审评认证参考信息[2013]第5期(总第16期

审评认证参考信息 [2013]第 5 期（总第 16 期） 本期要目 [专题专栏] 国外药品广告监管及对中国之借鉴 [审评认证] 变更药包材补充申请的共性问题 [监管动态] 食药监总局年内形成统一食品药品监管体系 [国外资讯] 国外网络药品监管模式 广东省食品药品监督管理局审评认证中心 信息技术科 2013 年 10 月 目录 本刊电子版在中心网站“电子读物”栏目发布 目 录 ·专题专栏· 国外药品广告监管及对中国之借鉴 ··········1 ·监管动态· 食药监总局：年内形成统一食品药品监管体系·3 中国建立药物临床试验登记与信息公示平台··5 国家食药监总局拟修订化妆品卫生监督条例 ···6 ·审评认证· 新修订药品 GMP 实施解答（十六至二十）·······6 变更药包材补充申请的共性问题 ···········12 违法保健食品包装上的秘密 ················14 2015 版药典临床常用药全覆盖 ··············17 ·国外资讯· 国外网络药品监管模式 ····················18 FDA 正式发布医疗器械 UDI 唯一识别码监管规 则 ·····································18 ·行业动态· 中药饮片设备的发展要考虑到多方面 ········19 近期法规 ································20 论文推荐 ································21 国外信息速递 ··························22 专题专栏 - 1 - 国外药品广告监管及对中国之借鉴 现阶段，舆论普遍关注的一个焦点是药品广 告，而在药品广告监管方面，发达国家的做法比 较先进。文章论述美、德、法、澳等国家的药品 广告监管现状及特点，分析我国药品广告监管存 在的问题，并在借鉴国外的基础上，针对我国药 品广告监管存在的问题提出一些完善法律规范、 改革药品广告 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 、加强行业自律等解决对 策。 一、美国药品广告监管现状调查 1.电视广告监管严格且详细 美国是当今世界上广告业最发达的国家之 一，它的广告投入几乎占世界广告总投入的 2/5。 美国对药品电视广告的监管十分严格，规定 药品广告的信息必须“真实、均衡和传播准确”， 广告中不得使用“安全可靠”、“毫无危险”、 “无副作用”等夸大疗效的词句，广告必须详细 说明该药品的副作用。 为保证消费者获得药品广告的正确信息，FDA 在 1997 年出台了《面向消费者的广告行业指导》， 规定药品电视广告必须对药品可能产生的副作用 做出说明，广告中还应该包括以下四个要素：显 示免费的咨询电话；显示联系网址；告知相关的 印刷品或者资料；提醒病患者向医生咨询。 2.按种类分配管理职能 美国按药品的种类来划分行政管理机构对药 品 广 告 的 监 管 职 能 。 非 处 方 药 的 广 告 由 FTC(Federal Trade Commission，美国联邦贸易 委员会)进行审批和监管，处方药的广告由 FDA 进 行 审 批 和 监 管 。 1962 年 ， 美 国 国 会 通 过 了 FDCA(Food Drug Cosmetric Act，食品、药品与 化妆品法案)《联邦食品、药品、化妆品法案》的 修正案，将处方药广告管理权从 FTC移交给了 FDA， 要求处方药广告主在广告首次发布后，将广告促 销材料作为促销药品上市后监督的一部分提交给 FDA，并在 FDCA 中有一些简要的规定，特别强调 处方药广告应包括关于有效性、副作用、禁忌症 等的简要说明。 3.追究发布者责任 虚假广告是美国广告监管的重点。美国联邦 贸易委员会规定，凡是广告的表述或由于未能透 露相关信息而对理智的消费者造成错误印象的， 同时这种错误印象又关系到其所宣传的产品、服 务的实质性特点，这类广告均属欺骗性广告。因 此，无论是直接表述还是暗示信息，广告发布者 都要负责任。 总的来说，美国药品广告监管最大的特点在 于它将处方药与非处方药分开监管，这样既有利 于 FDA 从专业角度对处方药进行有效的监控，也 可以避免同一药品广告由不同部门进行监管所带 来的弊端，同时 FTC 也能够专心进行非处方药的 监管，使监管更加有效和严密。 其次，对违法广告追究发布者责任，也避免 了相关部门在惩处时陷入广告主、广告经营者和 广告发布者的推诿之中。 最后，对电视广告严格而具体的规定，阻止 或削弱了广告误导消费者的这一途径。 二、德国： 1.严苛的法律法规 德国于 1994 年修订颁布的《医疗广告法》， 对包括医药及医疗设备等在内的所有医疗范畴的 广告进行了严格规定，其中药品方面规定：处方 药只允许在专业药店出售，只允许在与医生、药 店销售员及医学研究人员等相关的专业杂志上做 广告；非处方药的广告投放稍微宽松，但对其广 告描述有苛刻的限制。该法还规定，所有医药广 告必须清楚注明药品不良反应及服用方法等相关 专题专栏 - 2 - 要素，并单独注明“为预防用药风险及副作用， 请您仔细阅读药品说明书并向专业医生询问。” 如此严格的规定，对制药厂商来说，广告不能直 接获取利益回报，还不如投资于新药研发。 2.先进的医保制度 德国法律规定，所有国民必须参加医疗保险， 医药费用由保险公司核对报销。这样就有效剥离 了社会医疗体系中医、患、产、销四者之间的直 接利益关系，保险公司在其中承担了监督者的角 色，致使药品广告的效果并不明显，这从营销渠 道遏止了虚假广告。 综上，德国药品广告监管的特点在于其完善 的医保制度，这确实是在根本上遏制虚假广告的 一个措施。其严格的法律法规，使广告主把投资 的重点放在新药研发，而不是虚假广告上。 三、法国： 1.统一 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 法国国家卫生制品安全局在药品广告管理方 面对专业广告和大众广告都有一系列的具体要 求， 甚至从字体到字迹都有明确的要求和标准。 如在对专业广告的要求中，该局特别提到对组成 某种药品名称的所有单词必须采取统一标准处 理，无论是字号、字体还是颜色都应该完全一样， 以避免为突出广告效益而损害该药品名称的整体 性。 2.禁止先期宣传 该局为防止公众利益受到侵害，要求对尚未 获得上市批准的药品不得先期进行广告宣传。 3.规定严谨 该局为避免夸大药效，规定绝不允许在药品 广告中使用“特别安全”、“绝对可靠”、“效 果最令人满意”、“绝对广泛使用”等吹嘘药品 安全和疗效的过激字样；为避免出现不公平竞争, 该局规定, 不能在广告中出现“第一”、“最 好”等绝对字样。此外,在“新”字的运用上，该 局还规定, 任何药品在投放市场一年后, 不能再 继续标榜为“新药”。 法国药品监管的特点在于其严谨细致的规 定，为了规范药品广告业，其规定细化到了每一 个字，这种细致的规定给那些想钻法律空子的不 法商家一记棒喝。 四、澳大利亚： 1.分工明确 隶属于澳大利亚联邦政府卫生与老人保健部 ( Department of Health and Ageing) 的澳大利 亚治疗产品监管局(TGA) 是监管药品广告唯一的 政府部门，主要行使行政处罚权与非处方药品广 告审批权。TGA 由处方药与非处方药办公室等 9 个 部门组成。其中，非处方药办公室负责非处方药 品广告，而处方药品广告则主要依靠自律监管制 度。治疗产品标准委员会(TGACC)和投诉解决小组 (CRP)均由政府代表与各利益相关者代表组成综 合性部门，分别负责药品广告的审批与投诉处理。 TGACC 对主流媒体(包括大众报纸、杂志和电 视等) 发布的非处方药品广告进行审批。CRP 对投 诉进行接待和处理，经调查认定为违法的广告， CRP 可建议或要求厂商停止发布，同时要求厂商刊 登更正广告，但无法律强制力。如果厂商拒不服 从，CRP 可向 TGA 提出建议，由 TGA 要求厂商执 行，情节严重的，吊销其批准文号。 2.行业自律 澳大利亚药品广告监管的主导力量不是政府 监管而是行业自律，行业协会在其中发挥了重要 的 作 用 ， 主 要 包 括 澳 大 利 亚 医 药 (Medicine Australia) 、澳大利亚自我药疗行业协会(ASMI) 和澳大利亚补充医疗保健协会(CHC)。 总结起来，澳大利亚药品广告监管的特点主 要在于其管理部门形成的联动机制，有效地避免 了职能交叉和重复工作。澳大利亚药品广告行业 的自律也很值得中国学习。 专题专栏 - 3 - 食药监总局：年内形成统一食品药品监管体系 五、国外经验对我国的借鉴，主要可从以下 五个方面加以改进。 一是完善法律规范。让国内相关法律条文的 规定更明确、细化和具体，对于禁止的和必须显 示的词语规定得更确切，防止不法商家钻法律的 空子和打擦边球，以减少或避免虚假广告。在这 方面，美国、德国、法国等提供了启示。 二是改革管理制度。美国药品广告管理职能 分开的制度值得借鉴，将处方药与非处方药监管 分开，各部门对自己所管范围有绝对的执法权， 避免监管上的重叠，提高监管的效率，也可避免 商家在各个管理部门之间“打太极”。比如澳大 利亚的层层分工，能形成联动机制，每一级别管 理部门各司其职的管理制度，是澳大利亚药品广 告管理成功的一大重要原因，中国也可以形成权 责一致的管理体制，使管理更加有效。 三是加强执法。具体而言，就是要加强执法 人员的思想觉悟教育，提高执法人员的整体文化 素质和专业素质，加大对执法人员知法犯法的惩 处力度，坚决打击执法人员以公谋私。 四是加大惩罚力度。在美、德等国家，一旦 发现违法药品广告，将彻底、严厉地打击，经济 处罚以违法程度论处，而不以广告合同费用论处。 将经济处罚与督促商家整改并处，屡犯者应该直 接吊销其营业执照和撤销其药品批文，只有这样， 才能使打击变得有效，才能避免不法商家反复进 行违法广告的宣传。 五是继续强化行业自律。借鉴澳大利亚等国 行业自律的经验，有行业内利益相关者成立权威 的行业自律组织，强化广告市场活动主体自律， 包括广告主、广告经营者、广告发布者等，他们 都是广告市场活跃的主体。 市场活动主体应遵照广告法律法规对广告活 动的有关要求严格自律，广告及相关行业协会的 会员更是要带头自律。 首先，广告协会加强行业自律，提高广告从 业人员的文化水平和专业素质，建立自律规章制 度和广告市场活动主体互相监督、相互制约的机 制。同时相关行业协会也加强自律，包括媒体行 业协会、广告主所属行业组织等。药品、医疗、 化妆品、保健食品、美容等行业与人民群众身心 健康关联度高又是虚假违法广告出没的“重灾 区”，建议相关行业组织督促企业自觉遵守广告 法律法规。 来源：医药经济报 8.26 今年初，中央作出了改革完善食品药品监管 体制的决策部署。目前我国面临什么样的食品安 全形势、改革进展如何，怎样提升我国食品安全 问题？ 我国已进入食药安全风险高发期易发期 近期，英国经济学人智库和美国杜邦公司分 别发布了全球食品安全指数排行榜，中国在两个 榜单中分别排第四十二位和第三十九位，这引起 了社会对当前我国食品安全状况的热议。 国家食品药品监督管理总局局长张勇认为， 各种研究机构的调查和观点，只能作为一种参考， 不能影响我们从国内群众的愿望出发，研究和实 施符合实际的政策措施。不过，这个排名也有一 些启发：排在前 1/4 的国家都是发达国家，说明 食品药品安全状况与一个国家的经济社会发展程 度有密切的内在联系，这为更理性地看待我国食 品药品安全形势，更充分地认识我国食品药品监 管工作的艰巨性，提供了一种视角。 从国际经验看，在市场经济高速发展的初期， 由于市场自身约束机制不健全，契合市场经济需 监管动态 - 4 - 要的商业诚信体系不完善，食品药品安全等产品 质量安全问题一般会有一个凸显期。我国已经进 入这个食品药品安全风险的高发期、易发期。 从我国国情看，食品药品产业经历了迅猛的 粗放式增长，目前产业门槛较低、业态复杂，质 量安全管理意识和能力总体薄弱、参差不齐，靠 信誉、品牌实现健康发展的外部市场调节机制也 还不健全。同时出现了原料供应的农户小、散经 营和工业化集约式生产的矛盾，产销用各环节极 高的安全依存度和全国大流通、大分工风险的矛 盾等。 特别是今年以来，食品药品监管部门又迎来 了如履薄冰的特殊时期。监管体制改革在全国各 级全面铺开，改革过渡期使监管连续性、稳定性 面临巨大考验。面对压力和挑战，食品药品监管 部门一手抓改革一手抓监管，密集开展了一系列 深入整治行动，加快建立最严格监管制度步伐， 有效遏制了各类风险隐患。 当前人民群众对食品药品安全还有很多不满 意的地方，有的反应还比较强烈。这一方面归因 于我国食品药品安全基础还不牢固，甚至一些领 域、环节的问题还比较突出；另一方面，由于食 品药品安全的技术性、专业性强，监管部门、企 业、消费者之间很难达到完全的信息对称，信息 社会中一些个案往往被当作整体性问题，影响人 民群众的消费信心。但食品药品监管系统始终坚 持一条，必须重视人民群众的实际感受，要把群 众吃上安全食品、用上安全药品的需求和愿望作 为不懈努力的压力和动力。 做好食品药品安全工作，关键是食品药品监 管部门要正确理解好、承担好两大方面的责任。 一方面，承担起严格监管的责任，加快提升 食品药品监管水平。今后一段时期，将重点抓好 以下工作。一是在深入开展食品药品安全整顿治 理的同时，把着力点放在构建严密权威的法治秩 序上，以食品安全法、药品管理法修订为重点， 严格常态化监管。二是改革创新审评审批、注册 许可等制度，加大行业清理、存优汰劣力度，全 面提升食品药品生产经营者的质量安全保障条 件。三是强化技术支撑，完善检验检测和风险监 测体系，提高风险预警、危害控制和应急处置水 平。四是加强监测资源、执法力量和执法检查频 次、范围、密度等的科学调度，切实提高监管效 能。五是落实主体责任，通过外部监督和控制切 实把安全责任传导到生产经营企业。六是加强组 织建设，形成高素质的专业技术队伍。 另一方面，将承担起引导社会参与、促进社 会共治的责任。加强政府监管，是保障食品药品 安全的首要和必要的条件，但还不是充分条件。 只有政府、企业、消费者和新闻媒体等都来参与 食品药品安全的治理，让法制、文化、科技等多 方面的要素发挥作用，才能实现食品药品安全的 稳定向好发展。 年内形成统一的食品药品监管体系 今年 3 月 26 日，国务院办公厅印发国家食品 药品监督管理总局“三定” 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，原国务院食品 安全办、工商总局、质检总局、原食品药品监管 局立即启动相关机构、人员、资产等划转、交接 工作。截至 5 月底，总局各司局的职能、人员、 业务流程规范基本到位，开始正式履行职责。国 家层面顶层 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 的基本完成和监管体系“龙头” 的摆正，为全国各级监管体制改革打下了扎实基 础。 自 4 月 10 日《国务院关于地方改革完善食品 药品监督管理体制的指导意见》（国发〔2013〕 18 号）印发后，省级及以下监管体制改革进入实 质性操作阶段。目前，已有 10 余个省（区、市） 完成省级机构组建。 张勇说，这次改革的目标，除了时间要求和 按相对统一的模式设置监管机构外，关键是要实 监管动态 - 5 - 中国建立药物临床试验登记与信息公示平台 现监管能力的切实提高。改革后形成的相对集中 统一的监管体制，责任明确、主体清晰，但在监 管能力上要实现进一步提高，也不是一件容易的 事。把握不好的话，就有“兴一利又生一弊”的 风险。因此，搞好这次改革，关键是要做到“两 个到位”，一是对当前食品药品安全形势认识到 位，二是对中央关于此次改革的要求落实到位。 首先，地方食品药品监管体制改革的组织实 施主体是地方各级政府。对这次复杂的改革任务， 任何一个部门都没有能力单独完成。只有地方政 府从全局的高度，加强统一组织领导，发挥综合 统筹、协调各方的作用，才能确保改革稳妥有序、 达到预期目的。 其次，本次改革有明确的时间进度要求。为 尽早构建起一体化、广覆盖、专业化、高效率的 食品药品监管体系，同时也为了缩短改革过渡期， 地方的改革原则上要按国务院的要求在年底前完 成。 第三，本次改革有明确的政策界限。除不能 再出现机构设置五花八门的情况外，最关键的一 条就是“确保新机构有足够力量和资源有效履行 职责”。在监管机构设置上，应真正实现纵贯到 底，在乡镇或区域设立食品药品监管派出机构， 防止食品药品安全在第一线失守。 第四，本次改革有完善的配套措施。为确保 改革顺利有序实施，18 号文件规定了一系列配套 措施，需要一并落实。包括加大食品药品监管投 入力度，提升科学监管水平；各有关部门既要支 持这次改革，也要履行好各自职责，形成齐抓共 管机制。 来源: 中国化学制药工业协会 8.8 据国家食药监总局网站消息，中国建立药物 临床试验登记与信息公示平台，今后药物临床试 验需要登记并公示。 每一种新药在投放市场前，都必须经过多名 健康人受试。新药必须经过基础研究、动物试验 和人体临床试验等规定程序后，才能够上市。对 于每一种新药的上市不管经过多少体外和动物试 验，最终需要在人体进行临床试验才能最终确定 药物的疗效和安全性。 为了加强药物临床试验监督管理，推进药物 临床试验信息公开透明，保护受试者权益与安全， 国家食品药品监督管理总局近日发布了第 28 号公 告，要求开展药物临床试验信息的登记与公示工 作。 国家食品药品监督管理总局参照世界卫生组 织要求和国际惯例建立了"药物临床试验登记与 信息公示平台"，实施药物临床试验登记与信息公 示。凡获国家药品监督管理部门临床试验批件并 在我国进行临床试验，包括生物等效性试验、PK 试验还有 I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等，均应登陆信息 平台，按要求进行临床试验登记与信息公示。药 物临床试验登记与信息公示记录将与药品技术审 评和监督检查工作关联。 公众可以通过信息平台查询在我国开展的药 物临床试验公示信息，了解并促进药物临床试验 规范化，发挥社会监督作用。 来源：慧聪制药工业网 9.22 监管动态 - 6 - 国家食药监总局拟修订化妆品卫生监督条例 新修订药品 GMP 实施解答（十六至二十） 9 月 5 日，国家食品药品监督管理局召开化妆 品卫生监督条例修订研讨暨启动会，会议上明确 表示，国务院机构改革将化妆品监管职能进行了 整合，国家食品药品监督管理局要通过积极推动 化妆品立法，为化妆品监管工作提供法制保障。 1989 年 11 月 13 日，《化妆品卫生监督条例》 颁布实施，成为调整我国化妆品监管的主要法规。 二十余年来，化妆品行业快速发展，其生产经营 环境、产业布局、监管要求都发生了巨大变化， 化妆品立法需求迫在眉睫。 目前，法规修订尚在筹备阶段，一些热点问 题引发了专家们的思考和讨论。 第一，婴幼儿及儿童日化产品应明确化学物 质含量标准。近年来，婴幼儿和儿童日化产品中 铅、汞、砷、甲醇、二恶烷等化学物质含量过高 的事件时有发生，在原规定中，相关内容较少， 明确具体指标和限额非常有必要。 第二，“药妆”产品概念、规定及监管明晰。 “药妆”是指介于药品与化妆品之间的产品，在 中国，没有“药妆”的明确界定，因此，很多化 妆品为达到效果常常违规添加药品成分，如抗生 素、中草药、营养剂等，使得“药妆”监管出现 难题，在修订过程中，“药妆”的相关要求会有 进一步规范。 第三，扩充特殊化妆品目录。按原规定，特 殊化妆品分为九个类别，包括：育发类、染发类、 烫发类、脱毛类、美乳类、健美类、除臭类、祛 斑类和防晒类。根据目前化妆品实际构成，应考 虑增加祛痘类、除螨类、祛皱类、祛黑头类、防 过敏类等多个类别，加强对特殊化妆品的审批和 管理，减少不良反应。 来源：中国网 9.6 新修订药品 GMP 实施解答（十六） 1.问：药品生产所用物料应当符合相应的质 量标准，那么，企业是否可以建立项目少于法定 标准的内控标准进行每批物料的全项检查？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第 102 条规定：药品生产所用的原辅料、与药品 直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。 第 164 条还规定：物料和成品应当有经批准的现 行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也 应当有质量标准。 对于制剂产品所用的物料而言，对于相关法 规中明确要求进行全项检验的，应进行全项检验。 除此之外，企业应根据物料对产品质量的影响程 度，建立企业内控质量标准，其检验项目可能少 于或多于法定标准，但质量标准整体不能低于法 定标准。并且，无论如何，企业应该具备物料的 质量控制能力。但这并不意味着企业一定要购买 所有所需的仪器设备并培养专业的技术人员，可 以在现有法规允许的范围内寻找外部的合同检验 能力。 对于原料药生产所用的物料，有一些特殊性： （1）《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》附 录 2 原料药第 15 条规定：应当对每批物料至少做 一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计 系统时，供应商检验报告可以用来替代其它项目 的测试。（2）应当对首次采购的最初三批物料全 检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验， 但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比 审评认证 - 7 - 较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准 确性。（3）工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其 它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料 可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检 验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应 当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免 检应当说明理由并有正式记录。 无论如何，企业所采取的各种措施应当能确 保所用物料符合法律、法规的规定和国家强制性 标准。 2.问：供应商确定由质量部门批准，是否必 须是“最终批准”？如果是质量部同其它部门共 同批准，可以吗？ 答：评估和批准物料供应商是质量负责人的 职责之一，是否可与其他部门共同批准，药品生 产质量管理规范并未明确说明。 企业可以结合自身情况，从科学管理的角度 出发决定是否需要其他相关部门共同审批。但值 得注意的是，程序设计应当保证“企业法定代表 人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨 碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评 估”和“质量管理部门应对质量评估不符合要求 的供应商行使否决权”的原则。 3.问：我公司注射剂的洗烘灌联动线中隧道 烘箱的高效过滤器，因没有预留验证口，导致无 法进行 PAO（气溶胶）检测，是否有其他什么方法 进行检测，使隧道烘箱能符合药品 GMP 的要求？ 答：高效过滤器的正确安装是无菌药品质量 的重要保证，应在安装后应进行检漏测试，其目 的是通过检查高效过滤器及其与安装框架连接部 位等处的密封性，及时发现高效过滤器本身及安 装中存在的缺陷，以确保其工作状态正常。 检漏测试有多种方法，但无论哪种方法，均 须使高效过滤器的上游形成固定浓度的气溶胶或 颗粒，然后在下游监测颗粒的浓度，以证明是否 泄漏，企业可参照《高效空气过滤器》（GB/T 13554-2008）的要求，进行检漏的测试。 4.问：我公司有些异型片或丸不适宜自动机 器装瓶，采用手工装瓶是否允许？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第 37 条规定：“操作人员应当避免裸手直接接触 药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。” 该要求并非强制要求必须采用自动包装，而是强 调应避免操作人员裸手接触药品而导致的产品污 染。 针对采用手工包装的方式，企业应采取各种 防止污染、交叉污染、混淆和差错的有效措施， 并将污染、交叉污染、混淆和差错的风险降低至 可接受的水平。 新修订药品 GMP 实施解答（十七） 1.问：我公司有一个最终灭菌小容量注射剂 品种已生产多年（8≤F0<12），请问如果该品种 沿用注册批准的热处理条件，生产线是否也必须 通过培养基模拟灌装试验？在热处理之前的产品 是否绝对不允许带菌？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 附录一第六十一条规定：“无菌药品应当尽可能 采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的 微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高 于 10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通 常标准灭菌时间 F0 值应当大于 8 分钟，流通蒸汽 处理不属于最终灭菌。” 如按照问题的描述，这个产品应该属于最终 灭菌（残存概率法）的无菌产品，采用残存概率 法(8≤F0＜12)灭菌，应当保证产品中灭菌后的 SAL 不高于 10-6，不需要进行培养基模拟灌装试 验。 最终灭菌的无菌产品由于灭菌工艺的灭菌能 力存在差异，企业应按照《药品生产质量管理规 审评认证 - 8 - 范（2010 年修订）》第五十八条的规定：“应当 根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物 污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还 应当监控热原或细菌内毒素。”对灭菌前产品的 微生物负载进行监测，以确认能够满足灭菌能力。 2.问：我公司生产用于 PET-CT 扫描用的正电 子无菌药品，按照 GMP 要求，我公司每批药品留 样数量为完成除无菌检查和热原检查的两次全检 量，是否意味着成品留样不必做无菌检查和热原 检查了？ 答：产品留样是按规定保存的、用于药品质 量追溯或调查的物料、产品样品，用于产品稳定 性考察的样品不属于留样。留样的目的是按照法 规要求留取样品，以备进行质量追溯和调查用， 而非用来常规检验。 留样除非用于药品质量追溯或调查，一般不 用来进行检验。一般情况下，留样不能破坏包装 的完整性，但保存期间内至少应当每年对留样进 行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查 并采取相应的处理措施。 3.问：对于 30℃以下储存的产品（成品）， 若不采取措施，在夏天运输过程中可能会超过 30 ℃。此类药品还需要对运输条件进行确认吗？如 果需要，对这类运输条件的确认以什么方式体现 合适？ 答：药品的储存条件是通过稳定性考察最终 确定的。为了保证药品的质量，所以其运输、储 存都应该严格执行药品包装上明示的储存条件。 企业在药品前期研究阶段应对其稳定性有较为全 面的了解，并根据获得的相关稳定性知识对产品 储存、运输过程中存在的风险进行评估，并根据 评估结果确定是否应采取相应的控制措施。 《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第一百零五条规定：“物料和产品的运输应当能 够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的， 其运输条件应当予以确认。”如产品不能够短时 间耐受 30℃以上的温度，那么企业应该采取措施 进行监视或控制，例如可以在运输车内或产品包 装箱内装入能够传导数据的温湿度监视设备，绘 制药品运输过程中的时间-温湿度曲线，从而确认 运输条件能否满足药品质量的要求，或采用有温 度调节的运输车辆进行运输，并针对运输车辆的 温湿度控制保证情况进行确认，进而保证产品质 量在有效期内稳定。 4.问：我公司的物料管理采用电脑系统自动 化管理（ERP/SAP），对于这点，在 GMP 中有没有 明确的要求？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第一百零九条规定：“使用计算机化仓储管理的， 应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机 等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。” 采用计算机系统进行物料和生产管理的，应 对计算机系统进行验证，确保系统的有效性和适 用性。并且，计算机软件变更时应按企业的变更 管理规程进行控制。 无论何种管理方式，物料管理达到的目的是 一致的。除上述有关要求外，采用电脑系统自动 化管理（ERP/SAP）还应符合 GMP 有关物料管理的 原则要求。 新修订药品 GMP 实施解答（十八） 1.问：我公司对进厂原料的每一包装都核对 标签上的物料名称、批号、生产厂家等信息，抽 样进行检验，是否可行？如核对后信息全部符合 要求，则可确认为每一包装内的原辅料正确，是 这样吗？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第一百一十条规定：应当制定相应的操作规程， 采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的 原辅料正确无误。其目的是确保所用原辅料的标 审评认证 - 9 - 签不被贴错，从而导致差错的风险。 采用逐件检验的方式，还是采用逐件核对的 方式，应至少考虑以下内容： （1）生产商或供应商的类型和性质，以及他 们对药品 GMP 的理解程度； （2）原辅料生产商的质量保证体系； （3）原辅料的生产条件； （4）原辅料的性质以及所用到最终产品的性 质。 如果供应商为原辅料的生产商，并对该生产 商进行了审计，确认其已建立了相应的生产质量 管理体系，能够确保单件原辅料的标签不会贴错， 并且其历史上也没有贴签差错的出现，可以考虑 采用核对进厂原料每一包装标签上物料名称、批 号、生产厂家等信息来替代对每个包装逐一检验 的方式。 若供应商为经销商，企业在确认生产商的质 量管理体系基础上，应对经销商进行审计，确保 原辅料在整个流通环节，其质量不会受到不良影 响，这样也可以采用核对包装标签的方式。 但是，如果供应商为经销商，又无法知晓其 生产商或者未对生产商进行审计，其贴错标签的 风险会很大，不建议采用核对核对包装标签的方 式。 2.问：我公司生产化学原料药。许多外购原 辅料没有规定有效期，我公司规定没有有效期的 化工生产用原辅料复验期一般为 2 年，第二次复 验后规定下次复验期缩短为 1 年或使用前再复检， 这符合要求吗？没有稳定性数据支持也可以吗？ 答：企业可以对未规定有效期的原辅料根据 其质量稳定性做出复验期的规定。对于没有有效 期的化工原料，企业可根据物料的性质、储存的 条件、用途和使用的历史情况来决定该物料的复 验期。将复验期逐步缩短是一个很好的管理措施， 尤其是对于某些不稳定的物料，例如某些生化产 品或某些抗生素中间体。 复验期原则上应该有稳定性数据支持，也可 以根据企业对物料的使用历史经验和相关知识来 确定。企业最好能对没有有效期的原辅料进行稳 定性方面的考察，根据考察数据及趋势分析来确 定物料的最长贮存期限和复验期，在最长贮存期 限内复验合格都可以使用。 3.问：对于原料药生产企业，改变其原料药 生产所用主要物料的供应商，是否必须进行工艺 验证及稳定性考察？2008 年的《已上市化学药品 变更研究的技术指导（一）》中只要求对比评估即 可。 答：应该根据具体情况来判定是否需要做工 艺验证和稳定性考察。 一般情况下，主要物料是企业根据风险评估 结果来确定的，其对原料药的生产和质量具有重 大的影响。因此，若其供应商发生变更，尤其是 当新供应商采用不同的生产工艺生产该物料时， 往往会对原料药的生产工艺和所生产的原料药质 量或稳定性产生影响。企业应当对此情况进行研 究，宜进行工艺验证并对原料药成品进行稳定性 考察，从而确定新的供应商提供的主要物料是否 符合工艺和产品质量要求。 4.问：我公司之前规定的标签物料平衡为 100%，但实施起来非常困难，标签物料平衡是否 可规定为一个范围？ 答：药品 GMP 并没有强制要求标签的物料平 衡为 100%。《药品生产质量管理规范（2010 年修 订）》第二百一十五条规定：在物料平衡检查中， 发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有 显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成 品不得放行。这是考虑到标签进货验收和使用过 程中，其数量往往无法精确确定。企业可以确定 一个适当的范围，该范围应考虑标签供应商的生 产质量管理水平和企业正常包装时的标签损耗水 审评认证 - 10 - 平，可通过历史统计数据得出。在使用过程中如 果超过此范围，应视为偏差。但是，离线打印批 号、生产日期、有效期后的标签，其平衡限度应 为 100%。 除此之外，企业还应采取有效措施严格管理， 防止标签出现混淆、差错和流失。 新修订药品 GMP 实施解答（十九） 1.问：我公司在原辅料进厂接收时未自行编 制公司的物料批号，仍使用供应商提供的批号， 是否允许？ 答：GMP 没有强制要求企业必须自行编制物料 批号。企业仓储区内的原辅料应当有适当的标识， 要有指定的物料名称和企业的物料代码，还要有 接收时设定的批号，目的是使物料有唯一性的标 识。如果直接采用供应商的批号，可能会存在标 识并非唯一，存在不易追溯的风险。 如果企业在原辅料进厂接收时自行编制公司 的物料批号，仍坚持使用供应商提供的批号，应 采取额外的控制措施，确保每一批物料的唯一性， 避免混淆。 2.问：GMP 规定，使用完全计算机化仓储管理 系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必 以书面可读的方式标出。我公司使用的是 ERP 管 理系统，是否属于完全计算机化仓储管理系统？ 完全计算机化仓储管理系统是一个什么样的系 统？ 答：国内药厂所用的计算机管理系统通常是 ERP 或 SAP 系统，该类计算机系统一般由多个模块 组成，与企业的仓储管理其他相关的硬件和软件 紧密相关，是否属于完全计算机化管理系统应通 过企业对该系统的应用广度和深度来识别。 GMP 的管理原则是防止混淆、差错、污染与交 叉污染，这也适用于计算机化仓储管理系统下的 物料管理过程。企业如果能够通过计算机自动管 理手段（无纸化）来确保物料不出现混淆、差错 的可能，则可以被视为完全计算机化仓储管理系 统。例如：仓储的货位管理并非依靠人工肉眼来 检查，而完全靠计算机处理；物料入库、出库的 识别不是依靠操作人员肉眼进行识别，而是依靠 条码读取等方式进行的，则基本上属于完全计算 机化仓储管理系统。 3.问：在仓库存放的用于制剂生产的原料药 已超过其有效期，经检验，仍符合质量标准，该 物料是否可以继续使用？ 答：不可以。已超过有效期的原料药，即使 经检验仍符合质量标准也不能继续使用。 4.问：我公司的标签采用的是切割式标签， 在实际发放过程中采用的是称重折算方式，是否 可行？ 答：药品 GMP 没有对标签发放的方式进行明 确规定，只要能够避免混淆和差错，确保用于药 品生产的标签正确无误，企业可采取各种方式实 施管理和控制。 采用称重折算方式的前提是能够准确地对标 签进行计数。若标签质量均一，通过称重折算能 够对标签进行准确计数，则可以采用此方式进行 发放。企业应当采用适当的方法对此进行确认。 5.问：应当如何确定物料的复验期，确定的 物料复验期能否超过其有效期？ 答：物料是指原料、辅料和包装材料等。化 学药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料 是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药 饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于 原料药生产的除包装材料以外的其他物料。 对于用于化学药品制剂的原料（即原料药）， 其复验期不得超过其有效期。对于其他制定有有 效期的物料，其复验期也不应超过有效期。对于 审评认证 - 11 - 没有规定有效期的物料，应根据物料的稳定性、 储存条件以及使用的历史情况，由企业自行制定 物料的复验期。 新修订药品 GMP 实施解答（二十） 1.问：我公司采用药典方法对成品进行放行 检验，是否还需要按照药典附录的要求进行相关 方法学的验证？检验方法的确认和验证有何区 别，如何进行药典方法的方法学确认？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 要求检验方法应当经过验证或确认，第二百二十 三条对检验方法验证或确认的情形进行了详细规 定：物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符 合以下要求： （一）企业应当确保药品按照注册批准的方 法进行全项检验； （二）符合下列情形之一的，应当对检验方 法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法 需变更的；3.采用《中华人民共和国药典》及其 他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其 他需要验证的检验方法。 （三）对不需要进行验证的检验方法，企业 应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、 可靠。 因此，对于按照药典进行检验的化学检验方 法不需要验证，仅需要对其进行确认即可。 检验方法验证的目的是证明所采用的方法适 合于相应的检测要求；而检验方法确认的目的是 证明已验证的检验方法在某试验室中的实际测试 条件下确实适用于该物料或产品的检验。基于此 目的，检验方法的确认和验证有着很多不同。药 典的检验方法的确认属于检验方法转移确认的一 种，应当通过不同人员的重复试验来重点考查该 方法的准确度和专属性等内容，可参考 USP <1226> Verification of Compendial Procedures 进行。 2.问：我公司主要生产滴眼剂（非最终灭菌）， 该剂型所用内包材（塑料滴眼剂瓶和内塞）在第 三方公司经过环氧乙烷灭菌，之后到我公司内塞 清洗机进行清洗，目的是除去粘在内塞上的异物， 再在我公司经臭氧灭菌并干燥后用呼吸袋包扎密 封。我公司这种做法是否能被认可？滴眼剂瓶和 内塞使用臭氧灭菌可以吗？ 答：臭氧灭菌方法有其局限性，往往不能保 证被灭菌物体的 100%灭菌，通常其被作为消毒方 法来使用。 企业可先对包材进行清洗，再进行环氧乙烷 灭菌后使用，或采用负离子气吹的方式对经过环 氧乙烷灭菌后的滴眼剂所用内包材进行清洗。总 之，滴眼剂塑料内包材的最终一次灭菌不宜采用 臭氧，而应当尽量采用能够穿透塑料的环氧乙烷 进行。 3.问：滴眼剂的内包材经环氧乙烷灭菌后采 用三层塑料袋包装运入生产车间，在 K 级清外包 间除去外包装纸箱和第一层塑料袋后进入 C 级气 锁间，在 C 级清外包间除去第二层塑料袋进入 B 级气锁间，再到内包材接收间，由内包材接收间 到灌封机时再除去第三层塑料袋进入瓶子震荡 器，之后进行灌封生产。这种传递方式符合新修 订药品 GMP 的要求吗？如不符合，应如何调整？ 答：这种方式是可以的，企业应当在灭菌后 注意三层塑料包装材料的无菌，以及滴眼剂内包 材经包装后的完整性和密封性的保持。 无论采用何种传递方式，均应当考虑如何确 保所包装内包材的无菌性能，从而避免最终产品 的染菌风险。 4.问：我公司所用注射用水循环系统周期性 地采用纯蒸汽灭菌，灭菌时仅测量回水口的纯蒸 汽温度，同时保持各个注射用水使用点的蒸汽能 审评认证 - 12 - 变更药包材补充申请的共性问题 基本研究思路 在进行变更包材研究工作之前，首先需要对 该产品的安全有效性、剂型和规格合理性进行立 题审查。 在立题可行的前提下，应分析、评估是否需 要对原处方工艺进行调整，并应结合处方、工艺 的特点，以及包材的特性，对变更包材后的产品 进行详细的研究和验证，重点关注药品与包材的 相容性研究。对于注射液由玻璃瓶包装变更为塑 料包装的，应进行提取试验、迁移试验、吸附试 验及安全性 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 ，并充分验证变更包材未对药品 的质量和安全性产生影响。在此基础之上，应对 变更包材后药品的质量、稳定性进行全面的考察， 并与原研制剂或变更包材前的产品进行比较，并 关注质量标准的更新情况。 相容性研究 包材为药品提供保护，以满足其预期的安全 有效性用途。同时，包材与药品直接接触，应与 药品有良好的相容性。 问题 1：未提供药物与包材相容性试验研究资 料。 建议：对于部分与包材发生相互作用可能性 较高的高风险制剂（如注射剂等），研究者应按 照目前相关技术要求进行药物与包材相容性研 究，并在申报资料中提供相关的研究资料，包括 提取试验、迁移试验、吸附试验以及可能的毒理 试验等。 问题 2：未提供包材以及相关配件的粒料、组 成成分以及添加物信息。 建议：对于需要进行相容性研究的品种，申 请人应提供上述信息，并根据这些组成成分和添 加物的信息进行后续的提取和迁移试验。 问题 3：未说明药物与包材相容性试验采用的 是加速试验还是长期留样试验的样品，以及留样 的时间。 建议：申请人应详细说明相容性研究所采用 药品的贮藏条件和时间。应对加速试验和长期留 样试验末期样品进行迁移试验和吸附试验。 问题 4：对变更后包装系统与药物的相容性研 究不充分。如仅进行了提取试验，未采用含药制 剂进行迁移试验；在不清楚包材以及配件的组成 成分以及添加物信息情况下，仅对几种塑料包材 中常用的抗氧剂进行迁移试验；方法学验证不全 面。 够稍微泄露，不积存冷却水，这样做是否就可以 了，还是必须要寻找整个循环系统的冷点并进行 确认？如果需要，那么最冷点如何确认？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 要求企业应当按照操作规程对纯化水、注射用水 管道进行清洗消毒并有相关记录。如果企业采用 纯蒸汽对所用注射用水循环系统进行周期性灭 菌，当然是可以的。 通常而言，采用纯蒸汽灭菌过程中，各使用 点应不积存冷凝水，并且考虑保持整个管道的温 度均匀性，灭菌过程中可采取保持使用点稍微泄 露蒸汽的方式。 在对注射用水循环系统的消毒过程中，新修 订药品 GMP 并未强制要求进行冷点寻找和确认的 工作，如果进行最冷点确认，可采用表面温度计、 加长热电偶导线等多种方式进行。（未完待续） 来源：国家局药品认证管理中心网站 审评认证 - 13 - 建议：注射剂与塑料包装容器的相容性试验 包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及可能的 毒理试验等。申请人可参考《化学药品注射剂与 塑料包装材料相容性研究技术指导原则》进行研 究。 处方工艺研究 处方、工艺是药品研究的基础。部分研究者 往往会认为处方、工艺与包材变更的相关性不大， 容易忽视对处方、工艺的研究。 问题 1：未提供变更包材后的处方、工艺。 建议：申请人应提供详细的变更包材后的处 方、工艺资料，并应说明变更包材前后处方工艺 是否有变更。如果有变更，应在申请变更事项中 注明并进行相应的支持该变更的研究。 问题 2：变更包材后样品的灭菌工艺研究资料 不充分。 建议：由于不同包材适用温度不同，申请人 应提供详细的变更包材后样品灭菌工艺的筛选和 验证资料，说明变更包材后灭菌工艺的合理性， 产品的无菌保障水平不应因变更包材而降低。灭 菌工艺验证应按照《化学药品注射剂和多组分生 化药注射剂基本技术要求》中相关规定进行。某 些药物的性质不稳定，在溶液状态下容易发生氧 化或水解等降解反应，对此应说明是否需要采用 特殊保护性措施，并提供研究验证资料。 质量研究 质量研究是包材变更研究的重点，研究者需 要进行全面系统的质量研究。应采用原研制剂或 变更前样品，进行质量对比分析。 问题 1：未关注质量标准的更新。 建议：质量标准是产品质量研究和控制的基 础。在进行质量研究前，需要关注该品种在国内 外药典的收录情况，并对该品种的注册标准、中 国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关 的技术指导原则，对质量标准是否合理进行分析， 评估质量标准是否符合当前技术要求。如果国内 外对该品种的质控要求已经提高，申请人应采用 质控水平较高的质量标准（特别是某些关键项目， 如有关物质等）开展质量研究工作。 问题 2：未进行质量对比研究。 建议：变更包材是以不降低药品质量为前提 的变更，应与原研制剂或变更前产品进行质量对 比研究，并涵盖有关物质、颜色、含量等关键项 目以及与变更内容密切相关的研究项目，从而分 析变更包材对产品质量的影响。 问题 3：质量研究缺少部分关键质控项目。 建议：质量研究应涵盖有关物质、颜色、含 量以及与变更内容密切相关的项目。 问题 4：有关物质研究不充分，如缺少对单个 未知杂质的限度控制，缺少对单个结构已知的特 定杂质的限度控制，对样品中超过鉴定限度的未 知杂质未按杂质研究技术指导原则进行研究等。 建议：参照原研企业的质控要求、中国药典、 国外主流药典对同品种的结构已知和结构未知的 特定杂质、非特定杂质的控制要求进行研究。如 果在质量研究及稳定性考察中，样品检出超过鉴 定限度的单一未知杂质，就应与原研制剂进行比 较，或者按杂质研究技术指导原则进行定性等相 关研究。 问题 5：未针对因产品本身特性产生的特殊杂 质进行研究。 建议：有文献报道在高温条件下，甲硝唑、 替硝唑等硝唑类产品可分解生成亚硝酸钠，且明 显与温度相关，BP 中甲硝唑注射液中已对亚硝酸 盐包材进行了单独控制。因此，对此类品种的包 材变更，质量研究中应对亚硝酸盐进行研究，并 将其纳入质量标准。 稳定性研究 审评认证 - 14 - 违法保健食品包装上的秘密 在近期开展的打击保健食品“四非”行动 中，总结了从保健食品外包装入手查处违法违规 行为的经验。主要是从产品外包装标示的批准文 号、名称、