大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗甲状腺相关眼病的研究

大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗甲状腺相关眼病的研究 蒋 　琳1 ,王爱萍2 (综述) ,刘 　超1 (审校) (1. 南京医科大学第一附属医院内分泌科 ,南京 210029 ; 2. 中国人民解放军第 454 医院内分泌科 ,南京 210002) 中图分类号 :R58111 ; R459. 1 　　　　　文献标识码 :A 　　　　　文章编号 :100622084(2006) 2421528204 　　摘要 :甲状腺相关性眼病 (TAO)是一种器官特异性自身免疫性疾病 ,临床表现为多种眼征 , 目前对本病的治疗尚不 满意。近 10 余年来 ,对糖皮质激素治疗 TAO 的机制有了进一步的认 识 ,而大剂量糖皮质激素静脉冲击 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 在治疗 TAO 方面显示了较大的优越性 ,除眼球突出以及 由此导致的复视效果并不肯定外 ,其对眼部软组织炎症、视神经病变、眼外肌功能障碍者效果优 良 ,对于病程较短、病情较重的活动期患者尤然 ;而且 ,这种疗法副作用少 ,患者依从性较佳 ,值 得临床上进一步推广与探索。 关键词 :格雷夫斯病 ;糖皮质激素 ;甲泼尼龙 ;静脉冲击治疗 Study Progress of High Dose Intravenous Glucocorticoid Pulse Therapy in the Treatment of Thyroid2 associated Ophthalmopathy 　JIANG Lin1 , WANG Ai2ping2 , LIU Chao1 . (1. The Department of Endocri2 nology , The First Affiliated hospital of Nanjing Medical University , Nanjing 210029 , China ; 2. The Depart2 ment of Endocrinology , No 454 Hospital of PLA , Nanjing 210002 , China) Abstract :Thyroid2associated ophthalmopathy(TAO) is an organ2specific autoimmune process with a var2 iety of clinical ocular symptoms and signs. There is still not satisfactory treatment for this disease at present . In recent 10 years ,with further acknowledgement in the mechanism of glucocorticoid in treating TAO ,high dose intravenous glucocorticoid pulse therapy has showed its huge advantages in treating this disease ,espe2 cially including soft tissue inflammation in ocular region ,optic neuropathy ,oculorotatory muscles dysfunction although its effect in ophthalmoptosis and diplopia resulting from it is not affirmative yet . Patients in active stage with short course and severe pathogenetic condition will benefit from the method most . This treatment with few side effects and fine compliance of patients is worth further applying and research. Key words : Graves′disease ; Glucocorticoid ; Methylprednisolone ; Intravenous pulse therapy 　　 甲状腺相关性眼病 ( thyroid2associated2ophthalmophathy , TAO)又称 Graves 眼病 ( GO) ,是临床常见而治疗棘手的一种内 分泌眼病 ,其常见症状有畏光、流泪、突眼、眼睑水肿、复视、角 膜炎以及视力下降等。现已证实 ,TAO 是一种器官特异性自 身免疫性疾病 ,是 Graves 病最常见的一种甲状腺腺外表现。 尽管近年来对 TAO 病因和发病机制的研究取得了明显 进展 ,但在治疗方面仍然存在着许多困难 ,尤其是严重 TAO 患者的治疗更是一项艰巨的任务 [1 ] 。糖皮质激素是目前药物 治疗中疗效最为确切的一种 , 40 年来已为人们所广泛接 受 [2 ,3 ] ,其给药途径包括口服、局部 (球后或结膜下) 注射以及 静脉给药。近 10 余年来 ,大剂量糖皮质激素静脉冲击方案在 治疗 TAO 方面受到广泛关注 [4 ,5 ] ,并取得了较多的研究成果 , 本文就此领域的主要进展综述如下。 1 　糖皮质激素治疗 TAO 的机制 TAO 作为一种器官特异性自身免疫性疾病 ,与甲状腺的 自身免疫密切相关 ,其早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润、 氨基葡聚糖 ( GAG) 沉积和水肿 ,晚期为眼球后组织纤维化。 其可能的发病机制是 , Graves′病患者的血循环中存在针对甲 状腺滤泡细胞抗原的 T细胞 ,识别包括球后组织在内的共同 抗原决定簇。成纤维细胞很可能在球后的免疫过程中作为效 应细胞或靶细胞 ,在 T 细胞和各种细胞因子刺激下 ,合成 GAG、胶原增加 ,从而出现眼征。事实上 ,体液免疫和细胞免 疫在 TAO 的发病机制中均起着重要作用。 糖皮质激素用于 TAO 的治疗已有近 50 年的历史 ,是目前 公认的疗效最为确切的治疗方法。其作用机制主要是抗炎和 免疫抑制 ,包括干扰 T、B 淋巴细胞功能 ,减少中性粒细胞、单 核细胞、巨噬细胞在炎症区域的聚集 ,抑制促炎介质 (包括细 胞因子和黏附分子等)的释放以及补体功能。同时 ,糖皮质激 素还可减少眶内纤维母细胞合成及释 放 GAG。 2 　糖皮质激素的 使用方法 消防栓的使用方法指针万用表的使用方法84消毒液使用方法消防灭火器使用方法铁材计算器使用方法 及疗效 糖皮质激素治疗可使用多种给药 途径 ,如口服、局部 (球后或结膜下) 注 射 [6 ,7 ]以及静脉用药。口服糖皮质激 素通常用药量较大 (如强的松 60～ 100mgΠd ,或相应剂量的其他糖皮质激 素) ,维持时间较长 (通常需数月) ,而 且 ,带来一定的副作用及并发症 ,如库 欣综合征、糖尿病、高血压、骨质疏松、 抑郁症和白内障等。另外 ,激素停用 后或减量过程中会出现 TAO 的复发。 因此 ,近 10 年来 ,临床开始着重于静 脉途径给药的研究 ,通常的措施是使 用大剂量醋酸甲泼尼龙进行冲击治 疗 ,结果发现 ,冲击治疗具有相当可靠的疗效 ,与口服激素相 比 ,存在疗效快、效果佳、副作用少以及不易复发的优点 [325 ,8 ] 。 大多临床研究者应用每次 0. 5～1. 0g 的醋酸甲泼尼龙 , 其具体给药方法及使用间隔不尽相同 ,累计剂量也不一样 ,一 般介于 1～21g 之间。由于选择的患者和给药途径不尽相同 , 故临床总有效率亦有明显的差异。 Kendall2Taylor 等 [9 ]较早将大剂量糖皮质激素用于 TAO 的 治疗。研究收治了 11 例 TAO 患者 ,出现眼征 3～72 个月不 等。将甲泼尼龙 0. 5g 加入 200mL 等渗生理盐水中给患者静 脉滴注 ,维持时间 > 30min ,2d 后重复 1 次。之后 ,患者出院并 开始口服泼尼松 40mgΠd ,4 周后逐渐减至维持量 10mgΠd ,总疗 程为 6 个月。结果发现 ,1 周后总有效率可达 83 % ,疗程结束 后 ,总有效率仍能维持在 66 %。但是 ,这一疗法的受益者主 要是病程 < 1 年的患者 ,而且 ,病变活动程度较高者效果更 好 ,而病程较长者效果欠佳。 Nagayama等 [10 ]同样使用大剂量甲泼尼龙给 5 例 Graves′ 病患者进行静脉冲击治疗。给予甲泼尼龙 1gΠd ,连续输注 3d , 每周重复 1 次 ,3～7 周为 1 个疗程。结果显示 ,3 例患者得到 了很大程度的改善 ,1 例患者疗效较好 ,只有 1 例患者临床症 状改善不明显。同样 ,其他学者也分别报道了用上述方法治 疗 TAO 的经验 ,其总有效率在 75 %左右。 Mori 等 [11 ] 采用甲泼尼龙 1gΠd ,连续 3d ,重复 2 次的治疗 方案 ,对 9 例 TAO 患者进行随访观察 ,结果发现 ,总有效率为 44 % ,这一方法对严重眼病 ,特别是治疗前不足甲状腺素 (TSH) 受体抗体水平极高的患者的效果显著优于轻度突眼者。 有人使用甲泼尼龙静脉治疗 (1gΠd ,连续 3d) 由于 TAO 引 起的视神经损伤的患者 ,发现在治疗 3d 后 ,5 例患者的视力 全部得到了改善 ,其中 4 例改善明显 ,甚至恢复到正常水平 , ·8251· 医学综述 2006 年 12 月第 12 卷第 24 期　Medical Recapitulate ,Dec 2006 ,Vol . 12 ,No. 24 并且 ,治疗后无明显复发。 最近 ,甲泼尼龙静脉冲击的方案得到进一步优化 ,即脉冲 治疗方案。Matejka 等 [12 ]使用的甲泼尼龙脉冲治疗 ,临床评估 患者对治疗总反应率达 87. 5 %。他们将甲泼尼龙以 12. 5mgΠ kg的剂量加入 250mL 生理盐水中给 8 例患者静脉滴注 ,滴注 时间长达 10h 以上。每月重复治疗 1 次 ,连续 3～6 个月。静 脉冲击治疗间歇期则给予泼尼松 0. 5mgΠ(kg·d) 口服 ,以防止 间歇期病情的加重。在最后一次甲泼尼龙冲击治疗后 ,口服 泼尼松在 4 周内逐渐减量并停用。以上均为门诊患者 ,眼病 指数 > 8 ,病程均超过 1 年。每个患者都接受了 3～6 次甲泼 尼龙连续冲击治疗。结果表明 ,该疗法效果快速而显著 ,几乎 所有患者的眼征都得到了一定程度的改善 ,整体反应良好 ,无 明显副作用及并发症。 在所有临床研究中 ,Marcocci 等 [4 ]使用的方法取得的临床 效果最佳 ,总有效率高达 87. 5 %。他们将甲泼尼龙加入 250mL 生理盐水中 TAO 患者静脉滴注 ,滴注时间 60～90min 以上。整个治疗分 2 个阶段 ,第一阶段甲泼尼龙脉冲剂量为 15mgΠkg ,每半月 1 个疗程 ,共 4 个疗程 ,每个疗程分别给予 2 次静脉滴注甲泼尼龙 ,期间间隔 1d。第二阶段方法同第一阶 段 ,但剂量减半为 7. 5mgΠkg。整个治疗过程中甲泼尼龙总量 在 9～12g 左右。该治疗方案显示 ,大多数患者临床症状和眼 征得到了改善 ,不仅起效快、疗效显著 ,而且患者大都耐受良 好 ,无明显不良反应的发生。 3 　糖皮质激素冲击治疗的效果 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 如上所述 ,大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗 TAO 确实是一 项起效快、疗效好的方法。它不仅能明显改善患者的自觉症 状 ,而且对于软组织炎症、眼肌麻痹、角膜受累、视力下降以及 眼外肌肿胀等也有较好的治疗作用。遗憾的是 ,这种疗法对 眼球突出以及由此导致的复视效果并不肯定。 3. 1 　自觉症状及软组织炎症 　Matejka 等 [12 ]的研究发现 ,7Π8 的受试者在治疗后自觉症状立即得到了明显改善 ,包括眼睛 外观 (眼闭合不全) 、眼部不适感 (畏光、流泪、眼睛肿胀、异物 感等) 、复视以及视力等。1 例患者在治疗 48h 后 ,眼眶疼痛感 即完全消失。而 6 例有软组织受累的患者 ,在治疗后其症状 全部得到缓解 ,包括结膜充血、眼睑肥厚、结膜水肿等。3 例 患者在治疗前存在的上眼睑挛缩经过治疗也得到了完全恢 复 [12 ] 。Kendall2Taylor 等 [9 ]报道 ,患有软组织炎症表现的 10 例 患者中 ,有 9 例在治疗后症状得到了缓解 ,尤其是角膜充血和 角膜水肿者改善明显。其他研究也得出了相似的结论。 3. 2 　眼外肌受累 　Matejka 等 [12 ] 在研究中报道 ,所有患有眼 外肌肿胀的患者在甲泼尼龙冲击治疗后 ,眼眶 CT 检测显示 眼外肌肿大程度均缩小 > 2mm ,而且 ,眼球活动度即眼外肌功 能也有一定程度的改善 (6 例接受口服抗甲状腺药物治疗的 患者中有 2 例中度改善 ,2 例完全恢复) 。Kendall2Taylor 等 [9 ] 研究发现 ,患者的眼外肌体积有不同程度的缩小 ,其中 3 例患 者眼肌功能得到恢复 ,复视消失 ,而另 2 例患者则无明显改善 而最终需要眼外肌手术治疗。此外 ,Tagami 等 [13215 ] 的临床观 察也显示了这种治疗方案对眼外肌受累及肿胀的良好效果。 3. 3 　眼肌麻痹 　Matejka 等 [12 ]收治的 8 例患者中有 6 例患者 均伴有不同程度的眼肌麻痹 ,经过治疗 ,1Π3 患者轻度改善 (改 善程度 < 50 %) ,1Π3 中等程度的得到缓解 (改善程度 50 %～ 90 %) ,另有 1Π3 的患者则完全得以恢复正常 (100 %改善) 。 3. 4 　突眼 　Marcocci 等 [4 ]收治的 40 例患者中有 19 例突眼度 得到不同程度的改善 ,有效率 47. 5 % ,突眼程度由治疗前的 (23. 2 ±3. 0) mm ,缩小到治疗后的 (21. 6 ±1. 2) mm ( P < 0. 0001) 。Matejka 等 [12 ]的临床治疗结果显示 ,全部 8 例患者经 过治疗后突眼均有一定程度的好转眼眶 CT(orbital computer tomography ,OCT) 发现 ,突眼度由治疗前的 (22. 94 ±2. 32) mm , 缩小到治疗后的 (21. 56 ±2. 22) mm( P < 0. 05) ,但是 ,其中 5 例 患者改善程度轻微 ( < 2mm) 。Kendall2Taylor 等 [9 ]研究发现 ,患 有突眼的患者在治疗后几天内突眼度就有了一定程度的改 善 ,但在治疗 8 周后 ,突眼度又有所回复 ,而研究结束时与治 疗前相比 ,突眼未获得明显改善。Ohtsuka 等 [14 ] 也发现 ,甲泼 尼龙静脉冲击治疗并不能有效逆转患者的突眼状况。 3. 5 　角膜受累 　角膜受累包括角膜炎、角膜溃疡等。经过激 素治疗 ,大多数具有角膜受累的患者经过治疗后基本上可以 完全恢复正常。 3. 6 　视力 　在所有研究中 ,之前凡有视力下降者 ,在甲泼尼 龙冲击治疗后大都得到了恢复 ,而且很少复发。在 Marcocci 等 [4 ]的研究中 ,患有视力下降的 14 例 TAO 患者中有 11 例视 神经得到了不同程度的改善 ,有效率达 78. 6 %。Kendall2Taylor 等 [9 ]观察到 ,所有 11 例患者 (共 22 只眼睛) 中 ,患有视力下降 的有 7 只眼睛 ,除 1 例患者因患有双侧视神经乳头水肿而视 力恢复缓慢外 ,其余病例的视力在治疗后都较快得以恢复正 常 ,一般在治疗后 24h 即有显著效果。Matejka 等 [12 ] 发现 ,在 第一次冲击治疗后 24h ,3 例患者中就有 2 例患者的视力快速 得到了改善。但在治疗后 1 周复测 ,未发现视力有进一步的 改善。而另 1 例患者视力未能得到改善 ,最终进行了外科眼 眶减压术的治疗。Nagayama 等[10 ] 在研究中不仅观察到患者 视力有显著改善 ,且视野、色觉、视觉诱发电位及眼内压均有 好转。 3. 7 　眼病指数 (OI) 及临床活动度评分 (CAS) 　Matejka 等[12 ] 在用甲泼尼龙冲击治疗后发现 ,8 例患者在治疗前后除 1 例 OI 无变化外 ,其余 7 例患者的眼病指数均有下降。Marcocci 等 [4 ]亦有同样的报道 ,经甲泼尼龙脉冲治疗后 ,患者眼病临床 活动度评分 (CAS)显著下降 ,从治疗前的 (4. 5 ±1. 2) mm(平均 5mm) ,下降到治疗后的 (1. 7 ±1. 0) mm(平均 2mm) ,下降幅度 达到 3 分以上。Tagami 等 [13 ]则在报道中还发现 ,女性 OI 下降 的程度大于男性患者。Ciric 等 [15 ]在试验中观察到 ,患者在接 受甲泼尼龙冲击治疗 1 周后 ,CAS就有了显著下降 ,并在整个 随访期维持稳定。 3. 8 　抗体 　在 Kendall2Taylor 等 [9 ]研究发现 ,有 4 例患者的眼 肌球蛋白在治疗前为阳性 ,甲泼尼龙冲击治疗 1 个月后 ,其中 1 例患者即转为阴性 ,并且未再复发。而另 3 例患者眼肌球 蛋白在治疗初期有所下降 ,但此后并无进一步的变化。6 例 患者之前可检测到微粒体抗体 ,在治疗后仍可检测到 ,但其中 4 例患者的抗体滴度有所下降。治疗前 ,8 例患者 TSH结合抑 制免疫球蛋白 ( TBII) 显著升高 ,治疗后 8～12 周则有明显下 降。另 3 例患者 TBII在治疗前处于正常水平 ,在治疗后则检 测不到。 4 　糖皮质激素的副作用及其停药后 TAO 的复发率 多项临床研究表明 ,大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗极少 ·9251·医学综述 2006 年 12 月第 12 卷第 24 期　Medical Recapitulate ,Dec 2006 ,Vol . 12 ,No. 24 出现副作用及并发症 ,更未发现严重的不良反应。有学者在 用甲泼尼龙治疗 1～6 个月的过程中 ,未发现患者有明显或持 续的体质量增加 ,只有 1 例患者出现了糖尿病 ,用胰岛素治疗 了 4 周 ,此后随着口服激素逐渐减量而得以恢复。Kendall2 Taylor 等 [9 ]在所有受试的 11 例患者中 ,仅发现 4 例在治疗后 体质量增加了约 3kg ,1 例患者有暂时性糖耐量受损 ,1 例患者 有轻度消化不良 ,另 1 例患者出现情绪易怒的表现 [9 ] 。 至今为止 ,在诸多临床研究中 ,仅有报道 7 例出现了严重 的肝脏损害 ,其中有 3 例患者死亡 [16 ] 。Weissel 等 [17 ]亦有类似 报道。目前应用甲泼尼龙出现肝损的机制尚不明确 ,可能与 糖皮质激素对肝细胞的直接毒性或诱发了病毒性肝炎 ,或在 药物停用后引起机体免疫系统的再激活而诱发了自身免疫性 肝炎有关 [3 ] 。在 Marcocci 等 [4 ] 的研究中 ,有 1 例患者在应用 甲泼尼龙脉冲治疗后出现了无症状性的转氨酶增高 (排除了 病毒性肝炎) ,但在 2 个月后即恢复。Salvi 等 [18 ] 报道了 1 例 13 岁患有桥本甲状腺炎的女性 TAO 患者 ,在以 7. 5mgΠkg 的剂 量应用甲泼尼龙冲击治疗结束时 ,在眼征改善的同时 ,出现了 血清转氨酶的明显而迅速的升高 (高达 1 200UΠL) ,肝脏病理 活检提示为自身免疫性肝炎 (AIH) ,在应用口服激素治疗后 患者血清转氨酶很快下降至正常水平。Salvi [18 ] 认为 ,该患者 发生 AIH与应用甲泼尼龙无明显关系 ,而是患者本身可能存 在多发性自身免疫性疾病的一种表现。 另外 ,一些研究亦发现 ,接受大剂量糖皮质激素治疗的患 者 ,血清胰腺外分泌酶如胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶等的 活性增高 ,提示这一治疗措施有诱发胰腺炎的危险性。 关于 TAO 复发的报道较少。Matejka 等 [12 ] 对每 1 例患者 进行了平均 31. 8 个月 (2～77 个月) 的随访 ,结果没有发现 TAO 复发的患者。Nagayama 等[10 ]也得出了相似的结论。 5 　糖皮质激素与其他疗法的联合应用 许多试验表明 ,大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗如与其 他治疗相结合 ,其效果往往优于任何一种单一方案。两项随 机前瞻性研究发现 ,糖皮质激素与眶内放疗联用比任何一种 方法单用更为有效。联合治疗可以有效地利用激素的快速起 效特征和放疗的持久作用 ,此外 ,激素可预防放疗引起的一过 性炎症加重效应 ,而放疗则可降低激素停用后的复发率 ,因 此 ,对严重病例如选用保守疗法而不是眼减压手术 ,建议采用 联合治疗策略。 很多研究者将激素冲击治疗与其他免疫抑制剂联合应 用 ,如在激素冲击治疗后使用免疫抑制剂 ,诸如硫唑嘌呤、左 旋咪唑、环胞菌素 A 和环磷酰胺等 ,往往能取到更好的疗效 , 尤其对于病情较顽固、对糖皮质激素反应差的病例。Prummel 报道 [19 ] ,糖皮质激素与环胞菌素 A 联合使用 ,其有效率高于 二者单用 ,而对于那些对糖皮质激素单用无反应的患者 ,二者 联用则有一定的疗效。另有学者在激素冲击治疗之后给予长 期硫唑嘌呤口服 ,结果不仅防止了患者病情的反弹 ,且效果优 于未用硫唑嘌呤者。 亦有研究尝试将血浆置换与糖皮质激素联合使用 ,尤其 是严重急性进展期的病例 ,结果提示 ,这一方案可显著消除或 减少突眼相关的抗原、抗原抗体复合物及某些细胞因子 ,达到 有效控制 TAO 的进一步发展的目的。 6 　结 　语 与其他治疗方法相比 ,大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗 TAO 具有疗效确切、起效迅速、副作用小、患者耐受性好且不 易复发的优点 ,因此 ,TAO 患者尤其是患有软组织炎症、视神 经病变、眼外肌功能障碍者可以首选该治疗方法 ,此方案对于 病程较短、病情较重的活动期患者效果尤佳。 虽然临床研究提示 ,静脉用药效果优于口服糖皮质激素 , 但目前尚无随机对照前瞻性试验比较这两种给药方案 ,因此 , 不能完全肯定静脉用药的优越性。尽管如此 ,静脉用药却显 示出更好的耐受性 ,且全身不良反应要明显少于口服用药者 , 前一方案尚无严重并发症的报道。当然 ,几乎所有已报道的 试验中 ,静脉用药均联合或后续以口服治疗 ,且治疗通常需持 续数月 ,这主要是为了防止激素减量及停用后的复发甚至反 弹。事实上 ,伴随着激素的减量及停用 ,一些可能出现的副作 用和并发症亦逐渐消失。所以 ,大剂量糖皮质激素冲击治疗 值得临床医生的进一步关注与合理评价。 参考文献 : [1 ] 　Marcocci C , Mareino M , Rocchi R , et al . Multi2center study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves′orbitop2 athy :the first European Group on Graves′Orbitopathy experience [J ] . Eur J Endocrinol ,2003 ,148(5) :4912495. [2 ] 　Bartalena L ,Pinchera A ,Marcocci C. Management of Graves′ophthal2 mopathy :reality and perspectives[J ] . Endocr Rev ,2000 ,21 (2) :1682 199. [3 ] 　Bartalena L ,Marcocci C ,Tanda ML , et al . An update on medical man2 agement of Graves′ophthalmopathy[J ] . J Endocrinol Invest ,2005 ,28 (5) :4692478. [4 ] 　Marcocci C ,Bartalena L ,Tanda ML , et al . Comparison of the effective2 ness and tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves′ophthal2 mopathy :results of a prospective ,single2blind ,randomized study[J ] . J Clin Endocrinol Metab ,2001 ,86 (8) :356223567. [5 ] 　Kauppinen2Makelin R ,Karma A ,Leinonen E , et al . High dose intrave2 nous methylprednisolone pulse therapy versus oral prednisone for thy2 roid2associated ophthalmopathy [J ] . Acta Ophthalmol Scand ,2002 ,80 (3) :3162321. [6 ] 　Ebner R ,Devoto MH , Weil D , et al . Treatment of thyroid associated ophthalmopathy with periocular injections of triamcinolone [ J ] . Br J Ophthalmol ,2004 ,88 (11) :138021386. [7 ] 　Goldberg RA. Orbital steroid injections[J ] . Br J Ophthalmol ,2004 ,88 (11) :135921360. [8 ] 　Perros P , Kendall2Taylor P. Medical treatment for thyroid2associated ophthalmopathy [J ] . Thyroid ,2002 ,12 (3) :2412244. [9 ] 　Kendall2Taylor P , Crombie AL , Stephenson AM , et al . Intravenous methylprednisolone in the treatment of Graves′ophthalmopathy[J ] . Br Med J ,1988 ,297 (6663) :157421578. [10 ] 　Nagayama Y,Izumi M ,Kiriyama T , et al . Treatment of Graves′ophthal2 mopathy with high2dose intravenous methylprednisolone pulse therapy [J ] . Acta Endocrinol ,1987 ,116 (4) :5132518. [11 ] 　Mori S ,Yoshikawa N ,Horimoto M , et al . Thyroid stimulating antibody in sera of Graves′ophthalmopathy patients as a possible marker for pre2 dicting the efficacy of methylprednisolone pulse therapy[J ] . Endocr J , 1995 ,42 (3) :4412448. [12 ] 　Matejka G,Verges B ,Vaillant G, et al . Intravenous methylprednisolone pulse therapy in the treatment of Graves′ophthalmopathy [J ] . Horm Metab Res ,1998 ,30 (2) :93298. [13 ] 　Tagami T , Tanaka K, Sugawa H , et al . High2dose intravenous steroid pulse therapy in thyroid2associated ophthalmopathy [ J ] . Endocr J , 1996 ,43 (6) :6892699. [14 ] 　Ohtsuka K,Sato A ,Kawaguchi S , et al . Effect of high2dose intravenous steroid pulse therapy followed by 32month oral steroid therapy for Gra2 ves′ophthalmopathy[J ] . Jpn J Ophthalmol ,2002 ,46 (5) :5632567. [15 ] 　Ciric J ,Zarkovic M ,Stojanovic M , et al . Treatment of Grave′s ophthal2 mopathy with high doses of corticosteroids [J ] . Srp Arh Celok Lek , 2000 ,128 (526) :1792183. [16 ] 　Marino′M , Morabito E ,Brunetto MR , et al . Acute and severe liver damage associated with intravenous glucocorticoid pulse therapy inpa2 tients with Graves′ophthalmopathy [J ] . Thyroid , 2004 , 14 ( 5) : 4032 406. ·0351· 医学综述 2006 年 12 月第 12 卷第 24 期　Medical Recapitulate ,Dec 2006 ,Vol . 12 ,No. 24 [17 ] 　Weissel M , Hauff W. Fatal liver failure after high2dose glucocorticoid pulse therapy in a patient with severe thyroid eye disease[J ] . Thyroid , 2000 ,10 (6) :521. [18 ] 　Salvi M ,Vannucchi G,Sbrozzi F , et al . Onset of autoimmune hepatitis during intravenous steroid therapy for thyroid2associated ophthalmopathy in a patient with Hashimoto′s thyroiditis : case report [ J ] . Thyroid ,2004 ,14 (8) :6312634.[19 ] 　Prummel MF ,Wiersinga WM. Immunomodulatory treatment of Graves′ophthalmopathy[J ] . Thyroid ,1998 ,8 (6) :5452548.收稿日期 :2006204222 　修回日期 :2006212212 肝素在产科领域中的应用 陈金铃 (天津市宝坻区人民医院妇产科 ,天津 301800) 中图分类号 :R97312 ;R714125 　　　　　文献标识码 :A 　　　　　文章编号 :100622084(2006) 2421531202 　　摘要 :妊娠期血液处于高凝状态 ,使胎盘绒毛血管血栓形成及纤维蛋白沉积 ,造 成血管部分或完全受阻 ,从而造成反复流产、死胎、早产、羊水过少、胎儿宫内生长受 限 ,脐血流收缩Π舒张 (SΠD)比值升高、妊娠期高血压疾病及肝内胆汁淤积症等 ,肝素 作用机制是与抗凝血酶2Ⅲ(抗血栓素)结合 ,抑制纤维蛋白原转化成纤维蛋白 ,阻止 血小板聚集 ,起到抗凝作用。另外 ,肝素治疗妊娠合并内外科疾病、产科弥漫性血管 内凝血 (DIC)的高凝状态 ,通过抗凝起到抗炎、消肿、降血脂、预防血栓形成的作用。 关键词 :肝素 ;妊娠期 ;血液高凝 ;抗凝 The use of Heparin in Obstetrics 　CHEN Jin2ling. ( Dpartment of Obsttrics and Gynecology , The people′s Hospital of Baodi in Tianjin , Tianjin 301800 , China) Abstract :The blood in pregnenay has hypercoagulabale state ,which results in habitual abortion、fetal death、premature birth、oligohydramnios、fatal growth restriction (FGR) ,rising in SΠ D radio of umbilical artery flow ,hypertensine disorder and intrahepatic cholestasis companyed by pregnancy and so on resulting from part or whole vessel block caused by thrombosis and fibrin deposition in placental villus. Heparin has anticogulation by inhibiting the transformation from fi2 brinogen to fibrin and aggregation of platelet through combining with antithrombase2III. In the therapy of hypocoagulation in pregnancy with surgical and internal diseases and DIC in obstet2 rics ,it can also has effects of anti2inflammation ,detumescence ,lipid lowering and thrombotic pre2 vention by its anticoagulation. Key words :Heparin ; Gestation period ; High agglutinated blood ; Anticoagulation 　　肝素作为抗凝剂在临床应用已有 65 年的历史 ,肝素具有 抗炎、消肿、降血脂、抑制癌细胞增殖与转移、降肝酶、降胆酸 等作用 [1 ] ,其抗凝作用已在产科领域中得到了广泛应用 ,现将 肝素在产科领域中的应用综述如下。 1 　肝素用于保胎治疗 反复流产、死胎、早产的孕妇血清中 ,抗磷脂抗体、抗心磷 脂抗体往往异常升高 ,这些抗体是一组自身免疫性抗体 ,正常 情况下带负电荷的磷脂不被免疫识别 ,一旦暴露即可与机体 免疫系统产生各种抗磷脂抗体。抗磷脂抗体可以激活血小 板 ,形成血栓 ,引起母2胎间血液循环障碍 ,胎盘与母体间的物 质交换和屏障功能下降 ,造成流产 ,这类现象称为抗磷脂综合 征 [2 ] 。阿司匹林虽然有良好的抗凝功效 ,但其增加血管的通 透性可透过胎盘进入胎儿体内 ,引起胎儿颅内出血 ,不宜大量 使用。文献报道 [3 ] ,低分子肝素治疗抗磷脂综合征 ,使妊娠成 功率提高到 75 %～93 % ,肝素为带有强负电荷的、相对分子质 量 2 ×103～4 ×103 的天然酸性黏多糖 ,肝素不通过胎盘、对胎 儿安全、无致畸作用 ,可于妊娠早期开始使用。其作用机制认 为与肝素的免疫抑制和免疫调节有关 ,用法为每 12h 5 000U 或6 250U ,最大剂量12 500U皮下注射 ,持续整个孕期 ,至分娩 前停药。 2 　肝素治疗羊水过少 羊水过少是妊娠中晚期较为常见的并发症 ,占妊娠的 3. 9 % ,轻者胎儿生长受限 ,重者引起胎儿肺发育不良、骨骼畸 形、甚至死亡 [4 ,5 ] 。中晚期发生者多与胎盘功能 不良有关 [6 ] 。肝素治疗羊水过少的作用机制 : ①肝素的抗凝作用 ,改善子宫胎盘血液循环 ,改 善胎盘功能 ,使胎儿血液循环量增加 ,排尿量增 加。②肝素的抗血栓机制 ,在羊水过少的胎盘 病理上可见到血管梗死、血栓形成等 ,抗血栓有 利于子宫、胎盘血流改善 ,保持循环流畅。③肝 素抑制纤维蛋白原转变成纤维蛋白、形成在绒 毛及胎盘血管基底膜沉积 ,防止钙化。这可以 维持绒毛血管基底膜的通透性 ,有利于营养物 质和水分的交换。④肝素的抗肾素活性作用 , 可松弛子宫平滑肌细胞 ,减轻血管阻力改善胎 盘功能 ,增加胎儿血液循环。⑤补充内源性肝 素的不足 [7 ] ,人体内肝素与肝素酶处于动态平 衡 ,妊娠期胎盘产生的大量肝素酶破坏内源性 肝素 ,使血液呈高凝状态 ,血流缓慢 ,血液淤滞 不畅 ,部分或全部阻塞毛细血管 ,肝素治疗可改善局部血液供 应 ,解除由于缺氧引起的血管痉挛。 3 　肝素治疗胎儿宫内生长受限 胎儿宫内生长受限 (fatal growth restriction ,FGR ) 是严重的 危害胎儿健康的产科并发症 ,发病率为 3 %～7 %[8 ,9 ] ,FGR 的 围产儿的病死率为正常儿的 4～6 倍 ,FGR 围生期并发症如胎 儿窘迫、新生儿窒息、胎粪吸入、新生儿低血糖和红细胞增多 症等危险性增加 ,并与成年期一些疾病发生也存在一定的相 关性 [10 ] 。研究发现 ,FGR 时胎盘小动脉螺旋小动脉可表现为 血管硬化和纤维蛋白原沉积及血栓形成 ,造成血管部分或完 全受阻、胎盘绒毛内血管床减少、胎盘绒毛直径变小、胎盘梗 塞 [11 ] 、胎盘间物质转运受阻 [12 ] ,导致供给胎儿的营养物质减 少 ,影响胎儿生长发育。肝素治疗 FGR 的机制是通过抗凝血 酶2Ⅲ的活性来发挥强抗凝作用外 ,还有保护血管内皮细胞功 能及局部抗炎作用。标准肝素及低分子肝素治疗 FGR 使脐 血流 SΠD 比值明显下降 [13 ] ,血流阻力降低 ,胎盘血流灌注增 加 ,加速物质交换 ,供给胎儿的营养物质增加 ,改善了胎盘功 能 ,从根本上改善了宫内环境 ,促进胎儿生长发育。 4 　肝素治疗及预防妊娠高血压疾病及胆汁淤积症 妊娠高血压疾病及妊娠期肝内胆汁淤积症 (intrahepatic cholestasis of pragnacy ,ICP) 是产科领域中严重的妊娠并发症 , 且对母儿造成一定的不良影响。妊娠晚期妇女血浆中肝素含 量降低 ,妊高征者尤为显著 [14 ] ,可能是由于血液高凝及妊娠 ·1351·医学综述 2006 年 12 月第 12 卷第 24 期　Medical Recapitulate ,Dec 2006 ,Vol . 12 ,No. 24