制剂研发
流程
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通过本人一年多从事制剂研发的工作，以及阅读了一些文献，结合公司的情况，我认为将制剂工作分为几个模块后，更有助提高工作效率。
一、文献调研：针对我公司要立足于三类药的研发工作。主要仿制美国、欧盟、英国、日本的原研药。作为药物研发人员，我们应该熟练掌握如何利用这四国的药学网站获取我们所想要东西。对于开
题
快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题
报告的撰写，我有一些自己的体会，首先应该了解产品化学性质，BCS分类、说明书、原研剂型，规格、处方组成、溶出介质选择、专利情况（化合物专利、晶型专利、适应症专利、制剂专利）、国内申报情况、至于如何获取这些信息。举例如下
1、 活性成分理化性质查询
1.1 在美国、日本网站查找说明书，说明书中可能有关于有效成分理化性质的描述。
1.1.1美国：进入www.fda.gov，点击Drugs，在右方Spotlight中点击Drug information（Drugs@FDA），进入Drugs@FDA页面，在条形框中输入英文药品名即可。
点击Submit，出现如下网页，再点击Label Information
出现如下网页，我们一般查询最新的说明书，如下图点击12/07/2011的说明书（label），即可打开说明书，在DESCRIPTION部分可看到有关有效成分的命名、结构式、溶解性等相关信息。
在上述网页中点击Review，如图，会出现如下页面，点击Chemistry Review(s)，在弹出的PDF文件中有可能查询到有关有效成分的命名、分子量、结构式、PKa值、溶解度及有效成分的稳定性等相关信息。
1.1.2 日本：进入www.info.pmda.go.jp， 在条形框中输入药品日文名，单击检索，即可弹出所有有关该药品的名称、厂家信息，点击任一药品名，可弹出该药说明书，在有効成分に関する理化学的知見部分有关于有效成分的化学名称、构造式、分子式、分子量、外观、溶解性等相关信息。单击左下方，可保存说明书。
另外，在网页右下方点击インタビューフォーム，在弹出的PDF文件的有効成分に関する項目项下，有关于有效成分的理化性质方面信息。
1.1.3 欧盟：进入进入http://www.ema.europa.eu/，在Search for medicines下的条形框中输入英文药品名，点击查找，即进入如下界面，在Human medicines下点击medicines，在新出现的界面中点击任一药品名（或商品名），在弹出的网页中点击Assessment history，在Initial Marketing authorization documents中点击PDF，在弹出的PDF文件中的Active substance中可能有有效成分的理化性质等相关信息。
1.2 在各国药典中查找药品
标准
excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载
（CHP、USP、JP、BP、EP等），其中有关于有效成分的理化性质信息。可进入www.drugfuture.com，点击药品标准查询数据库，在条形框中输入中英文药品名，可查找到药品国内外标准。
若输入英文有效成分名称，则查出的是国外标准，如下图。
1.3 进入www.drugfuture.com，点击网页上方化学物质索引数据库，在弹出的网页物质名称一栏输入有效成分英文名称，即可查询到有效成分的相关理化性质。
1.4 Drug Bank：进入www.drugbank.ca，在条形框中输入英文药品名可查找有效成分的熔点、PKa值、油水分配系数、溶解度等相关信息。
1.5 TSRL,Inc：进入www.tsrlinc.com，在首页点击右下方Resources下的BCS（Biopharmaceutics Classification System），再点击Access BCS Classification System Now，即可进入如下界面，在Compound Name条形框内输入英文药品名，点击Search即可，即会出现如下图所示有效成分的结构式、溶解度、分子量、油水分配系数、BCS分类等信息。
1.6 在Merck索引、http://www.chemicalbook.com/、http://www.cas.org/（美国化学文摘）、http://www.rsc.org/（英国化学会）、http://www.cheminst.ca/ （加拿大化学会）、http://www.chemdrug.com/（药品资讯网）、 http://www.cnki.net/（中国知网）等网站中查到相关信息。
2、 研究背景查询
2.1 对照制剂相关信息查询
选择对照制剂原则：1、首选原研（原研进口，原研分装或委托其他企业生产）；2、选择ICH成员国（美国、日本和部分欧洲国家）上市制剂。
在四大网站（美国、日本、英国、欧盟）中查询对照制剂相关信息。
2.1.1 美国：参照1.1.1查询，会看到如下图所示网页，RLD（Reference listed drug）项下有“Yes”标记的即为原研，进而可查到原研说明书。说明书中有关于原研制剂有效成分的理化性质，原研的剂型、规格、辅料、包材、储存条件及药效、药代、药理、毒理等相关信息。
2.1.2 日本：参照1.1.2查询，日本对照制剂说明书中有关于原研制剂有效成分的理化性质，原研的剂型、规格、外形、辅料、包材、储存条件及药效、药代、药理、毒理等相关信息。另：http://www.info.pmda.go.jp/info/syounin_index.html如下图，可以看到相关的申报资料审查情况，其中有些资料会有详细的药学方面信息
补充：平成（へいせい音Heisei）是日本天皇明仁的年号，1989年1月8日，皇太子明仁即位，并自同日起改元平成，沿用至今。平成a年与公元b年的关系是a=b-1988
2.1.3 英国：进入http://www.medicines.org.uk/emc/，在Search for条形框中输入英文药品名，在后面的条形框下拉菜单中选择SPCs Only，再点击查找。再点击药品名，可弹出药品说明书。该说明书中公布了药品名称、剂型、储存条件、包材、规格、辅料及药效、药代、药理、毒理等相关信息。
2.1.4 欧盟：进入http://www.ema.europa.eu/，在Search for medicines下的条形框中输入英文药品名，点击查找，即进入如下界面，在Human medicines下点击medicines，在新出现的界面中点击任一药品名（或商品名），在弹出的网页中点击Product information，可下载药品说明书，其中公布了药品名称、剂型、储存条件、包材、规格、辅料及药效、药代、药理、毒理等相关信息。
2.1.4 进入www.rxlist.com，也可查询相关说明书信息。如下图在条形框中输入有效成分名称，点击search，在弹出网页中选择所要查找的对照制剂，即会出现药品说明书。
2.2 溶出方法查询
2.2.1 美国：进入http://www.accessdata.fda.gov/，在条形框内输入药品有效成分名称，点击Submit，即可弹出含有该有效成分的药品的溶出方法。
2.2.2 日本：
1、说明书：
2、橙皮书：首先在PMDA上查到相关的说明书，在说明书PDF文档上面查找“医薬審”三个字就会看到对应的医薬審号，一般是在“製剤に関する項目”但前提是说明书中有溶出度相关记载，然后进入日本橙皮书www.jp-orangebook.gr.jp，点击“公的溶出实验通知”，找到刚才查到的医薬審号，点击PDF即可，同一个药品试验号中包含许多种药。另外，也可进入http://www.fpmaj-saihyoka.com/cgi-bin/pdfsearch/pdfsearch.cgi?sub=header&action=listframe&key=%83Z%83t%83@%83N%83%IMG%20SRC=，输入有效成分日文名，即可查到相应溶出方法。
2、也可进入www.cde.org.cn ，点击页面上的日本药品体外溶出实验信息库，再点击查看数据库内容，在弹出的网页中药品名称条形框内输入中文药品名，点击检索即可。
2.2.3在各国药典中查找药品标准（CHP、USP、JP、BP、EP等），其中可能有关于药品的溶出方法的信息。可进入www.drugfuture.com，点击药品标准查询数据库，在条形框中输入中英文药品名，可查找到药品国内外标准。
2.3 药品在国内上市、申报情况查询
2.3.1 药品上市情况查询
1、进入www.sfda.gov.cn/（国家食品药品监督管理局），点击数据查询，在弹出的网页中选择国产药品，输入药品名，即可知道国产原料药和制剂的上市信息。另外在药品种类下拉菜单中选择辅料或其他项，还可查询国产辅料上市情况。同理可查进口药品或辅料在国内上市信息。
2.3.2 药品申报情况查询
1、进入www.dxy.cn，输入用户名和密码，在右下方的医药数据库中点击药品注册与受理数据库，输入有效成分名称，即可查询药品申报与受理情况。若点击国产药品批准数据库和进口药品批准数据库，可查询药品批准上市信息。
3、 进入http://www.drugfuture.com/，点击网页上方中国药品注册数据库，在弹出的网页中输入药品名，即可查询国产药品或进口药品注册信息。
2.4 专利查询
2.4.1 中国知识产权局：进入http://www.sipo.gov.cn/，点击右下方的中国专利信息中心，进入专利检索网页，输入中文有效成分名称即可。
、
2.4.2 美国专利与商标局网站专利数据库：进入www.uspto.gov，点击patents，在弹出的网页中点击Search Patents，即出现专利检索网页。数据库提供1790年至今的全文图像说明书以及1976年至今的全文文本说明书。数据库提供了三种检索途径：两词布尔逻辑检索（Quick search）、高级布尔逻辑检索（Advanced search）、专利号检索（patent Number Search）
2.4.3 加拿大知识产权局网站数据库：进入www.opic.gc.ca，点击右上角的Patents Database，进入专利检索网页。数据库收录了1920年至今的140多万件加拿大专利，包括全文文本和图形。数据库提供了三种检索途径：基本检索（Basic）、两词布尔逻辑检索（Boolean）、高级布尔逻辑检索（Advanced）和专利号检索（Number）
2.4.4 欧洲专利局网络数据库：进入ep.espacenet.com，可看到网页左上角提供了五种专利检索途径，分别为智能检索（Smart search）、快速检索（quick search）、高级检索（advanced search）、号码检索（number search）和分类号检索（classfication search），最常用前面四种检索方式。
2.4.5日本特许厅网站专利数据库：进入www.jpo.go.jp，点击主页左上角的“IPDL”，进入日本工业产权数字图书馆主页（英文版）。英文页面数据库包括了1976年以来的日本公开特许（发明申请公开）英文文摘数据库（PAJ）。PAJ从1993年1月开始包括法律状态信息。
2.4.6世界知识产权组织网站数据库：进入www.wipo.int，网站由世界知识产权组织建立的知识产权电子图书光（IPDL），提供了PCT电子公报、马德里申请商标数据库、JOPAL科学技术期刊数据库。其中，PCT电子公报可以检索1977年1月1日至今公布的PCT专利申请，JOPAL可以检索1981年至今的在世界范围内具有重要影响的科学技术期刊。查找专利点击网页左下角的Patent search。
2.4.7 检索同族专利：
（1）进入www.soopat.com，输入检索词，可查找相关专利和中国专利和世界专利的同族专利。
INCLUDEPICTURE "C:\\Documents and Settings\\Administrator\\Application Data\\Tencent\\QQ\\Temp\\RichOle\\{N]%X~1%9WC(X(7F0_V7Z~H.jpg" \* MERGEFORMATINET
（2）进入ep.espacenet.com，点击Number search，在Number条形框中输入授权公告号等，点击search，在弹出的网页中点击专利名，即可看到相关同族专利。
2.4.8 专利下载：在上述专利查询网站中找到专利号后，在www.drugfuture.com中可下载中国、美国、欧洲专利。
二、对照药的反向研究：
1对照药四条溶出曲线介质的筛选及测定是重点工程，他直接指导制剂处方筛选工作，他的成功与否显得很重要。至于如何进行四条介质的筛选及测定，结合谢沐风老师的指导和公司的实际情况我认为如下：
1.1原研制剂的数量
至考虑到原研品的价格昂贵我们可以购买少1批，其中1批应在30片左右。
1.2查询既有质量标准
检索该产品所有药典的质量标准、进口质量标准和相关文献（如美国FDA溶出曲线数据库：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm和《日本橙皮书—— 多条溶出曲线数据库》：国家药审评中心网站http://www.cde.org.cn/ → 主页右侧“日本药品体外溶出试验信息库”）。针对我们公司主要从事ICH成员国的原研药的仿制工作，四种介质的选择主要是美国与欧盟通常选取1.0、4.5、6.8和水，而日本通常选取1.2、4.0、6.8和水。
1.3溶出介质的配制
由于原研品在研发检测时，均是按照该国药典溶出介质配制法，故建议根据原研品国别，选用相应溶出介质，而不采用中国药典配制法。如既有质量标准或文献有更为针对性的介质配制法，也可参照遵循。各国药典缓冲液配制法具体如下：
1.11. 欧洲药典配制法
(1) pH1.0~2.2 盐酸溶液
pH值1.0：精密量取盐酸溶液9.0ml，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
其他pH值溶液：量取一定体积的0.2mol/L盐酸液（量取盐酸18.0ml，加水稀释至1000ml，摇匀，即得），加水稀释至200ml，摇匀，即得。
pH
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
1.8
1.9
2.0
2.1
2.2
0.2mol/L盐酸液(ml)
85.0
67.2
53.2
41.4
32.4
26.0
20.4
16.2
13.0
10.2
7.8
(2) pH3.8~5.8 醋酸盐缓冲液
2mol/L醋酸溶液：取120.0g冰醋酸（经查，冰醋酸密度为1.049g/ml，故体积约为114ml），加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
取下表中规定物质各量，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。
pH
3.8
4.1
4.3
4.5
4.7
4.9
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.8
三水醋酸钠(g)
0.67
1.5
1.99
2.99
3.59
4.34
5.08
5.23
5.61
5.76
5.98
6.23
2mol/L醋酸液(ml)
22.6
19.5
17.7
14.0
11.8
9.1
6.3
5.8
4.4
3.8
3.0
2.1
(3) pH4.5~8.0 磷酸盐缓冲液
取6.80g磷酸二氢钾，加一定体积0.2mol/L氢氧化钠液（取8.0g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000ml，即得）和适量水溶解后，再加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
pH
4.5
5.5
5.8
6.0
6.2
6.4
6.6
0.2mol/L氢氧化钠液（ml）
0
9.0
18.0
28.0
40.5
58.0
82.0
pH
6.8
7.0
7.2
7.4
7.6
7.8
8.0
0.2mol/L氢氧化钠液（ml）
112.0
145.5
173.5
195.5
212.0
222.5
230.5
2.22．美国药典配制法
(1) pH1.0~2.2 盐酸/氯化钾溶液
pH值1.0：精密量取盐酸溶液9.0ml，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
其他pH值溶液：量取0.2mol/L氯化钾溶液50ml，置200ml量瓶中，加入一定体积0.2mol/L盐酸液（量取盐酸18.0ml，加水稀释至1000ml，摇匀，即得），再加水稀释至刻度，摇匀，即得。
pH
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
1.8
1.9
2.0
2.1
2.2
0.2mol/L盐酸液(ml)
85.0
67.2
53.2
41.4
32.4
26.0
20.4
16.2
13.0
10.2
7.8
(2) pH2.2~4.0 盐酸/苯二甲酸氢钾溶液
称取2.04g苯二甲酸氢钾，加入一定体积0.2mol/L盐酸液和适量水溶解后，再加水稀释至200ml，摇匀，即得。
pH
2.2
2.4
2.6
2.8
3.0
3.2
3.4
3.6
3.8
4.0
0.2mol/L盐酸液(ml)
49.5
42.2
35.4
28.9
22.3
15.7
10.4
6.3
2.9
0.1
(3) pH4.2~5.8 氢氧化钠/苯二甲酸氢钾溶液
称取2.04g苯二甲酸氢钾，加入一定体积的0.2mol/L氢氧化钠溶液和适量水溶解后，再加水稀释至200ml，摇匀，即得。
pH
4.2
4.4
4.6
4.8
5.0
5.2
5.4
5.6
5.8
0.2mol/L氢氧化钠液（ml）
3.0
6.6
11.1
16.5
22.6
28.8
34.1
38.8
42.3
(4) pH4.1~5.5 醋酸盐缓冲液
<注> 通常采用该配制法。
2mol/L醋酸溶液：取120.0g冰醋酸（经查，冰醋酸密度为1.049g/ml，故体积约为114ml），加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
取下表中规定物质各量，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。
pH
4.1
4.3
4.5
4.7
4.9
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
三水醋酸钠(g)
1.5
1.99
2.99
3.59
4.34
5.08
5.23
5.61
5.76
5.98
2mol/L醋酸液(ml)
19.5
17.7
14.0
11.8
9.1
6.3
5.8
4.4
3.8
3.0
(5) pH5.8~8.0 氢氧化钠/磷酸二氢钾溶液
取6.80g磷酸二氢钾，加一定体积0.2mol/L氢氧化钠液（取8.0g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000ml，即得）和适量水溶解后，再加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
pH
5.8
6.0
6.2
6.4
6.6
0.2mol/L氢氧化钠液（ml）
18.0
28.0
40.5
58.0
82.0
pH
6.8
7.0
7.2
7.4
7.6
7.8
8.0
0.2mol/L氢氧化钠液（ml）
112.0
145.5
173.5
195.5
212.0
222.5
230.5
(6) pH8.0~10.0 氢氧化钠/氯化钾/硼酸溶液
称取0.75g氯化钾与0.62g硼酸，加入一定体积的0.2mol/L氢氧化钠溶液和适量水，溶解后再加水稀释至200ml，摇匀，即得。
pH
8.0
8.2
8.4
8.6
8.8
9.0
9.2
9.4
9.6
9.8
10.0
0.2mol/L氢氧化钠液（ml）
3.9
6.0
8.6
11.8
15.8
20.8
26.4
32.1
36.9
40.6
43.7
3.33日本药典配制法
(1) pH1.2溶液：取氯化钠2.0g，加水适量使溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml，混匀，即得。
(3) pH3.0～6.0介质：取十二水合磷酸氢二钠17.91g，加水溶解并稀释至1000mL，即得0.05mol/L的磷酸氢二钠溶液；另取一水合柠檬酸（亦称“枸橼酸”）5.25g，加水溶解并稀释至1000mL，即得0.025mol/L的柠檬酸溶液。然后用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液，使最终pH值至目标值即可。
<注> 测定溶解度时刻采用该配制法，其后测溶出曲线时则采用醋酸盐缓冲液(pH4.0)。
(3) 0.05mol/L醋酸/醋酸钠缓冲液(pH4.0)：将0.05mol/L醋酸液-0.05mol/L醋酸钠溶液按(16.4:3.6)比例混合，即得。即：取冰醋酸3.0g，加水稀释至1000ml，用0.68%醋酸钠溶液三水合物溶液调pH值至4.0，即得。
(4) pH6.8磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g，加水适量使溶解后，定容至1000ml，即得。
【备注】
(1) 配制时，建议采用加热煮沸方式，尤其当使用到十二烷基硫酸钠等固体试剂表面活性剂时，以保证溶解完全。不推荐采用超声和磁力搅拌振摇等方式。
(2) 配制后测定溶液pH值，应为理论值的±0.05以内，如未果，应调节。
(3) 当需要进行模拟人体胃液与肠液进行体外溶出度试验时，“含有胃蛋白酶的模拟胃液”和“含有胰酶的模拟肠液”配制法如下：
· 含有胃蛋白酶的模拟胃液，英文全称为Simulated Gastric Fluid，简写为SGF。有时亦可附有下标“sp”，缩写为SGF[sp]。配制法：取2.0氯化钠和3.2g胃蛋白酶（标识应为每mg中含800~2500个活度单位），加7.0ml盐酸和水使溶解至1000ml，即得。该溶液pH值应为1.2。
· 含有胰酶的模拟肠液，英文全称为Simulated Intestinal Fluid，简写为SIF。有时亦可附有下标“sp”，缩写为SIF[sp]。配制法：取磷酸二氢钾6.8g，加水250ml使溶解，加0.2mol/L氢氧化钠溶液77ml和500ml水，再加胰酶10g使溶解后，用0.2mol/L氢氧化钠溶液或0.2mol/L盐酸溶液调节pH值至6.8±0.1，再加水稀释至1000ml，即得。
1.3成分在各溶出介质中的稳定性
1. 测定法 建议采用既有质量标准中有关物质项下或含量测定项下液相色谱条件。
2. 取原料药试验。当主药难溶于水，可采用先加少量甲醇溶解浓配后再用溶出介质稀释的办法；配制浓度均为溶出量的100%。
3. 分别测定pH1.0~1.2、4.0~4.5、6.8和水，4种介质中的溶液稳定性，建议于0、0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h测定（对于缓控释制剂，则应延长至24.0h）。如不稳定，根据降解速度，可在其后的“pH值-溶解度曲线”和“各条溶出曲线”检测时采用下述方法克服：
(1) 迅即测定 即先行完成对照品检测后，再开始溶出度试验。
(2) 逐片测定 即1片1片测定，以不至于手忙脚乱。
(3) 如主成分定向降解为某固定杂质 测得该杂质峰面积与主成分峰面积的相对校正因子，样品检测时进行换算。
(4) 如主成分非定向降解、而是降解为多个杂质 采用倒测法：测定溶出杯中剩余固体颗粒中主成分残留量，随后采用已测得的（百分含量-残留量）/百分含量×100%求得溶出量。如此，虽然一条溶出曲线由数片测得，亦无妨，因为原研品片间差异较小，该误差可忽略（此种情形时，建议原研企业与办公室专家共：同商议）。
1.4：pH值-溶解度曲线的测定
1. 测定法 如主成分在介质中不稳定，则采用既有质量标准中有关物质项下或含量测定项下液相色谱条件。如稳定，可采用替代的液相色谱法（详见下节）。
2. 取8支具塞试管，加入过量原料药，分别精密加入5ml 1.0、2.0、……、8.0溶出介质，摇匀，密塞，置37℃水浴中振荡，直至形成过饱和溶液（如稳定、可过夜），滤过，取续滤液经液相测得准确溶解度，绘制曲线。
当出现主成分在某pH介质中极不稳定、溶解后即迅速分解，无法测定的情形，则该介质中溶解度可免做。
3. 对照品溶液根据样品溶液中峰面积的多寡、配制适当浓度。可采用甲醇浓配后，用各溶出介质稀释的方法。对于难溶性药物，对照品溶液可酌情采用纯甲醇或纯乙腈配制。
4. 进行多条溶出曲线测定时，溶出介质pH值的选择
(1) 如各溶解度均较为一致（最大值与最小值相差2倍以内），可按下述选取4种介质。
· 对于普通制剂
(1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；
(2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.0~5.0、6.8和水；
(3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水；
(4)肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水；
· 对于缓（控）释制剂
pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。
通常可将药物pKa值小于3.0的看作酸性药物，大于等于3.0的看作中/碱性药物（pKa值可通过文献查询获得）。
；但对于肠溶制剂，则应将4.0和4.5更换成6.0。
对于以上范围的选择，推荐根据溶解度测定结果，选取溶解度最小的pH值进行研究。
当在某pH值介质中最终溶出量未达85%，而在其他pH
值介质中可达到，则可更换成其他pH
值介质。
当原研品使用说明书中明确标注“本品吸收易受食物影响”以及“本品必须饭后30分钟内服用”时，则应增加“模拟胃液”和“模拟肠液”2种介质中的溶出曲线比对研究。缓控释制剂必须增加“模拟肠液”的研究。
(2) 如各溶解度相差较大、甚至是数量级差异，则说明该药物为“pH值依赖型药物”，此时根据测定结果，酌情考虑细分pH至0.5，再行测定溶解度。随后针对性选取，甚至需检测5~6条曲线。
5. 不建议采用pH8.0以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。FDA公布的溶出度数据库中，仅有“阿维A胶囊”采用pH9.6溶出介质的特例，盖因在1.0~8.0介质中，溶解度甚低、溶出量甚少的缘故。
1、 测定法
推荐根据公司情况我们首选采用紫外法、其次再选液相色谱法。
如如果用液相色谱法，主成分在各溶出介质中稳定性良好，建议
分析
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人员对既有色谱条件进行优化，以提高检测效率。根据谢沐风老师的建议可采用以下
措施
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予以实现。
以上无论采用何法，对于方法学验证，仅需进行线性试验（溶出量10%~120%）和精密度试验（溶出量10%和120%即可）。
1. 调节流动相、缩短保留时间
为加快测定，可将既有质量标准中的流动相中有机相比例提高。如此，虽有杂质与主成分未能分离的担忧，但考虑到样品已被稀释900倍，在此条件下，存在的微量杂质响应值已微乎其微，即便有所体现，其影响对于溶出结果而言亦在误差范围之内，故忽略不计。
2. 升高柱温或加大流量或采用短色谱柱
升高柱温至40~50℃。一般的反相色谱柱最高承受温度可达80℃，在60℃以下试验毫无问题。
流量可根据柱压限制提高至1.5~2.0ml/min、以加快测定进程。
采用3~5cm长的短色谱柱，应是最事半功倍、节能增效的作法。
3. 调整进样量
对于小规格制剂，进样量可根据对照品溶液（浓度为释放量的10%时）精密度予以灵活调节至100μl~500μl。对于大规格制剂，为防止超载，可采用5μl。
4. 改变检测波长
对于小规格制剂，当采用最大吸收和加大进样量仍无法满足精密度检测要求时，可采用吸收更强的末端吸收波长。
对于大规格制剂，在几近全部溶出时，由于浓度过大，会出现色谱柱超载或检测器超载而导致峰形不佳之情形，此时可通过改变波长使峰面积变小、从而令色谱峰峰面积的精密度满足要求。
5. 使用超高速液相
如采用超高速液相测定，效率自然更高，推荐尝试。
6. 液相软件编程
对于大批量样品的数据处理，建议充分利用仪器自带的软件功能，绝不建议将每一个峰面积输入Excel软件计算这种费时费力的方式。现今市场上的主流品牌色谱仪皆已具有数据批量处理功能和打印功能（多张图谱结果打印在一张纸上），将这些功能掌握后一次性编辑好模板，便可大大提高工作效率。（参与药检所可向各液相公司请教，或请各公司的软件工程师统一为各药检所进行培训）
【备注】
对于目前各省级药检所已较为普及的光纤溶出仪，只要验证了辅料无干扰、测定结果准确可靠，也大力推荐使用。
2、 测定时的注意事项
1. 溶出仪性能应满足测定要求。溶出篮篮孔应无堵塞和破损。桨板厚度均应在4.0±0.2mm范围内（采用游标卡尺测定）。1个溶出杯中仅能投入1片。
2. 投片方式 如为人工投样，桨板法测定，可采用错时投样方式，如每隔30秒投入1片，如此便可做到平行操作、从容不迫。
3. 密切关注滤膜吸附问题 建议采用1个滤头、1个针筒即可。预先抽取一定体积溶出液（10~20ml），滤过，滤液沿杯壁轻轻注回溶出杯中，从而使主成分在滤膜上的吸附饱和。其后抽取1.5~2.0ml样品，滤过，取滤液测定即可。
4. 对于难溶性、小规格、原料药已进行了微粉化处理的制剂（规格一般不超过10mg），建议取出后无需过滤，直接置于液相小瓶中、放置0.5h即可进样测定。因为在取样点位置处，吸取的溶出液携带出样品颗粒的可能性极小，即便有少量存在（一般为辅料颗粒），静置后使其沉淀，也不会影响到测定，更不会堵塞色谱柱。起到“一举多得、事半功倍”之效。
5. 由于每次仅取1.5~2.0ml，损失的体积可忽略不计，故其后溶出量无需累积计算。
6. 如经验证，溶出介质脱气与否不会影响测定结果，可酌情考虑，尤其在进行桨板法试验时。
7. 测定数量 用于比较的均值应不得少于6片测得，其他进行摸索的时间点可为3片。
8. 对照品溶液配制法：建议采用甲醇溶解浓配后，再用各溶出介质稀释的方法。只要最终溶液中甲醇体积不超过2.0%(v/v)，则无需验证。配制浓度应为溶出量的50%~60%，以兼顾样品高低浓度，尽可能缩小外标一点法测定误差。
9. 不同来源的水可能会因pH值的不同，导致对pH值敏感的药物溶出行为差异显著，建议每次测定新来源水的pH值，以确保试验的稳定性。
3、 多条特征溶出曲线的测定
1. 装置、转速和溶液体积
根据既有质量标准，对于片剂，通常采用桨板法；对于胶囊剂，通常采用转篮法，也可采用桨板法或是加沉降篮的桨板法。对于不易采用篮法（如样品发生堵塞篮孔或样品塌陷于篮底或粘附于篮顶）、且易漂浮于液面等的制剂，可考虑采用桨法+沉降蓝；对于溶出过程中长时间粘附于杯壁某处、导致溶出数据精密度不佳的情形，也可考虑采用桨法+沉降篮。绝不推荐采用自制沉降装置。
转速统一采用50转，系因患者中的绝大多数——中老年人群体内蠕动强度与其相当。
体积统一采用大杯法、900ml。不建议采用小杯法，即便既有质量标准采用，因该法为我国特有，采用该法测得的原研品溶出曲线可能是错误表达。
2. 溶出曲线的测定
(1) 关于测定时间点和结束时间点的设定
对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可分别为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时测定；缓/控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。
对于结束时间点，在酸性介质(pH1.0~3.0)中最长测定时间为2小时；在其他各pH值介质中普通制剂与肠溶制剂均为6小时，缓/控释制剂为24小时。但当连续两点溶出率均达85%、且差值在5%以内时（所谓的“平台期”），试验则可提前结束。
如出现溶出饱和现象，即至某溶出量后始终不再增加，此时应连续测得的3个时间点溶出量差值应不超过3.0%，试验也可提前结束。
3. 试验参数的放宽
在某溶出介质中，当结束时间点溶出量仍未达85%时，则可酌情放宽溶出度试验参数。此时建议先不增加转速、而采用添加表面活性剂（如吐温-80或SDS或SLS；采用分析级，市场主流品牌，并应标注厂家以便日后重复）方式，添加浓度可从0.01％(w/v)起点、按1、2、5级别依次递增，最大至3.0%。如仍未果，建议酌情增加转速至最高100转。
如原研品在某介质中溶出数据精密度不佳时，则可采用增加转速至75或100转，直至精密度符合规定
绝不允许添加有机溶剂、因为这将严重背离体内外相关性原则，同时大大降低区分效应。
【备注】
(1) 溶出数据精密度要求 用于f2因子计算的时间点中，第一个时间点的RSD不得过20.0%，其后时间点的RSD不得过10.0%（注意而非所有测定时间点）。
(2) 先取原研品1批，完成以上测定确得多条特征溶出曲线后，再测定其他2批。每批样品在规定取样时间点测得的溶出度数据精密度应符合规定，3批均值的最大差值不得过10%（批间均一性规定），随后以3批均值(n=18)作为该时间点的“标准溶出量”。如在某介质中3批样品均值的最大差值超出10%，说明原研品在该介质中的溶出度行为波动较大（但不可能在各介质中均如此），此时建议增加测定至5批确定各时间点溶出度数据波动范围，仿制品落在该范围内即可判定两者溶出行为一致。
(3) 延迟释放 当原研品具有延迟释放现象时（即前5~20分钟溶出量小于10%，其后溶出量迅速提升），此时仿制品也应具有延迟释放，两者平均延迟时间（溶出量为5%的时间点）相差应在5分钟以内。溶出曲线比较时各自减去平均延迟时间后再行比较。
(4) 剂量倾泻试验
· 对于速释制剂 从以上各溶出介质中确定一最具区分力的介质（通常为溶出最慢的介质），采用100转测定原研品溶出曲线（或添加一定浓度的表面活性剂），仿制品在该条件下的溶出曲线应与原研品一致。
· 对于缓控释制剂 分别在100转和200转条件下测定pH6.8释放曲线，仿制品在该两条件下的溶出曲线应与原研品一致。
4、 溶出曲线比较
1. 当原研制剂15分钟溶出量达85%以上时（前提50转）
仿制制剂15分钟平均溶出率也达85%以上，且6片中仅能有1片小于85%。
无需采用f1和f2因子比较；也无需关注5、10、20、30分钟溶出量，但需测定。
2. 当原研制剂在15~30分钟内溶出量达85%以上时
采用f2因子比较，比较5或10、15、30分钟3个时间点。（根据溶出量等分原则选择5或10min时间点）
3. 当原研制剂在30分钟后达85%以上时
采用f1和f2因子比较。
f1计算公式 应介于0~15.0
f2计算公式
应大于50.0
Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。
计算f2因子时的时间点选择：
· 溶出量在85%以上的时间点仅能选取1个。
· 由于该因子计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故普通速释制剂只能选取3~4个、缓控释制剂只能选取3~5个时间点，否则结果会错误偏高。
· 时间点的选择建议尽可能以溶出量等分为原则。
4. 针对肠溶制剂的酸性介质
原研品与仿制品在2小时的释放量均应小于10.0%。
5. 针对缓控释制剂的酸性介质
原研品与仿制品在各时间点的释放量差值均应不大于±8.0%。
三．处方筛选：
处方筛选工作通过前面的文献调研，产品BCS分类情况，确定其为哪种？以原研专利处方为基础，以单因素变量考察，找出关键因素、次要因素，在溶出曲线测定中可以三片法，一种介质筛选，合适的话在进行其余三条曲线测定。小试处方确定后，然后再进行处方工艺研究（QBD研究）。成功后其次进行中试试验。辅料相容性试验可以和处方筛选同步进行。这样避免因为辅料不相容造成处方筛选工作白费。
撰写人：郭新明
2013.10.23
仅作为参考
实验数据
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