不断释放细菌内毒素 ► 微生物含量快速增长 流速VS 微生物 39 www.austar.com.hk40 流速的准确含义 www.austar.com.hk41 抛光度 Ra=0,8µm DBak=1,0µm 细 菌平均直径  la dxxZlR 0 )( 1 ► 平均粗糙度Ra 是指在某一长度下材 料表面的平均粗糙度 平均粗糙度 抛光度VS颗 粒/微生物 www.austar.com.hk 抛光度与清洗验证 Mechanical Polish Only (Ra 0.4 - 0.5  Mechanical Plus Electropolish (Ra 0.25 - 0.4  Cleaning Time (minutesCleaning Time (minutes) 100,000100,000 10,00010,000 10001000 100100 1010 00 1010 2020 3030 0.42 0.42 mm 0.65 0.65 mm 2.4 2.4 mm 42 www.austar.com.hk43 质量可靠的系统部件 隔膜阀 呼吸器 卫生泵 臭氧发生器 仪器仪表 热交换器 抛光管道 紫外杀菌灯 www.austar.com.hk44 内窥镜检查质量标准 焊接 www.austar.com.hk 用水量表：设计的源头，非常重要！！！ 参数一 使用时间 参数二 单点消耗量 参数三 单点流量 参数四 压力 温度 45 www.austar.com.hk 计算软件 46 www.austar.com.hk 质量源于设计，设计源于计算！ 47 www.austar.com.hk 单点降温的设计依据 适用于连续工作用点 例如：洗瓶机 适用于间歇工作用点 例如：水池、配液等 适用于开放式的间歇 工作用点，如：水池 48 www.austar.com.hk 红锈的质量风险 49 www.austar.com.hk 红锈的发生机理 50 www.austar.com.hk 红锈的定义 红锈现象是制药用水系统中一种常见的工程现象。 一般而言，热系统（如注射用水系统和纯蒸汽系统） 发生红锈的几率远远大于冷系统（如常温纯化水系统）。 水是一种极弱的电解质，25℃时，水的离子积常数Kw 为1×10-14，100℃时，水的离子积常数Kw为55×10-14。 高温注射用水中[H+]离子浓度和[OH-]离子浓度远远大于 常温纯化水系统，导致游离的铁素体与水中[OH-]离子发 生化学反应的概念增加，最终脱水生成FeO并导致系统 发生红锈现象。 按危害程度划分，红锈主要有三个等级。 51 www.austar.com.hk 红锈的分类 第一类红锈：迁移性 铁氧化物 普遍性、易复发 黄色或桔红色 第二类红锈： 紧贴 型铁氧化物 卤化物的腐蚀 棕红色或红色 第三类红锈： Fe3O4 Cr/Fe比例偏低 蓝黑色或黑色 52 www.austar.com.hk 红锈的去除与预防服务 53 STERIS CIP 200试剂 www.austar.com.hk 红锈的在线监测 54 www.austar.com.hk55 制水间的优化设计 www.austar.com.hk 控制系统 On the Site Control Room 56 www.austar.com.hk 分 类 • 洁净公用工程系统是制药厂房设施的重要组成部 分，从风险评估角度，因其介质与药品直接接触 ，其对药品的质量有着直接的影响，属于直接影 响质量的关键系统。 洁净公用工程系统需要调试和确认！ 液态 纯化水 注射用水 高纯水 气态 纯蒸汽 无菌压缩空气 无菌氮气 无菌二氧化碳 无菌氧气 57 www.austar.com.hk58 验证服务 Validation Validation Team验证团队 Supplier Team供应商 团队 OQ Testing OQ测试 Tr ac ea bi lit y M at rix Traceability Matrix可追溯矩阵 PQ Testing PQ测试 Quality Plan/ Validation Protocol 质量计划/验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 User Requirements Specifications 用户需求详述 Functional Specifications 功能规范 Design Specifications 设计规范 System Build 系统建设 IQ Testing IQ测试 Validation report 验证报告 www.austar.com.hk Critical Component Assessment (CCA) 关键性部件风险评估Critical Component Risk Assessment 根据部件关键性评估的结果，对关键性部件要继续进行风 险评估。 A further risk assessment will be performed for the critical components based on the component criticality assessment results. 工具Tools: 潜在失效模式与影响分析(FMEA) Potential Failure Mode and Effects Analysis 59 www.austar.com.hk 关键性风险评估 • 1-部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？ • 2-与产品接触的设备在清洗或消毒时需要使用溶剂，部件是否与这些 溶剂或/和这些溶剂的配料有接触？ • 3-部件/功能的正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响？ • 4-部件/功能是否用于获得，维护或测量/控制可以影响产品质量的关 键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证？ • 5-部件/功能的故障或报警是否对产品质量或功效具有直接影响？ • 6-从部件/功能获取的信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP 相关文件的一部分？ • 7-部件/功能用于创建或保持某种系统的关键状态？. • 七个问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 中只要有一个问题的答案是“Yes”，就将该部件/功能归类为 关键的部件/功能。 60 www.austar.com.hk61 关键性风险评估 Risk Analysis www.austar.com.hk Traceability Matrix可追溯矩阵 • 保证URS的每一条要求都得到响应 62 www.austar.com.hk URS-User Requirement Specification 客户需要的是怎样的一个设备或系统。 •工艺要求-单元操作 •工艺条件 •产能 •GMP法规的要求（视客户要求定） •对文件追溯性的要求 •其他要求-使用地点，包装运输等等 63 www.austar.com.hk URS-User Requirement Specification URS对系统/设备订货是非常重要的文件，最后的PQ要来 确认URS是否得以完全满足，也为以后的检查打下良好的 基础。 而一般客户往往只提了工艺要求和产能要求，最后是笼统 的GMP要求。 这是非常危险的情况，系统/设备制造商在这里应当比客户 有更多的知识（不是常识）和更深入的技术储备。 好的制造商应当能帮助客户编制完善的URS。 64 www.austar.com.hk FS/DS • URS确定了之后，就要将这些功能在设备的设计、材料的选用、附 件的设计或选用、上作出详细的描述，对URS作出一一对应的策略 • 如何来满足FS及URS的详细地、具体的要求，一般来说包括机械的、 电子的、软件等方面具体描述或选择。 • 对可能产生污染或故障的可能性要进行风险分析和评估 • 亦即要列出： • 部件一览表-包括选型、规格和品牌-管道、阀门、过滤器等等 • 材料一览表-包括牌号、规格，甚至供应商 • 结构细部图-搅拌、轴封、出料口、密封件等 • 部件或组件的供应商审计也是需要的，这些文件都要取得并保存 65 www.austar.com.hk DQ的内容包括： – 设计文件确认 – 系统功能的确认 – 系统设备、管道和联结件的结构的确认 – 材料和物体表面的确认 – 仪表确认 – 排水能力的确认 – 控制系统的确认 – 系统消毒/灭菌方式的确认 案例 DQ 66 www.austar.com.hk • FAT/SAT/IQ/OQ/PQ之间的关系 • 上述“确认”过程实际上就是对应于 URS/FS/DS的一一对应的确认过程： IQ vs DS OQ vs FS PQ vs URS FAT/SAT 67 www.austar.com.hk 调试和确认的范围 68 www.austar.com.hk •对于不复杂的设备来说， FAT/SAT/IQ/OQ之间并无多大 的区别，设备出厂之前制造商所要做的测试就是要满足FS 功能要求的所有测试，当然要包括诸如连锁、报警、运行 等测试。 •之所以要做SAT是因为要检查设备（包括控制系统）经过 了装箱、长途运输、现场就位后，性能是否后偏差。 •对于不复杂的设备来说，SAT 增加适当的测试项目后可 以视为IQ/OQ，不必分开做。 FAT/SAT 69 www.austar.com.hk IQ的内容包括： – 系统文件的检查 – 系统P & ID图 的检查 – 设备清单的检查 – 仪器仪表的检查（仅仅检查仪器仪表是否得到校准，不具体 实施校准工作） – 使用材料的检查 – 焊接质量的检查 – 设备排水能力的检查 – 公用系统的检查 – 酸洗和钝化的检查 水系统和纯蒸汽－安装确认IQ 70 www.austar.com.hk OQ的内容包括： – 验证仪器的确认 – 系统生产能力的确认（最高生产能力） – 系统生产参数的确认 – 水系统水质的确认(由客户自己安排进行水质测 试) – 系统消毒/灭菌的确认 – 系统报警和联锁的确认 – 系统操作界面的确认 水系统和纯蒸汽－操作确认OQ 71 www.austar.com.hk 纯化水--性能确认PQ • 第1阶段：2-4周,在IQ/OQ 完成后，系统已运 行 – 每个制水工序点和使用点每天取样，连续 进行2～4周 – 运行参数的确认 – 报警限和行动限的确认 – 系统清洁和消毒程序和周期的确认 – 确定SOP – 检验所有规定的项目 72 www.austar.com.hk 纯化水--性能确认PQ 第2阶段：2-4周 −每个制水机出水点、罐到分配回路的出口点、 分配回路的出口点每天取样，连续进行2～4周 −各使用点，每周取样2次 −检验所有规定的项目 −目的: 确认水系统能持续生产出合格的水 73 www.austar.com.hk 纯化水--性能确认PQ • 第3阶段：1年 – 每天至少1个使用点取样，每周所有使用点都 取样1次 – 目的：确认季节的变化对水的影响,论证系统按 照SOP能够在相当长的一段时间内生产出理想 的水 74 www.austar.com.hk 注射用水--性能确认PQ • 第1阶段：2-4周 – 每个制水工序点和使用点每天取样，连续 进行2～4周 – 对于注射水机的用水点（原水），每周测 试一次（纯化水检验标准） – 运行参数的确认 – 报警限和行动限的确认 – 系统清洁和消毒程序和周期的确认 – 确定SOP – 检验所有规定的项目 75 www.austar.com.hk 第2阶段：2-4周 −注射水机出口每天取样，检测所有规定的项 目，连续进行2～4周 −各使用点，每周取样1次，检测所有规定的项 目 −每天除取样计划上进行全检的使用点，其余 点需检验微生物限度和细菌内毒素 −目的: 确认水系统能持续生产出合格的水 注射用水--性能确认PQ 76 www.austar.com.hk • 第3阶段：1年 – 每天至少1个使用点取样，每周所有使用点都 取样1次 – 目的：确认季节的变化对水的影响 注射用水--性能确认PQ 77 www.austar.com.hk 质量控制与文件系统 Quality control & Document system • 设计文件的确认 • 系统基本生产参数的确认 • 配液系统管道仪表流程的确认 • 系统设备和组件清单的确认 • 仪表清单的确认 • 产品接触的物体材质和表面抛光的确认 • 系统排水能力的确认 • 控制系统硬件清单的确认 • 控制系统控制功能的确认 • 公用设施要求的确认 • 可清洗性的确认（CIP/SIP的确认） • 偏差报告 DQ文件 IQ文件 OQ文件 • 文件的确认 • 安全的确认 • 系统布局和流程（P&ID）的确认 • 设备和组件清单的确认 • 仪表清单和仪表校准的确认 • 产品接触的物体材质和表面抛光的确认 • 焊接质量的确认 • 系统排水能力的确认 • 系统试压的确认 • 系统酸洗和钝化的确认 • 控制系统硬件清单的检查 • 控制系统软件配置的检查 • 公用设施的确认 • 润滑剂的确认 • 偏差报告 • 验证仪器的确认 • 系统生产参数的确认 • 系统运行程序的确认 • 系统CIP/SIP的确认 • 系统报警和联锁的确认 • 操作界面的确认 • 控制系统操作权限的确认 • 偏差报告 完善的文件体系，完全符合cGMP和FDA的要求 78 www.austar.com.hk79 文件系统 Documentation www.austar.com.hk80 • 美国药典USP最新版. • 欧洲药典最新版 • 中国药典最新版 • 中国GMP最新版 • 欧洲EMEA 相关内容 • 美国FDA cGMP • 美国高纯水检查指南 • ISPE Baseline, 第四卷和第五卷 • ASME BPE 2009版 • ISPE培训 参考资料 www.austar.com.hk 奥星专业书籍 《制药用水系统》 （2011年中国） 81 《制药流体工艺实施 手册 华为质量管理手册 下载焊接手册下载团建手册下载团建手册下载ld手册下载 》 （2013年中国） 《制药工艺验证实施手册》 （2012年中国） www.austar.com.hk82 GB50913-2013 •2013年9月6日颁布 •2014年4月1日实施 www.austar.com.hk83 制药用水系统 •Blood Products •HUALAN BIOLOGICAL ENGINEERING,INC. •WHO GMP •Xinxiang, China •2010 www.austar.com.hk84 制药用水系统 •Blood Products •Weiwuguangming BIOLOGICAL ENGINEERING,INC. •SFDA GMP •Shenzhen, China •2013 Austar Promotes Industry Advancement 奥星愿意成为您忠实的合作伙伴， 为实现您的目标而不懈努力！ Competence in Pharmaceutical