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设计决定成败——来自国际大型临床试验的经验和教训

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设计决定成败——来自国际大型临床试验的经验和教训 主堡凼整盘查垫!!至!旦筮!!鲞筮!翅璺!也』!!!!翌丛鲤:△坠理塾垫!!:!垡:§Q:盟!:! 设计决定成败——来自国际大型 临床试验的经验和教训 李光伟 与过去的几年相比,逝去的2010年对于全世界 的糖尿病医生和患者是极为不平静的一年。糖尿病 控制心血管危险行动(ACCORD)研究¨o的意外发 现、那格列奈和缬沙坦治疗在糖耐量受损人群的预 后研究(NAVIGATOR)旧刮中降血糖药物那格列奈 在糖尿病预防中的不作为⋯⋯每一条、每一款都让 人感到莫名其妙的云遮雾绕。为数不少缺乏长期临 床...

设计决定成败——来自国际大型临床试验的经验和教训
主堡凼整盘查垫!!至!旦筮!!鲞筮!翅璺!也』!!!!翌丛鲤:△坠理塾垫!!:!垡:§Q:盟!:! 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 决定成败——来自国际大型 临床试验的经验和教训 李光伟 与过去的几年相比,逝去的2010年对于全世界 的糖尿病医生和患者是极为不平静的一年。糖尿病 控制心血管危险行动(ACCORD)研究¨o的意外发 现、那格列奈和缬沙坦治疗在糖耐量受损人群的预 后研究(NAVIGATOR)旧刮中降血糖药物那格列奈 在糖尿病预防中的不作为⋯⋯每一条、每一款都让 人感到莫名其妙的云遮雾绕。为数不少缺乏长期临 床实践磨练的医生在治疗中感到犹豫和茫然,许多 糖尿病患者让媒体惊人的标 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 新闻弄得不知在多大 程度上该相信医生。这和前几年青之凿凿的证据给 人们的鼓舞大相径庭,也和某些靠跟着感觉走治病 多年的老医生的自我感觉相去甚远,于是甚至有人 开始不再相信循证医学的神圣。 思考比收集信息更重要,我很赞赏这种判断。 医学是自然科学中进展较为缓慢的(如果不是最慢 的话)学科,人体的结构和功能及其与药物间的相 互作用是如此复杂,即使是当代最先进的科学技术 在它面前也会黯然失色。有时正确的结论甚至仍然 要依靠古老的解剖学来证实。未知是无限的,已知 是有限的。在探索未知的道路上,迷茫并不总是匆 匆的过客,相反它可能是我们如影相随的伙伴。所 以2010年糖尿病学界的惊人发现并不能让我们 沮丧。 科学态度最重要的特征就是不盲从,对于近几 年糖尿病领域发生的重大事件,国人的看法可能是 仁者见仁,智者见智。深受中庸思想影响的中国学 者在批评外国人方面似乎缺乏足够的勇气,即便批 评也是出奇的温和,因为老觉得人家的水平高。西 方的研究者却不然,他们在批评自己的伙伴时也毫 不留情。记得一位著名的欧洲糖尿病专家在评论 ACCORD研究的时候曾说:“这个研究是在错误的 DOI:10.3760/cma.j.issn.0578—1426.201I.08.002 作者单位:100037北京,中国医学科学院北京协和医学院阜外 心血管病医院内分泌和心血管病中心 Email:guangwei—li@medmail.corn.cn .内科论坛. 人群、选用了错误的药物和错误的指标”。也许他 说的不无道理,这个研究所人选的人群平均年龄60 岁以上,糖尿病病程10年,40%的人有高血压,许多 人发生过心、脑血管事件⋯⋯⋯请问,在这样一个 近乎风烛残年的人群有什么危险的事情不会发生 呢?那死亡、那事件千真万确是那些降血糖药物引 起的吗?把这样一个心血管病高危的老年人群的试 验结果推广到全体糖尿病人群能有足够的说服力 吗?况且该研究的操作也让人不敢恭维:每个月、每 2个月甚至每4个月通过非专门治疗糖尿病的全科 医生电话询问来决定药物调整,以至于强化干预组 28%以上的研究对象体重增加10kg以上,10%发 生意识障碍或意识丧失的严重低血糖。这种情况已 遭到许多学者的诟病。人们在质疑:这种研究的质 量能让人坦然接受吗?谁能保证那些死亡、那些事 件不是由治疗操作不当引起的呢?这种大胆的怀疑 可能不被多数人认可;但是仔细翻阅关于糖尿病与 死亡的长期随访研究就会发现,从欧洲到大洋洲的 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 H刮都显示,高血糖对老年人群死亡的影响较年 轻人群弱得多。我们中国大庆糖尿病人群23年长 期跟踪研究结果显示,60岁的糖尿病人群和60岁 血糖正常人群23年随访期间的死亡率竟然无明显 差异!这些结果高度提示血糖高不是驱动老年人群 死亡的主要动力。如此,我们怎么能期待在老年人 群几年的降血糖治疗会显著降低该人群死亡率呢? 反过来,人们自然会提出疑问,即在老年人群降低血 糖数年未引起死亡率显著下降是否能作为降糖治疗 不能降低死亡风险的证据呢?人们会逐渐发现,在 这一领域研究者面临着几乎是难以克服的困难:只 有在老年人群做研究才有可能在较短时间发生足够 的死亡终点,但是面临着不可预测死亡的困扰;在年 轻人群研究则终点事件会很少,研究周期就不只是 需要5、6年或7、8年。国际上有识之士已经断言 “短期研究不能预测长期的后果”。敢于第一个吃 螃蟹者甚至在设计长达16年的研究⋯⋯问题是谁 万方数据 史堡凼型盘查!Q!!生!旦筮iQ鲞筮!塑£匦!』!!!!塑丛型:垒!罂!!!Q!!:∑尘:!Q:丛!:! 来支付这笔数量庞大的研究经费?我们不能不怀 疑,循证医学在“降糖治疗与死亡的关联”这一领域 是否存在某些盲区? NAVIGATOR给我们讲述了另一个并不能令人 振奋的 故事 滥竽充数故事班主任管理故事5分钟二年级语文看图讲故事传统美德小故事50字120个国学经典故事ppt ,以至于在事后有人担心这个研究结果 会给该药在糖尿病的治疗市场带来负面影响。一个 据说可恢复早期时相胰岛素分泌、且在大量临床实 践中已被证明在糖尿病人群能良好降血糖的药物, 却不能在血糖低于临床糖尿病的糖耐量减低人群中 阻止血糖升高∞J。这看起来是在意料之外,但仔细 琢磨也许正在意料之中。糖耐量减低人群主要缺陷 是胰岛素抵抗,还是胰岛素缺乏?凡是改善胰岛素 抵抗的措施(生活方式或药物干预)都能预防糖尿 病已经对这一问题做了绝好的回答。许多研究结果 表明,无论以生活方式还是药物干预来改善胰岛素 敏感性后,都能纠正该人群那点儿相对胰岛素缺乏。 而刺激胰岛素分泌的药物则不同,人们不能保证同 一剂量的药物在不同的人刺激出同样多的胰岛素, 也不能保证刺激出同样多的胰岛素在不同的人引起 相似水平的血糖下降。NAVIGATOR所人选的人群 糖负荷后2h血糖水平为7.80~11.05mmol/L。糖 负荷后如此,平时进餐后可能更低,这样在有些人服 用降血糖药物后发生低IlfL糖几乎是不可避免的。不 幸的是,低IIIL糖会造成反跳性高血糖或迫使病人加 餐,而这些都不利于血糖平稳控制。有谁能排除该 试验的阴性结果不是研究者在试验设计上的缺陷所 致呢?NAVIGATOR的“失算”让我想起了另一件往 事。多年以前,曾有一位来自另一家超大型医药企 业的研究者设计过用另一种格列奈类药物在糖耐量 减低人群预防糖尿病的国际多中心临床试验。这是 一位聪明的研究者,他在大型研究开始前做了个预 试验,结果显示这个有效的降血糖药物在糖耐量减 低人群并不怎么降血糖,只有做双重口服葡萄糖耐 量试验(OGTr)计算曲线下面积才能出现有统计学 意义的差别。该研究组织者要求各国的研究者都做 双重OGrIT,这首先遭到中国、印度等发展中国家研 究者的拒绝,结果这项研究中途流产,从而避免了 NAVIGATOR从初始设计的6年等待到9年的 尴尬。 人贵有自知之明。在这一点上我很佩服美国的 麦克阿瑟将军,这位朝鲜战场上的败军之将坦率承 认,他们是“在错误的时间、错误的地点、打了一场 错误的战争”。西方的科学家也应该有西方军人那 样“对自己要狠一些”的勇气。 因为走得太远,忘记了从哪里出发。不管我们 承认与否,如果我们(也包括两方的研究者)只想走 得更远,而不知道应该从哪里出发,就会如某些大家 所预言“我们可能打赢降血糖的战役却输掉征服糖 尿病的战争”。这凶险的预言很可能不幸被言中。 设计决定成败,我深信还会有更多的试验不断 地考验我们的智慧和意志。 参考文献 1 ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup, GersteinHC。MillerME,eta1.Effectsofintensive对ucose loweringintype2diabetes.NEnglJMed,2008,358:2545-2559. [2]CaI证RM,BoolellM.HafinerSM,eta1.Preventionofdiabetes andcardiovasculardiseasein patientswithimpairedglucose tolerance:rationaleanddesignoftheNateglinideAndValsartanin ImpairedGlucoseTolerance0uteomesRcscarch(NAVIGATOR) Trial.AmHcartJ,2008,156:623-632. [3]NAVIGATORStudyGroup,HolmanRR,HaffnerSM,eta1. EⅡjctof nateglinideon tlleincidenceof diabetesand cardiovascularevents.NEnglJMed.2010.362:1463—1476. 『4]Ban-EL。ZimmetPZ.WelbomTA,eta1.Riskofcardiovascular anda11一causemortalityinindividua/swithdiabetesmellitus. impairedfastingglucose,andimpairedglucosetolerance:the AustralianDiabetes,Obesity,andLifestyleStudy(AusDiab). Circulation.2007.116:15l—157. [5]BarnettKN,OgstonSA,McMurdoME,eta1.A12一yearfollow— upstudyofall—causeandcardiovascularmortalityamong10.532 peoplenewlydiagnosedwithType2diabetesinTayside,Scotland. DiabetMed,2010.27:1124.1129. (收稿日期:201l-04-25) (本文编辑:侯鉴君) 《中华内科杂志》网站开通 《中华内科杂志》网站(http://www.emedicine.org.cn)已更新升级成功,于2011年7月上线开通。《中华内科杂志》网站 是《中华内科杂志》期刊建设的重要组成部分,作为我刊面向读者、作者和审稿专家的重要窗口,它是我们与大家进行交流和 沟通的重要渠道与平台。 《中华内科杂志》网站将发布我刊已发表和即将发表的期刊资源、会议资讯、编辑部公告、学术动态等内容。网站集成了 远程稿件处理系统,作者可直接替陆点击进入,网站提供稿件处理系统相关的操作说明。随着网站的不断更新和升级,我们 将完善博客等互动平台供读者参与期刊的建设。 我们热忱欢迎您登陆《中华内科杂志》网站,并对本网站建设献计献策,也期待着您通过网站对我们的工作提出意见和 建议。 万方数据 设计决定成败——来自国际大型临床试验的经验和教训 作者: 李光伟, LI Guang-wei 作者单位: 中国医学科学院北京协和医学院,阜外心血管病医院内分泌和心血管病中心,北京,100037 刊名: 中华内科杂志 英文刊名: CHINESE JOURNAL OF INTERNAL MEDICINE 年,卷(期): 2011,50(8) 参考文献(5条) 1.Barnett KN;Ogston SA;McMurdo ME A 12-year followup study of all-cause and cardiovascular mortality among 10,532people newly diagnosed with Type 2 diabetes in Tayside,Scotland 2010 2.Barr EL;Zimmet PZ;Welborn TA Risk of cardiovascular and all-cause mortality in individuals with diabetes mellitus,impaired fasting glucose,and impaired glucose tolerance:the Australian Diabetes,Obesity,and Lifestyle Study(AusDiab)[外文期刊] 2007 3.NAVIGATOR Study Group;Holman RR;Haffner SM Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events 2010 4.Califf RM;Boolell M;Haffner SM Prevention of diabetes and cardiovascular disease in patients with impaired glucose tolerance:rationale and design of the Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research(NAVIGATOR) Trial[外文期刊] 2008 5.Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group;Gerstein HC;Miller ME Effects of intensivc glucose lowering in type 2 diabetes 2008 本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhnk201108002.aspx
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