2013.11.13涂家生—纳米药物制剂进展

2013.11.13涂家生—纳米药物制剂进展纳米药物制剂进展涂家生中国药科大学一、前言 纳米制剂已经成为药物制剂的重要领域。 增溶、EPR效应、降低副作用纳米药物的增溶作用：过敏性降低纳米药物对肿瘤的靶向作用 pH依赖型被动靶向纳米药物制剂的应用 诊断疾病：生物荧光探针、造影显影、蛋白检测、基因诊断等 药物传递技术：控释、靶向治疗，基因给药 FDA批准的纳米技术药物 MRI造影剂—螯合釓 (Gd-DTPA Dimeglumine) MRI造影剂— 氧化铁纳米粒 (Feridex) ...

纳米药物制剂进展涂家生中国药科大学一、前言 纳米制剂已经成为药物制剂的重要领域。 增溶、EPR效应、降低副作用纳米药物的增溶作用：过敏性降低纳米药物对肿瘤的靶向作用 pH依赖型被动靶向纳米药物制剂的应用 诊断疾病：生物荧光探针、造影显影、蛋白检测、基因诊断等 药物传递技术：控释、靶向治疗，基因给药 FDA批准的纳米技术药物 MRI造影剂—螯合釓 (Gd-DTPA Dimeglumine) MRI造影剂— 氧化铁纳米粒 (Feridex) 纳米晶技术 (类帕霉素、艾瑞帕坦片等) 纳米脂质体 (Doxil, DaunoXome) 微乳(自乳化Cyclosporine) 白蛋白结合纳米粒 (Abraxane) 聚合物胶束 紫杉醇 多西他赛 顺铂 奥沙利铂 多柔比星 Joint MHLW/EMA reflection paper on the development of block copolymer micelle medicinal products2012年10月纳米药物委员会起草 2013年1月17日公示 2013年7月1日生效二、纳米药物应关注的问题 制备及其设备 理化特性 安全性 对环境的影响纳米粒的物理化学特性 溶解度（是否溶解）、外观性状、粒径及其分布 纳米粒体内外的检测方法 不同环境下纳米粒的稳定性 辅料 纳米粒的纯度：溶剂残留、杂质 纳米粒的性能：药物释放 纳米粒制备中的构建工艺纳米药物的CQAs  载药量  释放度  粒径及其分布  表面积、表面化学性质、孔隙率  亲水性、表面电荷  纯度  无菌  稳定性（聚集、与蛋白的结合）纳米制剂EPR的必备性质  粒径<100nm，以保证长循环和靶向能力。  表面应亲水以防止巨嗤细胞清除。 可以采用亲水性聚合物修饰。eg. PEG, poloxamines, polysaccarides or block amphiphilic copoplymers  最好是两亲性聚合物  avoids aggregation and ligand desorption when in contact with the blood 隐形纳米脂质体的表面特性 5-7%PEG化磷脂紫杉醇聚合物胶束紫杉醇聚合物胶束的形态研究 扫描电镜 (SEM) 透射电镜 (TEM) 原子力电镜(AFM) 三、PEG化产品的ABC现象多西他赛聚合物胶束的形态和粒径粒度测定法原理示意图多分散系数PDI 几种粒径概念 Zeta电位 PEG脂质体纳米制剂的安全性 纳米药物的安全性需关注： 是否会进入大颗粒无法进入的组织、细胞? 如果进入，停留的时间? 纳米粒的清除能否彻底，其体内过程？ 纳米粒进入组织或细胞后，对哪些功能、细胞器有影响，是一过性的还是永久的? 对不同细胞是否不一样（是否有靶向性）? 与给药途径相关的安全性问题: 吸入：呼吸道安全性、呼吸系统的分布、生物利用度 皮下注射：过敏性 眼内给药：眼内滞留 口服：可提高生物利用度 经皮吸收：提高生物利用度、增加毛囊的滞留、可以在局部淋巴结富集、光毒性 静脉注射：血液相容性、无菌性、药物的体内过程的改变关注纳米药物的ADME 应比较同一药物常规制剂与纳米制剂的 ADME,确认是否显著变化。 现有监测药物或纳米粒的技术是否适用，能否监测组织中的状况。 药物的及其代谢物总和是否满足100%回收率要求? 纳米粒的清除率如何精确测定？ 能否通过标记法测定纳米粒的ADME？三、PEG化产品的ABC现象 PEG化：药物：蛋白；载体：脂质体、聚合物胶束、纳米粒 ABC现象： Accelerated blood clearance 结果 第二次给药：半衰期降低、产生过敏性四、展望 1、如何科学制定纳米药物制剂的标准，要有前瞻性 2、纳米药物的使用可能和最初的设想有一定的差距，必须通过临床得到论证 谢谢！

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