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柳叶刀中文全文:特发性肺间质纤维化.pdf

柳叶刀中文全文:特发性肺间质纤维化

cxjcxj1984
2013-12-13 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《柳叶刀中文全文:特发性肺间质纤维化pdf》,可适用于自然科学领域

专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition特发性肺间质纤维化IdiopathicpulmonaryfibrosisTalmadgeEKingJr,AnniePardo,MoisésSelman特发性肺间质纤维化(IPF)是一种结构破坏性肺部疾病其发病与年龄相关、原因不明且治疗手段极少。以往认为本病是一个慢性炎症过程但近年来越来越多的证据表明纤维化由异常激活的肺泡上皮细胞(AEC)所驱动。AEC产生炎症介质通过促进间质细胞增生、循环中纤维细胞趋化、刺激上皮细胞向间质细胞转化等方式诱导成纤维细胞和肌成纤维细胞灶的形成。成纤维细胞灶和肌成纤维细胞灶分泌过多的细胞外基质主要是胶原蛋白导致瘢痕形成和肺结构破坏。本病发病与年龄相关的原因及上皮细胞异常激活的机制目前尚不清楚但研究证据提示发育途径的异常激活和表观遗传学的改变可能具有一定作用。在本篇专题中作者回顾了近年来关于IPF的临床病程、治疗选择及潜在的发病机制等方面的研究进展。引 言特发性肺间质纤维化(IPF)是特发性间质性肺炎最常见的一种其发病原因不明呈慢性、进行性、不可逆性发展通常为致死性肺疾病。IPF多于中老年起病(范围~岁诊断时中位年龄岁)病变局限于肺其组织病理学或影像学表现符合典型的寻常型间质性肺炎(UIP)–。在低倍镜下UIP主要的组织病理学特点是病变区域及轻度病变区域与正常肺组织的混杂分布(空间异质性)病变区域主要位于胸膜下和间隔旁呈纤维化和蜂窝状改变(即囊性纤维化的气腔沿细支气管上皮呈线性分布腔内多可见黏蛋白和各种炎症细胞)。在广泛的胶原蛋白沉积的背景上可见小灶性分布的纤维化区域(成纤维细胞灶)它们反映了疾病进程中的时相异质性并提示症疾的进展。炎症通常较轻微伴有灶性分布的淋巴细胞浆细胞间质浸润。在高分辨率CT(HRCT)上UIP主要表现为网格影多伴有牵张性支气管扩张而磨玻璃影极少见(图)。蜂窝状影为位于胸膜下、成簇分布、具有完整囊壁的囊状气腔(典型的直径为~mm)是IPF诊断的关键性依据–。IPF患者多以慢性进行性劳力性呼吸困难和咳嗽就诊。胸部听诊时可于双肺基底部闻及吸气相湿罗音通常伴有杵状指。IPF自然病程稳定或缓慢进展大多数患者符合这一规律。然而近几年的研究发现IPF是一种异质性疾病并根据不同的临床过程将IPF分成了不同的表型。本病发病机制不明但越来越多的证据表明异常激活的肺泡上皮细胞导致了间质细胞的迁移、增生和活化以及成纤维细胞灶和肌成纤维细胞灶的形成活化的肌成纤维细胞灶分泌过多的细胞外基质分子从而造成了肺组织结构破坏。流行病学和危险因素IPF的年发病率为(~)万并且在逐年上涨其患病率为(~)万–。男性患者明显多于女性患者(~:)并且随年龄的增长而增加。最重要的环境危险因素为吸烟、金属及木质粉尘暴露,。约~的IPF患者有家族史但其实际概率可能高于此。多数受累的家族表现为外显率减少的常染色体显性垂直遗传。家族性肺纤维化常被漏诊。肥胖、糖尿病、胃食管反流病、肺动脉高压、阻塞性睡眠呼吸暂停、冠状动脉病变及肺气肿等伴随疾病在IPF病程中的作用尚不明确。诊 断IPF的诊断通常要在间质性肺疾病领域有经验的呼吸科、放射科、病理科医师的共同合作下完成。HRCT或肺组织活检支持UIP对IPF的诊断至关重要–。鉴别诊断主要包括纤维化型的非特异性间质性肺炎、其他类型的特发性间质性肺炎以及与职业或环境暴露、系统性疾病、药物等相关的间质性肺炎–。即使专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition世界临床医学·年月第卷第期没有与结缔组织病相关的临床表现也推荐作血清抗体的检测。目前尚未发现血清或支气管肺泡灌洗液中明确可靠的可用于鉴别诊断及评估预后的生物标志物–。临床表型和预后IPF的临床过程具有显著的异质性确诊后的中位存活期为~年。根据不同的并发症和存活率分为不同的临床表型(图)。高龄(>岁)、吸烟史、低体重指数、生理功能严重受损、影像学病变范围大及肺动脉高压提示预后不良。 稳定型或缓慢进展型许多IPF患者呈相对缓慢的临床过程多于出现症状(咳嗽和进行性呼吸困难)数月或数年后就诊。这些患者表现为肺总量和肺活量下降伴有静息状态下低氧血症活动后加重。在一项大型临床试验中用安慰剂治疗的IPF患者用力肺活量平均每年下降~升。 快速进展型快速进展型IPF患者多为男性吸烟者病情迅速进展存活期缩短。在转录水平的研究表明IPF进展与多个调控肺泡上皮和间质结构域的信号通路上调有关。尽管在诊断时二者在肺功能、胸部影像、组织学表现相似快速进展型IPF在临床和基因转录方面均与典型的缓慢进展型IPF不同。Boon及其同事发现在快速进展型IPF患者中上调的基因包括MAPKEGRHSP(丝裂原活化蛋白激酶早期生长反应基因蛋白热休克蛋白)通路的成员而这个通路与吸烟引起的炎症反应有关。 急性加重型IPF急性加重型指在除外感染、心衰、肺气肿和其他已知病因的情况下疾病迅速进展–。其诊断需综合临床(数日或数周内呼吸困难加重)、生理(动脉血PaO严重下降)和影像(HRCT在典型UIP基础上出现双侧磨玻璃影和实变影)表现。约~的患者病程中会出现急性加重,–。急性加重期患者预后不A图 寻常型间质性肺炎在高分辨率CT和病理切片中的典型表现  AB高分辨率CT显示了寻常型间质性肺炎的改变即不均一的胸膜下网格影和蜂窝影以基底部为著。C寻常型间质性肺炎最重要的组织学特征是病变进展不一致结构破坏区域、纤维化区域同相对正常区域交替分布(星号)且其间有明确界线。间质的炎症相对较微伴有肺泡Ⅱ型上皮增生。纤维化区域中高密度胶原组织和由疏松结缔组织组成的成纤维细胞灶二者的含量可用于评价该纤维化区域的病变阶段(箭头)。D蜂窝结构和囊性纤维化的区域均内衬细支气管上皮腔内充满黏蛋白BCD专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition良住院后病死率超过存活的患者中出院后个月内病死率高于,。在急性加重期IPF患者中可检测到Torqueteno病毒(TTV)。形态学表现为典型UIP基础上的弥漫性肺泡损伤。急性加重的发病机制目前不明但有报道认为与广泛的上皮细胞凋亡有关。在急性加重期循环中纤维细胞数量增多疾病缓解后恢复至加重前的水平提示纤维细胞可能参与了急性加重过程。 肺纤维化和其他肺脏异常若HRCT见到上叶肺气肿损害、下叶类似UIP损害则可诊断为肺纤维化合并肺气肿综合征(CPFE)(图),–。CPFE是一种独立的临床情况、还是IPF中与吸烟相关的一个亚型、抑或是两种不同疾病同时并存目前尚不明确。CPFE患者多为男性、长期吸烟史多有严重的劳力性呼吸困难肺容量指标相对正常但伴有弥散功能不成比例的下降。与单纯IPF不伴有肺气肿的患者相比CPFE患者很早就出现严重的肺动脉高压预后较差,。肺纤维化合并肺动脉高压是IPF预后不良的因素导致一氧化碳弥散力降低、步行距离下降、运动氧饱和度下降和死亡风险增加,–。IPF患者中支气管肺癌比较常见(~)。IPF与癌症潜在的关系尚不明确。吸烟是相关因素之一。然而在肺纤维化合并肺癌的患者中多数肺癌为周围性肺癌并且与纤维化和严重的上皮细胞异常有关提示肺癌发病机制中可能涉及纤维化过程–。IPF的致癌还可能与慢性DNA损伤导致的p基因突变–和编码FHIT的等位基因缺失有关。另外TTV感染可能参与肿瘤发病。有趣的是在一些家族性IPF伴肺癌的患者中编码表面活性蛋白A的基因(SFTPA)几乎没有突变。发病机制 从炎症性通路到上皮细胞通路的疾病在多数间质性肺疾病中炎症具有关键性作用慢性炎症导致了纤维化。然而与多数间质性肺疾病不同作为一种以UIP为典型特点的疾病–IPF进行性纤维化的过程是一个依赖上皮细胞的成纤维细胞激活的过程(图)而对抗炎治疗反应很差。然而在部分IPF患者中免疫反应和炎症反应的异常调节可能与IPF发生或发展有关,。因此至少有个不同的通路炎症通路和上皮细胞通路可以导致肺纤维化–。 上皮损伤和激活:遗传和环境因素相互作用吸烟、慢性隐形微量误吸等多种环境因素都可能与上皮细胞的损伤和凋亡有关,。另外慢性病毒感染尤其是疱疹病毒感染可能与IPF的发病相关–。肺脏微小损伤出现症状急性加重缓慢进展型IPF合并肺气肿快速进展型无症状期(数月到数年)存活率()图 IPF的临床亚型  IPF患者临床过程的异质性表现。IPF通常有很长一段(数月到数年)无症状期。患者在肺损伤到足够引起症状时就诊。明确诊断后多数患者临床表现和肺功能缓慢下降(缓慢进展型)。约的患者会出现临床情况急性恶化(急性加重)急性加重可能早于临床终末期也可能会导致疾病进入终末期。少数患者病情迅速进展病程很短。大量吸烟者可能在肺纤维化同时伴有肺气肿其存活期短于单纯IPF患者时间(年)世界临床医学·年月第卷第期在散发性IPF患者中未发现稳定的遗传因素。在一些肺间质纤维化家系中一种仅有AECⅡ表达的疏水蛋白表面活性蛋白C的突变引起了蛋白展开反应可能与肺间质纤维化发病相关。这种蛋白的错译或缺失突变导致异常折叠的蛋白产生当异常折叠的蛋白蓄积或形成复合体时可引起上皮细胞的损伤。启动子区域黏蛋白B(MUCB)基因的多态性与家族性间质性肺炎和散发的IPF相关。MUCB是有支气管上皮细胞分泌的胶样黏蛋白。MUCB表达异常与慢性气道疾病相关提示其在肺间质纤维化中的致病作用–。一项关于个IPF家系的全基因组学研究显示IPF家系中染色体q部位共用的单倍体检出率显著高于对照人群。一个在肺脏表达的基因ELMOD就存在于这个单倍体部位在IPF患者的肺组织中该基因表达显著低于正常肺组织。ELMOD在细胞形成的过程中具有重要作用并且可能在AEC中具有抗病毒作用。在家族性肺纤维化中还可见到端粒酶的突变。除了上皮细胞损伤和凋亡外Ⅱ型肺泡上皮细胞数量增加和体积增大的也是IPF一个显著的特点。同时也可见到大而长或大而细的细胞。蜂窝状损害的区域还可以见到支气管上皮细胞和鳞状上皮化生。上皮细胞高度活化导致修复过程失控并且即使初始刺激消失这个异常修复过程仍然持续进行。越来越多的证据提示一些胚胎学通路的失控可以解释IPF中AEC甚至成纤维细胞的异常行为。Wnt通路的配体家族包含了许多对形态发生过程非常重要的糖蛋白。多项研究提示IPF患者肺泡上皮和成纤维细胞中存在多种Wntwingless通路成员的过表达–。并且在AEC和成纤维细胞的细胞核中存在β联蛋白蓄积提示在以上两种细胞中均存在Wntβ联蛋白通路的激活。磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)对发育至关重要。在成人中PTEN参与许多生理过程的调节如细胞的极性、增生和凋亡。在IPF患者中成纤维细胞灶中的肌成纤维细胞表达PTEN减少这个现象可能解释了肌成纤维细胞的抗凋亡现象。在正常的成纤维细胞中β整合素与胶原的相互作用可激活PTEN起到对生长的负性调节作用而在IPF患者成纤维细胞中这种负反馈作用减弱。Shh是胚胎发育过程中一个重要的形态发生素它使细胞避免进入凋亡程序和进入细胞周期从而起到促进增殖的作用。Shh在IPF肺组织主要是蜂窝状改变的肺上皮细胞中呈现显著高表达–。骨形态发生蛋白是转化生长因子β(TGFβ)超家族成员在胚胎和新生儿发育中起重要作用。在成人骨形态发生蛋白拮抗剂的再次表达可以促进某些慢性退行性疾病的发生。Gremlin骨形态发生蛋白的强拮抗剂在IPF肺成纤维细胞中表达增加。Gremlin含量增加可削弱由骨形态发生蛋白介导的磷酸化过程从而促进TGFβ诱导的上皮细胞向间质细胞转化(EMT)抑制肌成纤维细胞的凋亡。总体而言一些发育程序会在正常组织修复过程中激活然而这些过程必须是具有组织特异性并且可被调控的相反持续的异常修复可能与IPF的发病机制有关。Wnt、Shh、Gremlin的上调和PTEN的下调是重要的证据提示IPF的发生是由于发育途径的异常激活而促进了异常修复过程。 肺脏微环境中异常激活的AEC的促纤维化作用凝血级联反应的激活是IPF的一个重要的病理过图 CPFE  A高分辨率CT显示上叶气肿样损害(箭头)。B下叶肺气肿(箭头)伴寻常型间质性肺炎样损害(星号)可见胸膜裂孔疝(短箭头)AB专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition程具有很多种促纤维化作用(图)–。在IPF中组织因子因子Ⅶa因子Ⅹ复合物在肺泡上皮组装后激活Ⅹ因子为ⅩaⅩa随后在潜在的纤维化区域内激活成纤维细胞。即使不存在TGFβ由纤维蛋白和纤维连接蛋白组成的临时基质层也可以激活EMT过程。并且凝血酶和因子Xa还可以通过蛋白酶活化受体促进肺成纤维细胞和肌成纤维细胞的分化–。这些都充分证明了IPF中促凝信号通路的激活和主要由肺泡上皮引起的纤溶作用的减弱对促进肺纤维化起到重要作用。在损伤的组织收缩力相对弱的成纤维细胞激活并分化成为收缩力相对强的肌成纤维细胞。在成纤维细胞灶中成纤维细胞引起细胞外基质过度沉积标志着引起肺脏结构破坏的瘢痕形成过程。IPF患者中成纤维细胞和肌成纤维细胞的来源以及它们组成的病灶形态不同的原因目前尚不清楚(图)。已有许多证据表明许多间质细胞的趋化因子或丝裂原包括血小板衍化生长因子、TGFβ、肿瘤坏死因子α和内皮素等均来源于AEC。上述因子可能对固有间质细胞的迁徙、增殖和分化作用最强。在IPF患者循环中的纤维细胞大量涌入肺脏。图 IPF可能的发病机制  A在初始阶段老年、易感的肺(受到先天和后天损伤、端粒酶异常缩短、再生能力减弱等)受到持续微小的损伤(如病毒感染、吸烟、微量误吸等)导致Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞死亡。B微小损伤和上皮细胞凋亡后血管通透性增加纤维蛋白原、纤维连接蛋白等蛋白成分渗出增加形成暂时的基质层(即损伤块)。C随着顿挫的修复过程(即上皮细胞异常活化)细支气管上皮和活化的上皮细胞迁移并增生各种表皮生长因子(如肝细胞生长因子、肝细胞瘤来源的生长因子等)参与上皮细胞增生过程同时MMP、MMP促进上皮细胞的迁移。在这个微环境中上皮细胞异常激活(上皮再现发育过程)并产生各种生长因子和趋化因子促进固有的成纤维细胞和骨髓来源的成纤维细胞前体迁徙到损伤部位。上皮细胞还分泌并激活潜在的TGFβ促进上皮细胞向间质细胞转化并促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。D这些细胞(包括纤维细胞、局部间质细胞和由上皮细胞转化而来的肌成纤维细胞等)以未知的比例、共同参与成纤维细胞灶和肌成纤维细胞灶的形成。MMP、MMP等基质金属蛋白酶促进TGFβ活化和基底膜的断裂。ETF–FⅦa–FⅩ复合物在肺泡上皮装配成功该复合物激活FⅩ形成FⅩa从而形成局部高凝状态抑制临时基质层的降解并增强纤维蛋白原聚集。成纤维细胞和肌成纤维细胞出现也提示发育过程的再现。F在成纤维细胞灶中成纤维细胞分泌过量的细胞外基质蛋白主要是纤维胶原通过过氧化氢等分子进一步促进上皮细胞凋亡。在这种肺脏结构重构的过程中很多附近的瘢痕组织和不成比例分泌的酶(如:MMP)通过机械力的作用促进蜂窝状囊腔的形成。RAGE=过度糖化终产物的受体。FXa=活化的X因子。MMP=基质金属蛋白酶。Shh=刺猬因子。PTEN=磷酸酶和张力蛋白类似物。FAPα=成纤维细胞活化蛋α。PDGF=血小板衍化生长因子。CLCX=CXC趋化因子配体。TGFβ=转化生长因子β。EMT=上皮细胞向间质细胞转化。ECM=细胞外基质A 老年、易感的肺反复微小损伤肺泡上皮毛细血管B 损伤块小窝蛋白RAGEAEC迁移和增生C 上皮细胞异常活化上皮生长因子MMP,MMP上皮细胞再现发育过程(Wnt,Shh)上皮细胞凋亡FⅩaD 成纤维细胞灶MMPMMPE 高凝背景成纤维细胞再现发育过程(PTEN,gremlin,FAP琢)PDGFCXCLTGF茁局部成纤维细胞纤维细胞EMT,肌成纤维细胞分化增加ECM堆积持续肺脏重构蜂窝样改变F世界临床医学·年月第卷第期纤维细胞是白细胞的一个特殊亚群表面同时表达造血抗原(CDCD)和间质抗原(Ⅰ型胶原纤维连接蛋白)。大多数人循环中纤维细胞表达趋化因子受体CXCR提示CXCRCXCL轴对于IPF纤维细胞移行至肺组织具有至关重要的作用。IPF患者中AEC表达CXCL明显上调从而形成CXCL浓度梯度实现对表达CXCR的循环成纤维细胞的趋化作用。上皮细胞可能通过EMT过程直接扩大成纤维细胞和肌成纤维细胞的数量。在这个过程中上皮细胞获得一些间质成分来增强移动能力和合成间质基质的能力,。支持IPF肌成纤维细胞来源于EMT的研究有:IPF患者肺组织AEC同时表达上皮标志物(前表面活性蛋白)和间质标志物α平滑肌肌动蛋白(αAMA)N–钙黏素,IPF成纤维细胞表达典型的上皮蛋白(即角蛋白)纤维化肺组织的肺泡Ⅱ型上皮编码间质蛋白和潜在EMT调节蛋白的基因增加。IPF患者肺组织中表达有力的EMT驱动剂。SNAI转录因子TGFβ介导的EMT中最重要的调节因子在增生的AEC中表达明显增加–。而SNAI和SNAI可通过轻微干扰RNA抑制TGFβ介导的EMT表达则明显减少。Twist另一种EMT驱动剂在IPF患者增生的AEC中表达增加。有趣的是Twist高表达的IPF肺组织同时存在肝炎病毒和EBV阳性。EBV感染造成的损伤可能通过Twist的表达而促进EMT过程。通过上述过程局部间质细胞、循环纤维细胞和EMT共同作用使成纤维细胞和肌成纤维细胞数量大大增加。然而在IPF的发生、进展和维持过程中它们各自起到了多大的作用目前尚不清楚。在实验鼠肺纤维化模型中EMT占成纤维细胞大约而骨髓来源的成纤维细胞约占总数的。因此我们可以推断至少在这个模型中余下的成纤维细胞来源于固有间质细胞(或来源其他未知途径如外皮细胞、内皮细胞或间皮细胞转化为间质细胞)。 成纤维细胞向肌成纤维细胞分化以下三个主要因素驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞分化并维持这种更具收缩性的表型:高机械应力(诱导成纤维细胞向原肌成纤维细胞分化)、局部活化的高浓度TGFβ(主要由IPF中AEC产生)和特定的基质蛋白的存在如具有额外结构域A(EDA)连接的图 损伤块和局部凝血因子激活的促纤维化作用  肺泡损伤后包括纤维蛋白原和纤维连接蛋白在内的一系列蛋白从毛细血管中渗出到间质和肺泡腔中形成临时基质层(损伤块)。在异常激活的上皮细胞中组织因子、因子Ⅶ和因子Ⅹ共同组成三聚体。活化的因子Ⅹ促进凝血酶原转化成凝血酶后者进一步促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白。同时上皮细胞分泌血浆纤溶酶原激活物抑制因子(PAI)促进抗纤溶的、高凝的微环境形成从而抑制了临时基质层的降解。损伤块的持续存在和凝血级联产生的活化蛋白酶启动了包括EMT在内的纤维组织重构过程。TFFⅦaFⅩ=组织因子活化的Ⅶ因子Ⅹ因子上皮细胞向间质细胞转化上皮细胞迁移成纤维细胞向肌成纤维细胞分化促纤维化作用肺泡内的抗纤维化环境肺泡腔TFFⅦaFⅩ三聚体PAI纤维蛋白原纤维连接蛋白临时的基质层和高 凝背景(损伤块)间质腔专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition纤维连接蛋白。肌成纤维细胞引起细胞外基质过度堆积(纤维化)并促进基底膜的断裂和上皮细胞的死亡(图)–。在正常的损伤修复过程中肌成纤维细胞通过凋亡减少数量是至关重要的而IPF患者的成纤维细胞灶中不存在这个过程。微环境中的信号因子如TGFβ和内皮素(主要由IPF中AEC合成)可能通过与PIKAKT相关的信号通路使得成纤维细胞具有抗凋亡的能力。然而目前尚无体内试验证明凋亡易感性的减弱会导致肌成纤维细胞得以永生。而且在同样的微环境中成纤维细胞和肌成纤维细胞存活而上皮细胞却死亡(凋亡悖论)的原因目前未知。一个可能的解释是前列腺素E的缺乏(IPF中很常见)可以增加AEC对凋亡的敏感性、却降低了成纤维细胞对凋亡的敏感性。 Ⅰ型肺泡上皮细胞的缺失在周围肺组织Ⅰ型AEC覆盖了超过的肺泡表面区域内衬肺毛细血管利于气体弥散。IPF患者Ⅰ型肺泡上皮大量缺失但是这对纤维化过程的促进作用尚待证实。并且由于细胞外基质的严重异常和上皮细胞基底膜的断裂IPF患者中存在一种严重的异常现象肺泡Ⅱ型上皮向Ⅰ型上皮细胞转分化这在上皮细胞功能重建中是必需的。上皮细胞的缺失可能导致重要的抗纤维化分子(如小窝蛋白)的减少。然而由Ⅰ型肺泡上皮缺失特异性引起的小窝蛋白浓度降低是否与IPF发病机制相关目前尚不明确。另外IPF患者晚期糖化终产物(RAGE)受体也减少。RAGE是免疫球蛋白超家族成员其受体在正常Ⅰ型AEC表面高表达–。它的减少可能引起Ⅰ型AEC与基底膜结合从而阻止了肺泡纤维化过程中正常的上皮再生–。 基质金属蛋白酶与异常肺重构基因表达标记研究表明IPF患者中MMP、MMP及MMP表达远远高于正常,。其他的MMP存在于支气管肺泡灌洗液(如MMP、MMP及MMP)或经免疫组化证实定位于IPF肺组织(如膜型MMP)–。多数MMP都存在于AEC中而成纤维细胞灶中罕有MMP(图)。MMP主要定位于上皮细胞而在胶原堆积的间质图 IPF中成纤维细胞的来源概览  活化的肺泡上皮细胞分泌趋化因子配体(CXCL)后者是人纤维细胞主要受体趋化因子受体(CXCR)唯一的配体。由于趋化作用纤维细胞从外周血中迁移到受损的部位。同时上皮细胞分泌强趋化因子和丝裂原生长因子(如:PDGF血小板衍化生长因子)促进固有的间质细胞迁徙和增殖。最后在包括TGFβ和损伤块等在内的各种刺激下上皮细胞通过EMT过程转变为间质细胞。在局部微环境作用下成纤维细胞聚集成簇(即成纤维细胞灶)并分化为更具纤维化作用的肌成纤维细胞。TGFβ=转化生长因子β。PDGF=血小板衍化生长因子WntTGF茁CXCLCXCRTGF茁TGF茁TGF茁PDGF上皮细胞向间质细胞转化肺泡腔成纤维细胞灶和肌成纤维细胞灶局部迁移和增殖纤维细胞世界临床医学·年月第卷第期中几乎不存在。MMP与骨桥蛋白的相互作用影响IPF亚型(即:骨桥蛋白诱导MMP产生而MMP导致骨桥蛋白的断裂和激活)。MMP和MMP均促进上皮细胞迁徙降低αβ整合素的亲和力。MMP表达增加可能与个影响转录反应的基因的多态性部分相关。在肺泡及细支气管上皮细胞和成纤维细胞灶中均可见到MMP高表达。前MMP最主要的激活因子隶属于膜型MMP家族并且在IPF肺脏中显著高表达。于是活化的MMP增加可以促进这些酶的活性。IPF患者中MMP也增多支气管肺泡灌洗液中活化的MMP的升高与快速进展型IPF相关。人们对MMP蛋白水解作用和对其体内底物的认识不断深入这将有助于阐明IPF中MMP的促纤维化作用。 血管生成和重构新生血管的出现是损伤后组织修复的重要环节该过程受多种细胞因子主要是促进和抑制血管生成的因子的调控。在纤维化肺模型中血管生成明显增加但是血管生成在IPF中的作用还不清楚。在IPF患者肺组织中可见到血管异常重构但在纤维化区域血管数量减少而临近的纤维组织则高度血管化。在成纤维细胞灶中几乎没有毛细血管提示IPF的纤维化过程并不需要新生血管。因此在某些病理环境下血管生成增加可能促进了纤维化的过程而在另一些病理环境下血管生成减少也可促进纤维化。 IPF与老化过程IPF与老龄相关的机制还不清楚。HRCT上IPF相关的表现多见于无症状的高龄患者(≥岁)而在年轻患者中几乎见不到。加速缩短的端粒酶是一个可能的机制。端粒酶随着细胞分裂逐渐缩短当缩短到一定程度时将激活p依赖的凋亡或重复老化。端粒酶的减少会削减组织中原始细胞的损伤后修复潜能。有项研究都证实了~的家族性IPF患者中存在端粒酶功能丧失的突变–。随后在散发IPF患者中也发现了白细胞端粒酶的缩短在肺泡上皮细胞中也存在端粒酶缩短。端粒酶缩短可能使这些人对IPF易感性增加。端粒酶缩短也存在于一些其他类型的IPF患者中通过相同机制增加了IPF易感性。在慢性阻塞性肺疾病中也存在端粒酶缩短的现象而慢性阻塞性肺疾病虽然也与年龄相关但与IPF是两种截然不同的肺病。而且端粒酶缩短致端粒酶功能缺失的小鼠会出现类似自发性肺气肿样的损害。这些小鼠的AEC表现出应激反应通路的激活和自发性凋亡提示端粒酶缩短引起的上皮细胞损伤是肺气肿样损伤而非纤维化。并且在肺气肿患者中也可以见到肺泡上皮细胞凋亡–。此外人群中对端粒酶长度的研究提示端粒酶缩短可能是与其他致病因素共同导致IPF的发生。年龄增长使得氧化剂(活性氧和氮化物)与抗氧化剂(例如过氧化物歧化酶、谷胱甘肽)失衡导致氧化应激增加。整个过程包括DNA的直接损伤、细胞膜多不饱和脂肪酸的氧化以及酶的失活。很多研究都证明了IPF患者中存在严重的氧化还原失衡可能是由细胞外谷胱甘肽缺乏引起氧化剂增加造成的。过度的氧化应激产生各种有害作用包括氧化还原敏感的信号通路的激活、细胞因子或趋化因子表达的改变、蛋白酶和抗蛋白酶平衡的修饰、促进凋亡和成纤维细胞活化等。这些有害作用可能促进IPF的发病。有些基因表达的改变是由DNA序列变化以外的机制引起的与这些基因表达相关的后天的过程对正常发育和组织特异性的基因表达有重要意义。最重要的表观遗传学机制包括:DNA甲基化组蛋白翻译后修饰和非编码RNA(包括microRNA)的转录。在老年人(年龄>岁)中分布于整个基因组的图 成纤维细胞灶的形成和危害  由于抗凋亡作用病灶中的成纤维细胞和肌成纤维细胞堆积似乎持续存在。活化的肌成纤维细胞分泌的血管紧张素原和HO可以促进肺泡上皮细胞死亡。肌成纤维细胞还产生基质金属蛋白酶如MMP、MMP导致上皮细胞基底膜破坏。TGFβ=转化生长因子β。ET=内皮素。CTGF=结缔组织生长因子。IGFBP=胰岛素生长因子结合蛋白。HO=过氧化氢。MMP=基质金属蛋白酶TGF茁ETTwist抗凋亡上皮细胞凋亡细胞外基质蓄积基底膜断裂成纤维细胞灶和肌成纤维细胞灶TGF茁,CTGF,ET,IGFBP活化血管紧张素原HOMMP,MMP专题研讨·SeminarTheLancetChineseEditionDNA甲基化重复序列逐渐减少而甲基化重复序列的数目似乎与预期寿命成正比。表观遗传基因组的异常的重新编码与癌症的发生发展有关。IPF中的表观遗传学改变导致成纤维细胞的侵袭性行为。有研究证明IPF体内成纤维细胞灶不表达Thy而后者有抑制成纤维细胞分化为肌成纤维细胞和减弱纤维蛋白原活性的作用。Thy表达缺失来源于基因启动子区域胞嘧啶–鸟嘧啶岛过甲基化导致的表观遗传学的沉默。与正常的成纤维细胞相比IPF患者成纤维细胞表达环氧合酶减少合成前列腺素E减少。前列腺素E可以有效地下调成纤维细胞的活性。IPF患者成纤维细胞表达环氧合酶减少似乎是由于组蛋白乙酰化的表观遗传学异常造成的这种异常阻止了活化的转录因子与环氧合酶启动子结合。microRNA是一种转录后的调节因子它可以结合特定的序列阻断翻译过程或者靶向降解信使RNA从而引起基因表达的沉默。microRNA可以控制大多数生物信号通路和网络。随着年龄增长microRNA成群的表达失控这提示microRNA的行为可能受普通的转录调节因子共同控制。在老年个体中疾病的发生可能与这些转录因子调控混乱有关。举例来说一些microRNA(如miR、miR)的下调同时伴随着一些与心脏肥厚和冠状动脉硬化相关的microRNA(如miRa、miR)的上调。最近有研究发现与正常的肺相比有个microRNA的表达有差异伴有microRNAletd显著减少。体内试验提示抑制letd可以诱导EMT还可以导致肺泡间隔纤维化。与之类似IPF患者的肺组织存在miR上调和miR下调其中miR和miR主要定位于肌成纤维细胞中–。成纤维细胞中的miR水平升高增强了TGFβ促进纤维蛋白原活化的作用而miR下调减弱了这种作用。与miR相反miR水平与一些促进纤维化基因的表达和纤维化的严重程度呈负相关。于是当一些重要的表观突变达到一定阈值后这种表观遗传学的失调将增加罹患年龄相关的IPF的风险。治疗方法在肺功能轻–中度受损的IPF患者中进行的新药(例如益赛普、INFγ,、波生坦、甲磺酸伊马替尼)临床试验显示这些药物并无明显疗效。总体而言肺功能轻中度异常、伴有并发症(如肺动脉高压)的IPF患者被排除在外。因此很多临床上见到的患者没有入组试验。目前正在进行的试验见下表(附表)。有证据表明一些新的治疗方法可使IPF患者获益。N–乙酰半胱氨酸一种抗氧化剂与泼尼松和硫唑嘌呤联合应用个月可以降低用力肺活量和一氧化碳弥散力的下降速度。然而这些作用的临床意义还不确定。新型的体外TGFβ抑制剂吡非尼酮应用周后可以延缓肺活量的下降速度并增加无进展存活时间。对两个同时进行的IPF的Ⅲ期临床试验(CAPACITY和)数据汇总分析提示吡非尼酮组用力肺活量和min步行距离下降的均值减低。在图 IPF中的基质金属蛋白酶  MMP在IPF发病机制中具有重要作用。大多数MMP定位于异常的肺泡上皮细胞个别定位于成纤维细胞灶。上皮细胞中可见MMP在细胞质中浓染(A)而成纤维细胞中可见MMP浓染(B)。MMP=基质金属蛋白酶ABMMPMMPMMPMMPMMPMMPMMPMMPMMP损伤或活化的上皮细胞成纤维细胞灶MMPMMPMMP世界临床医学·年月第卷第期一项非盲法的IPF试验中给予患者泼尼松联合抗凝剂(非住院患者给予华法林住院患者给予静脉达肝素钠)与单用泼尼松的患者相比年存活率改善IPF急性加重造成的死亡率明显降低(vs)。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验ACEIPF试验(IPF中抗凝治疗效果NCT)被美国心肺血液协会终止。该试验的目的是研究华法林在IPF中的疗效但因为华法林优于安慰剂的可能性过低独立的试验监管部门数据及安全委员会建议停止试验。 肺移植尽管IPF患者肺移植后年存活率只有但肺移植是目前唯一能延长终末期IPF患者存活时间的治疗手段。由于IPF的病程各不相同且缺乏有效的预后评估方法因此IPF患者肺移植时机的选择存在争议。IPF患者经常到病程晚期才考虑肺移植问题很多患者在接受肺移植前就已死亡。因此在疾病刚刚确诊就告知患者进行肺移植相关评价是可取的。 基于干细胞的治疗胚胎来源和成人组织来源的干细胞都可以再生和修复患病的器官包括肺脏。损伤后最重要的问题是如何重建具有完整结构和完善功能的上皮细胞层和肺泡毛细血管单位。这个过程出现在正常的修复过程中病变附近和新募集的循环祖细胞增殖并进行各种亚型的分化后迁徙并扩散从而覆盖于裸露的表面。间充质干细胞在组织再生方面有很好的前景。在博来霉素诱发肺间质纤维化小鼠模型中它们迁移到肺脏形成类似上皮样的亚型并减轻博来霉素诱导的肺纤维化。并且在气管内注射博来霉素后同时表达干细胞和造血细胞表面标记的promininCD阳性的上皮祖细胞迁移到肺分化成Ⅱ型肺泡上皮细胞抵抗博来霉素诱导的肺纤维化。最近有学者研究人胚胎干细胞来源的Ⅱ型AEC对博来霉素诱导的小鼠损伤模型的治疗作用。Ⅱ型AEC分化为Ⅰ型肺泡上皮减弱炎症和纤维化反应。然而几乎所有试验都是在博来霉素肺模型中实施的而这个模型是一个中度炎症附表 正在进行的IPF临床试验ACEIPFPANTHERIPFTOMORROWMUSICThalidomideCNTO临床试验证书NCTNCTNCTNCTNCTNCT试验全名(描述)抗凝剂在IPF中的作用(随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验)用泼尼松、硫唑嘌呤和N乙酰半胱氨酸治疗IPF的疗效评价(随机、双盲Ⅲ期临床试验)BIBF治疗IPF的安全性和疗效(个月、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验)Macitentan在IPF中的应用(随机、双盲Ⅱ期临床试验)用反应停治疗IPF患者的慢性咳嗽(随机、双盲、安慰剂对照、交叉Ⅲ期临床试验)IPF患者静脉注射CNTO的安全性和疗效评估(Ⅱ期、多中心、多国家、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、剂量范围研究)研究药物华法林vs安慰剂泼尼松硫唑嘌呤N乙酰半胱氨酸vsN乙酰半胱氨酸vs安慰剂BIBF(口服剂量按比例上升:mgQdmgBidmgBidmgBid)mgQd反应停vs安慰剂CNTO(抗CC趋化因子配体)mgkg或mgkg或mgkgvs安慰剂入组人数目标人群疾病后期初始治疗(<周)轻中度轻中度(HRCT局限性蜂窝≤)轻中度轻中度且入组前有进展的证据初级观察指标各种原因死亡非选择性住院FVC绝对值较基础值下降≥周时FVC改变周时FVC改变FVC改变慢性咳嗽好转疗效(用肺功能评价)和安全性发起者NIHNIH勃林格英格翰ActelionJohnsHopkinsCentocorIPF=特发性肺间质纤维化。FVC=用力肺活量。HRCT=高分辨率CT。NIH=美国国家卫生研究院。Qd=次d。Bid=次d专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition和纤维化模型可以自发缓解不能体现IPF进行性和致死性的特点。利用生物工程技术可以去除掉肺组织所有细胞再使新生的肺上皮细胞和毛细血管内皮细胞重新生长这是一个日渐发展的研究领域。人为“制作”的肺脏移植入人体后具有交换氧气和二氧化碳的功能。尽管目前我们距离肺脏生物工程还很遥远但这个方法还是令人鼓舞。 其他治疗方法IPF急性加重的患者多会接受广谱抗生素和糖皮质激素治疗。经常需要用到机械通气但多无明显疗效且住院病死率高。对于存活并出院的患者复发很常见而且通常是致命的。IPF伴有肺动脉高压者死亡率会显著增加。因此直接降肺动脉压治疗可能使患者获益。口服磷酸二酯酶的阻断剂西地那非可高选择性作用于通气良好区域在严重肺纤维化中降低肺血管阻力促进气体交换在严重患者中可以显著缓解呼吸困难提高生活质量。尽管慢性微量误吸与IPF发病的关系还不清楚已有证据表明治疗胃食管反流病是有益的。对胃食管反流病进行积极、长期的治疗是否可以改善甚至阻止IPF进展还有待进一步研究。由于年龄与IPF相关内科医生同时需要注意一些老年合并症重视以症状为基础的治疗增加改善病情的治疗从对症治疗转到防止病情进展的治疗从而提高生活质量。肺脏康复锻炼、健康教育、参加帮助小组有助于患者更有效地呼吸减轻日常活动中的气短症状。氧疗通常用来治疗劳力后恶化的低氧血症。结 论IPF是一种发病率和患病率与年龄相关的致死性疾病。其病程具有异质性确诊后中位存活期约为年。IPF发病原因不明可能与遗传因素和环境因素相互作用而导致功能紊乱有关。吸烟是最确定的环境危险因素。基因突变和多态性在散发IPF和家族性肺纤维化中均可见到。尽管IPF发病机制不明但是越来越多的证据表明肺泡上皮细胞的微损伤和凋亡是本病的始动因素它导致了邻近肺泡上皮细胞异常激活干细胞或祖细胞的聚集或二者共同存在继而产生细胞因子促进IPF肺脏中成纤维细胞和肌成纤维细胞扩增。这些特殊的成纤维细胞分泌过量的细胞外基质成分进而破坏肺实质。目前尚无有效的治疗手段。肺移植是唯一可以延长IPF患者存活期的治疗方法。因此未来最主要的挑战是寻找适当的、能够延缓或阻止疾病进程的治疗手段。理论上讲联合应用针对上皮细胞、成纤维细胞及关键信号通路的药物为IPF的治疗提供了新的机会。其他新疗法包括利用干细胞(如胚胎干细胞或多能干细胞或间充质干细胞)重建纤维化的肺脏。然而由于缺少合适的动物模型(或体外系统)使得新药的临床前期试验缺失重要的连接环节。Lancet:–(杨拓 译 许小毛 孙铁英 校)DepartmentofMedicine,UniversityofCalifornia,SanFrancisco,CA,USA(ProfTEKingJrMD)FacultyofSciences,UniversidadNacionalAutónomadeMéxico,CiudadUniversitaria,Mexico(ProfAPardoPhD)andInstitutoNacionaldeEnfermedadesRespiratorias,Tlalpan,Mexico(MSelmanMD)Correspondenceto:ProfTalmadgeEKingJr,DepartmentofMedicine,UniversityofCalifornia,SanFrancisco,ParnassusAvenue,Box,SanFrancisco,CA,USA(email:tkingmedicineucsfedu)参考文献AmericanThoracicSocietyIdiopathicpulmonaryfibrosis:diagnosisandtreatmentInternationalconsensusstatementAmericanThoracicSociety(ATS),andtheEuropeanRespiratorySociety(ERS)AmJRespirCritCareMed,,:−AmericanThoracicSocietyEuropeanRespiratorySocietyInternationalmultidisciplinaryconsensusclassificationoftheidiopathicinterstitialpneumoniasAmJRespirCritCareMed,,:−RaghuG,CollardHR,EganJ,etalAnofficialATSERSJRSALATstatement:idiopathicpulmonaryfibrosis:evidencebasedguidelinesfordiagnosisandmanagementAmJRespirCritCareMed,,:–RaghuG,WeyckerD,EdelsbergJ,etalIncidenceandprevalenceofidiopathicpulmonaryfibrosisAmJRespirCritCareMed,,:–HodgsonU,LaitinenT,TukiainenPNationwideprevalenceofsporadicandfamilialidiopathicpulmonaryfibrosis:evidenceoffoundereffectamongmultiplexfamiliesinFi

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