胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识

胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识 中国医师协会心血管内科医师分会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血脂异常是最重要的心血管疾病危险因素之一。过去 lO余年中，国内外先后完成了一系列里程碑式的降脂试验， 这些研究结果有力论证了应用他汀类药物治疗在冠心病及 相关疾病一、二级预防中的重要意义。这些研究显示，无论 是冠心病及其等危症，还是具有多重危险因素的高危患者， 合理应用他汀类药物降低胆固醇水平均可显著降低心血管 疾病的发病率与病死率。降脂达标已成为防治动脉粥样硬 化性心血管疾病的核心策略，而他汀类药物则被视为血脂异 常药物治疗的基石。然而在临床实践中，许多患者在接受了 较大剂量他汀类药物治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标 值以下，另有一些患者由于种种原因不能耐受他汀类药物治 疗。而降胆【司醇新药胆固醇吸收抑制剂的问世为血脂异常 的防治提供了一种新手段。为促进并规范此类药物的合理 应用。中国医师协会心血管内科医师分会与中国老年学学会 心脑血管病专业委员会组织国内专家制定了该共识。 一、胆同醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性¨‘41 人体血循环中胆固醇主要来自于两种途径，即体内(肝 脏与外周组织)生物合成和肠道吸收。在胆同醇的生物合成 过程中，其关键性的限速环节是在3一羟-3一甲基戊二酸辅酶A 还原酶(HMG．CoA)作用下由HMG．CoA生成甲羟戊酸。他 汀类药物即作用于这一步骤，通过抑制HMG-CoA还原酶发 挥活性作用，从而减少内源性胆固醇的合成。胆同醇吸收抑 制剂则主要通过减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用。正常 情况下，肠道内胆固醇分别来自于饮食摄入与胆汁，其中由 肝脏形成并经胆汁排泌入肠道的胆固醇约占3／4。小肠组 织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中胆固醇的水 平。肠黏膜吸收胆同醇的过程非常复杂，但位于小肠黏膜刷 状缘的一种特殊转运蛋白NPCILI起到至关重要的作用。 胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPCILI的活性，从而有效 减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆 固醇储量。而肝脏胆同醇储量的降低，又可迸一步增加血液 中胆固醇的清除。依折麦布是目前已经上市的惟一一种胆 同醇吸收抑制剂。初步研究显示，该药能够使小肠吸收胆固 醇的数量降低50％以上。在选择性的抑制胆固醇吸收同 时，依折麦布并不影响小肠对TG、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙 炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收。依折麦布主要在小 DOI：10．3760／ema．j．inn．0578-1426．2010．06．029 通信作者：胡大一，北京大学人民医院心脏中心，100044 Entail：dayi．hu@medmail．com．皿；郭艺芳。河北省人民医院心内科。 050051Emil：目myifhg@medmail．coin．cn ·543· ．标准与讨论． 肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排出。由 于此药几乎不经细胞色素P4∞酶系代谢，很少与其他药物相 互影响，这一药理学特性成为其良好的安全性和耐受性的重 要保障。 二、依折麦布单独或与他汀类药物联合用于降胆固醇治 疗‘44】 1．与他汀类药物联合应用：在临床实践中，应用初始剂 量他汀类药物治疗后许多患者月嗵固醇水平仍不能达标，此时 可有两种选择：即增加他汀类药物剂量或联合应用其他调脂 药物。大量临床研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，他汀类药物剂量加倍后其降胆固 醇作用仅增加6％左右，但相关不良反应(特别是肝毒性与 肌毒性)发生率却显著增加，致使部分患者不能耐受较大剂 量的他汀类药物治疗。因此，一些患者需要联合用药方能将 TC和LDL-C控制在目标值以下。一般来讲，联合应用他汀 类药物与其他调脂药物(如贝特类或烟酸类药物等)既有助 于进一步降低TC和LDL-C水平，还可有效治疗低高密度脂 蛋白胆固醇(HDL—C)血症与高TG血症等混合性血脂异常。 然而，由于此种联合方式可以显著增加肝毒性和肌毒性等不 良事件发生率，使其临床应用受到很大限制。 如前所述，胆同醇吸收抑制剂主要通过减少肠道内固醇 类物质的吸收发挥降胆固醇作用，但与此同时，肝脏合成胆 固醇的数量可能会继发性增加。他汀类药物可抑制HMG— CoA还原酶活性藉以减少内源性胆固醇合成，但同时可能会 代偿性增加肠道内胆固醇的吸收。由于二者作用机制具有 互补性，联合应用他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂可以更为 有效的发挥降胆固醇作用。近年研究表明哺4⋯，在他汀类药 物治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低 6％～25％，其不良反应发生率与单独应用他汀类药物时无 显著差别。现有研究证实：(1)与单独应用他汀类药物相 比，加用依折麦布可以更为有效的降低Tc与LDL-C水平； (2)接受他汀类药物治疗的患者与增加其剂量相比，加用依 折麦布具有更显著的降Tc作用；(3)联合应用这两类药物 还町对TG、HDL·C、载脂蛋白(Apo)B、甚至C反应蛋白发挥 有益影响；(4)联合应用依折麦布与他汀类药物的安全性和 耐受性与单用他汀类药物治疗时相似，联合用药不增加不良 反应事件发生率。现有研究提示，对于单独应用他汀类药物 TC水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀类药物治疗的患 者，联合应用他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂可被视为合理 选择。 2．与非诺贝特联合应用：混合性血脂异常患者在临床上 较为常见，对于此类患者他汀类药物仍应被视为基本治疗药 万方数据 ·544· 物，首要治疗目标仍是降低LDL-C。然而，对于严重高TG血 症患者，则应将降低TG水平作为首要治疗目标以预防急性 胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。近年研究提示¨“吃J，在 保证降TG疗效与治疗安全性的同时，联合应用依折麦布和 非诺贝特还可以使LDL—C降低20％以上。二者联合应用时 同样具有良好的安全性与耐受性。这些研究结论为混合性 血脂异常的治疗提供了新思路。 3．依折麦布单药治疗：与安慰剂相比，单独应用依折麦 布可使LDL-C降低17％一23％，使TC水平降低15％以上， 而其不良反应发生率与安慰剂相似H“。此外，这些研究还 发现依折麦布还可以对ApoB、HDL—C、TG以及C反应蛋白 产生有益影响。对于难治性家族性高胆固醇血症患者，应用 依折麦布亦可使其LDL-C降低7％"J。虽然其降胆固醇作 用稍弱于他汀类药物(20％一40％)，但该药具有良好的安 全性和耐受性，因而更利于临床推广应用。 积极干预血脂异常是防治动脉粥样硬化性心血管疾病 的重要措施，而有效降低LDL—C与TC水平则是其核心策 略。虽然目前有多种调脂药物可供临床选用，但这些药物对 血脂谱的影响各异。现有资料显示，在降低LDL-C方面，依 折麦布的效果仅次于他汀类药物，因此可用于以胆固醇升高 为主要表现、但不能耐受他汀类药物治疗者的替代治疗。 三、依折麦布治疗对心血管病替代终点和临床终点事件 的影响 由于依折麦布临床应用时间尚短，现有研究主要集中于 对血脂参数的影响，关于依折麦布治疗对血脂异常患者以及 其他心血管高危患者临床预后影响的研究尚少。依折麦布 和辛伐他汀在高胆固醇血症患者中促进动脉硬化消退研究 (ENHANCE)发现，与单独应用辛伐他汀(80nlg)相比，为杂 合子型家族性高胆固醇血症患者应用依折麦布／辛伐他汀 (10／80nag)联合治疗未对颈动脉内膜中层厚度(IMT)产生 显著影响¨3|。但辛伐他汀与依折麦布治疗主动脉狭窄 (SEAS)试验¨刮和终止糖尿病动脉粥样硬化进程研究 (SANDS)试验¨弘”1的哑组分析则显示，联合应用他汀类药 物与依折麦布可以降低受试者缺血性心血管事件的发生率。 综合分析现有资料可以得到如下信息t(1)依折麦布是一种 有效的降胆同醇药物，单独应用或与他汀类药物联合应用均 可显著降低Tc与LDL-C水平；(2)依折麦布单用或与他汀 类药物联用均具有良好的安全性和耐受性；(3)在有效降胆 固醇的同时，依折麦布对临床心血管事件的影响尚不明确， 现有研究不能给出最终结论。为充分论证胆固醇吸收抑制 剂在动脉硬化性心血管疾病一级预防与二级预防中的地位， 仍需进行更多、更具一般代表性的以lI缶床事件为终点的随机 化对照试验。正在进行中的心脏与肾脏保护研究 (SHARP)¨71以及减少终点事件：依折麦布／辛伐他汀有效性 国际试验(IMPROVE—IT)研究¨副预期将为我们提供更多有 价值的信息。 四、依折麦布的临床应用建议 1．适应证：根据现有研究结果，建议将依折麦布用于以 下患者。 宰经合理饮食控制和常规剂量他汀类药物(相当于每 日阿托伐药物lO一20lIlg，辛伐他汀20一加IIIg，普伐他汀40 1119，或氟伐他汀40一∞IIlg)治疗后胆固醇水平仍不能达标 者，可联合应用依折麦布； ·经合理饮食控制后胆固醇水平仍不能达标且不适于 或不能耐受他汀类药物治疗的患者，可应用依折麦布单药治 疗； ·以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者。可联 合应用非诺贝特与依折麦布； ·接受特殊治疗(如血浆置换疗法)无效或虽然有效但 血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联 合应用依折麦布与他汀类药物治疗； }在饮食控制基础上，依折麦布可用于纯合子型谷甾 醇血症(或植物甾醇血症)患者的治疗。 2．用法与用量：依折麦布的推荐用药剂量为10mg／d， 可在每日任意时间服用，食物不影响其疗效。老年患者一般 无需调整剂量。根据患者具体情况，可与不同剂量的他汀类 药物联合使用。研究显示¨J，与10mg／d的剂量相比，服用 依折麦布5mg／d时即可发挥大部分调脂疗效，因此对于血 脂异常程度较轻的患者，亦可考虑选择5mg／d依折麦布单 独或与他汀类药物联合治疗。 3．不良反应与注意事项：依折麦布治疗过程中不良反应 少见且轻微，其发生率与安慰剂相似，较为常见者包括头痛、 腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于 已知对此药及其添加剂过敏者以及活动性肝病患者。由于 尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性， 因此不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。 专家组名单(按姓氏汉语 拼音 带拼音的儿童故事下载带拼音千字文的原文下载拼音格子下载小学拼音大全下载看拼音写汉字 下载 排序J：安毅(青岛医学院附属医 院)；丁荣晶(北京大学人民医院)；陈纪言(广东省人民医院)；董吁 刚(中山大学附属第一医院)；杜昕(首都医科大学附属北京安贞医 院)；杜志民(中山大学附属第一医院)；华琦(首都医科大学宣武医 院)；黄晶(重庆医学院第二附属医院)；金宏义(浙江医院)；康俊 萍(首都医科大学附属北京安贞医院)；柯元南(卫生部中11友好医 院)；李秋(成都市第二人民医院)；李虹伟(首都医科大学附属北京 友谊医院)；黎辉(大庆油田总医院)；陆宗良(阜外心血管病医院)； 马虹(中山大学附属第一医院)；马爱群(西安交通大学第一附属医 院)；马淑梅(中国医科大学附属盛京医院)；米树华(首都医科大学 附属北京安贞医院)；聂如琼(中山大学附属第二医院)；齐国先(中 国医科大学附属第一医院)；沈璐华(首都医科大学附属北京友谊医 院)；史旭波(首都医科大学附属北京同仁医院)；苏国海(济南市中 心医院)；王风芝(山西医科大学第二医院)；万征(天津市医科大学 总医院)；魏盟(上海市第六人民医院)；吴学思(首都医科大学附属 北京安贞医院)；严晓伟(中国医学科学院北京协和医学院北京协 和医院)；叶平(解放军总医院)；项美香(浙江大学医学院附属第二 医院)；张亮清(山西省·tL,血管病医院)；周玉杰(首都医科大学附属 北京安贞医院) 参考文献 [I]Bumett瓜，HuffMW．Cholesterolabsorptioninhibitors船a 万方数据 生堡由型盘查垫!Q笙鱼旦筮塑鲞筮!翅gbi!』!!堑婴丛鲤：地堡垫!Q：!丛：塑：塑!：鱼 therapeuticoptionforhypercholeeterolaemin．ExpertOpinInvestlg Drugs。2006。15：1337．1351． [2]GrundySM，CleemanJI。MerzCN，eta1．ImFdjcationsofrecent cliIlicaltrialsfortheNationalCholestemIEducationProgramAdult TreatmentPanelⅢguidelines．Circulation．2004，l10：227-239． [3]Garcia-CairoM，LisnockJ．11IetargetBullHG，ofezetimibeis Niemann—PickC1一Likel(NPCILl)．ProcNailAcadSeiUSA， 2005．102：8132-8137． [4]SudhopT，LfltjohannD。KedalA，eta1．Inhibitionofintestinal cholesterolabsorptionbyesetimibeinhumans．Circulation。2002． 106：1943，1948． 5 BaysHE，MoorePB，DrehobJMA。eta1．Effectivenessand tolerabilityof ezetimibein patientswitIlprimary hypercholesterolemia：pooledanalysisoftwophaseⅡstudies． CiinTber。200l。23：1209—1230． [6]DujoVneCA，EttingerMP，McNeerJF，eta1．Efficacyandsafety ofa potentnewselectivecholesterolabsorptioninhibitor， ezetimibe，inpatientsw汕面maryhypercholesterolemia． AmJCardi01．2002，90：1092—109r7． [7]WierzbiekiAS，DohertyE，LumbPJ，eta1．E伍cacyofezetimibe inpatientswithstatin．resistantandstatin．jntolerantfamilial hyperlipidaemias．CurrMedResOpin，2005，21：333-338． [8]PearsonTA，DenkeMA，McBridePE，el：a1．ACOlnmunity— based，randomizedtrialofezetimibeaddedtosmtintherapyto attainNCEPA1限IIIgoal8forulLcholesterolin h孵holeeterolemicpatients：theezetimibeadd-ontos诅finfor effectiveness(EASE)trial．MayoClinProc。2005，80：587-595． [9]MasanaL，MataP，Gagn6C，eta1．LorIg—termsafetyand， tolembilityprofilesandllpid—modifyingefficacyofezetimibe coadministeredwithongoingsimvastatintreatment：amulticenter， randomized，double·blind，placebo—controlled，48一weekextension study．ClinTher。2005，27：174—184． [10]DaddsonMH，BallantyneCM，KerznerB，eta1．Efficacyand sdetyofezetimibecoadministeredwithstatim：randomised。 ·545· phcebo．controlled．blindedexperiencein2382patientswith pfimaryhypereholesterolemia．IntJCiinPratt，2004，58：746-755． [11]McKermeyJM，FarnierM，LoKw，eta1．Safetyandefficacyof long—termco-administrationoffenofibrateandezetimibeinpatients withmixedhypedipidemia．JAmCoilCardiol。2006，47：1584— 1587． [12]FarnierM，FreemanMW。MacdoneHG，eta1．Efficacyandsafety 0fthecoadministrationofezetimibewithfenofibrateinpatientswith mixedhyperlipidaemia．EurHeartJ，2005，26：897-905． [13]KasteleinJJ，AkdimF，StroesES，eta1．Simvastatinwithor withoutezetimibeinfamilialhypercholesterolemia．NEllgIJMed， 2008．358：143i一1443． [14]ResseboAB，PedersenTR，BomanK，eta1．Intensivelipid loweringwithsimvastatinandezetimibeinaorticstenosis． NEnglJMed，2008，359：1343—1356． [15]HowardBV，RomanMJ，DevereuxRB，eta1．Effectoflower targetsforbloodpressureandLDLcholesterolonatherosclerosisiu diabetes：theSANDSrandomizedtrial．JAMA．2008．299：1678— 1689． [16]FlegJL，MeteM，HowardBV，eta1．Effectofstatinsalonever$ns statinsplusezetimibeoncarotidatheresclerosisjntype2diabetes： theSANDS(StopAtherosclerosisinNativeDiabetie$Study)trial． JAmCoilCardiol，2008，52：2198-2205． [17]BaigentC，LandryM．StudyofHeartandRenalProtection (SHARP)．KidneyIntSuppl，2003，156：$207-210． [18]CannonCP，GiuglianoRP，BlazingMA，eta1．Rationaleand designofIMPROVE．IT(IMProvedReductionofOutcomes： VytorinEi五eacyInternational％a1)：comparisonofezetimbe／ simv砒tinversussimvastatinmonotherapyoncardiovascular outcomesinpatientswitlIacutecoronarysyndromes．AmHeartJ． 2008．156：826-832． (收稿日期：2010-03-05) (本文编辑：丁云秋) 第13版《实用内科学》内容精要——消化系统篇 《实用内科学》第13版第十八篇消化系统疾病在第一章总论中提到了消化系统疾病诊疗的进展和展望。 第一是消化系统疾病谱的变化。随着我国经济发展、生活水平提高和生活方式的改变，西方国家的常见病如胃食管反流 病、功能性胃肠病、炎症性肠病、酒精性和非酒精性肝病在我国发病率逐年增高。结肠癌和胰腺癌的发病率也在增加。而消 化系统肿瘤目前仍缺乏早期诊断的特异性生物指标和有效的根治 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 。这些都是应深入研究的新热点。 消化内镜技术已经做到无腔不入，广泛应用于食管、胃肠、胆胰疾病的诊断和治疗。超声内镜、色素内镜、放大内镜和激 光扫描内镜使消化系统疾病的诊断水平明显提高。黏膜微小病变的诊断以及在内镜下的治疗均达到了较高水平。内镜诊治 在消化系统已没有盲区。而治疗内镜的开展又使得既往需要外科治疗的疾病可以改用创伤较小的内镜治疗。 消化系统疾病的治疗取得更大进展。幽门螺杆菌的发现及根除使不断复发的溃疡病成为可治愈的疾病，甚至对胃癌发 病率的降低都有可期望的价值。随着乙型肝炎疫苗的广泛应用，儿童中HBV的感染率正明显下降，随着乙型肝炎抗病毒治疗 的开展，有望使今后乙型肝炎所致的肝硬化、肝癌发病率和病死率下降。肝移植的广泛开展，使肝硬化成为可以治愈的疾病。 肝干细胞移植开始在肝衰竭治疗中展现了诱人的前景。单克隆抗体的应用改变了克罗恩病的自然病程。肿瘤的分子靶向治 疗也具有广阔的前景。 第13版《实用内科学》将第12版中的腹痛、黄疸、腹泻和消化道出血4章归纳入第三章“消化系统主要症状和体征”，并 补充了腹水。将按章叙述的疾病调整为按照器官叙述，即食管疾病、胃十二指肠疾病、肠道疾病、腹膜疾病、肝脏疾病、胰腺和 胆系疾病以及其他消化系统疾病。 万方数据 胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识 作者： 中国医师协会心血管内科医师分会， 中国老年学学会心脑血管病专业委员会 作者单位： 刊名： 中华内科杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF INTERNAL MEDICINE 年，卷(期)： 2010,49(6) 参考文献(18条) 1.McKenney JM;Famier M;Lo KW Safety and efficacy of long-term co-administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixed hyperlipidemia 2006 2.Davidson MH;Ballantyne CM;Kerzner B Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with statins:randomised,placebo-controlled,blinded experience in 2382 patients with primary hypercholesterolemia 2004 3.Burnett JR;Huff MW Cholesterol absorption inhibitors as a therapeutic option for hypercholesterolaemia[外文期刊] 2006(11) 4.Masana L;Mata P;Gagné C Long-term safety and,tolerability profiles and lipid-modifying efficacy of ezetimibe coadministered with ongoing simvastatin treatment:a multicenter,randomized,double- blind,placebo-controlled,48-week extension study 2005 5.Pearson TA;Denke MA;McBride PE A community-based,randomized trial of ezetimibe added to statin therapy to attain NCEP ATP Ⅲ goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients:the ezetimibe add-on to statin for effectiveness (EASE) trial 2005 6.Wierzbicki AS;Doherty E;Lumb PJ Efficacy of ezetimibe in patients with statin-resistant and statin-intolerant familial hyperlipidaemias 2005 7.Dujovne CA;Ettinger MP;McNeer JF Efficacy and safetyof a potent new selective cholesterol absorption inhibitor,ezetimibe,in patients with primary hypercholesterolemia 2002 8.Bays HE;Moore PB;Drehobl MA Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia:pooled analysis of two phase Ⅱ studies 2001 9.Sudhop T;Lütjohann D;Kodal A Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans 2002 10.Garcia-Calvo M;Lisnock J The target Bull HG,of ezetimibe is Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1) 2005 11.Grundy SM;Cleeman JI;Merz CN Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines 2004 12.Cannon CP;Giugliano RP;Blazing MA Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes:Vytorin Efficacy International Trial):comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes 2008 13.Baigent C;Landry M Study of Heart and Renal Protection (SHARP) 2003 14.Fleg JL;Mete M;Howard BV Effect of statins alone versus statins plus ezetimibe on carotid atherosclerosis in type 2 diabetes:the SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) trial 2008 15.Howard BV;Roman MJ;Devereux RB Effect of lower targets for blood pressure and LDL cholesterol on atherosclerosis in diabetes:the SANDS randomized trial[外文期刊] 2008(14) 16.Rossebo AB;Pedersen TR;Boman K Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis 2008 17.Kastelein JJ;Akdim F;Stroes ES Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia 2008 18.Farmer M;Freeman MW;Macdonell G Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidaemia 2005 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhnk201006030.aspx