2012.10胡保南--新版GMP培训之质量控制和实验室管理

新版ＧＭＰ培训之 质量控制和实验室管理 　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　胡保南 　　　　　　　　　　　　　2012.102012.102012.102012.10 •质量控制系统法规要求 •使实验室符合ＧＭＰ要求 •ＯＯＳ////ＯＯＥ////ＯＯＴ调查 质量控制系统法规要求 　第二百一十七条　　质量控制实验室的人员、设 施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。 　　　企业通常不得进行委托检验通常不得进行委托检验通常不得进行委托检验通常不得进行委托检验，确需进行委托 检验的，应当按照第十一章委托检验部分阐述的 原则，委托外部实验室进行检验，但应当在检验 报告中予以说明。 　第二百二十条　　　质量控制实验室应当配备药 典、标准图谱等必要的工具书工具书工具书工具书，以及标准品或对 照品等相关的标准物质。 第二百二十一条　　质量控制实验室的文件　 应当符合第八章的原则，并符合下列要求： 　　　（三）宜采用便于趋势分析的方法保 存某些数据（如检验数据、环境监测数据、 制药用水的微生物监测数据）。 　　　（四）除与批记录相关的资料信息 外，还应保存基它原始资料或记录，以方 便查阅。 第二百二十二条　　取样应当至少符合以下要求： 质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取 样及调查。 （一）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应 当详细阐述：１....经授权的取样人 　　　8.8.8.8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的 各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物 料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注 意事项； （三）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批 号、取样日期、取自哪一包装容器取自哪一包装容器取自哪一包装容器取自哪一包装容器、取样人等信息。 （四）样品应当按规定的贮存要求保存。 第二百二十三条　　物料和不同生产阶段产品的检验应当至少 符合以下要求： （一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验； （二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： 　　　（1111）采用新的检验方法； 　　　（2222）检验方法需变更的； 　　　（3333）采用《中华人民共和国药典》及其它法定标准未 收载的检验方法； 　　　（4444）法规规定的其它需要验证的检验方法。 （三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进 行确认，以确保检验数据准确、可靠。 特别注意：清洁验证中不论采用法定的或不是法定的检验方法 的，检验方法均应当重新验证，原因是清洁验证中的检验方 法与法定方法的检测限不同。 （六） 检验记录 原辅材料检验验收记录电控柜检验单潜水泵安装检验批材料构配件进场检验插座接地检验记录 至少应当包括以下内容： 3.3.3.3.检验所用的仪器或设备的型号和编号； 4.4.4.4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的 来源和批号； 6.6.6.6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、 必要的环境温湿度； 7.7.7.7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依 据的检验报告编号； 9.9.9.9.检验人员的签名和日期； 10.10.10.10.检验、计算复核人员的签名和日期。 （七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制）， 均应当按经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记 录。 （八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对 照品以及培养基进行质量控制。 第二百二十四条　　质量控制实验室应当建立检验 结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都 必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的 记录。 第二百二十五条　　企业按规定保存的、用于药品 质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于 产品稳定性考察的样品不属于留样。 留样应当至少符合以下要求： 　　（一）应当按照操作规程对留样进行管理。 　　（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或 产品。 （三）成品的留样： 　　1.1.1.1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成 数次进行包装，则每次包装至少应保留一件最小 市售包装的成品。 　　2.2.2.2.留样的包装形式应与药品市售包装形式相 同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的， 可采用模拟包装。 　　3.3.3.3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保 按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检 查和热源检查除外）。 　　4.4.4.4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内 至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异 常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施。 　　5.5.5.5.留样观察应当有记录。 　　6.6.6.6.留样应当按注册标准的贮存条件至少 保存至药品有效期后一年。 　　7.7.7.7.如企业终止药品生产或关闭的，应当 将留样转交受权单位保存，并告知当地药 监管理部门，以便在必要时随时取得留样。 　留样的抽样要求： 　留样应能够代表被取样批次的产品或物 料，也可抽取其它样品来监控生产过程中 最重要的环节（如生产的开始或结束） （四）物料的留样： 　　1.1.1.1.直接接触药品的包装材料均应当有留样。与 药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品 已有留样，可不必单独留样。 　　2.2.2.2.物料的留样量至少应当满足鉴别要求。 　　3.3.3.3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的 原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或 制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样 至少应当保存至产品放行后二年。如果物料的有 效期较短，则留样时间可相应缩短。 　　4.4.4.4.物料的留样应当按规定的条件贮存，必要时 还应当适当包装密封。 第二百二十六条　　试剂、试液、培养基和检定菌的管理应 当至少符合以下要求： （一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应 当对供应商进行评估。 （二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应 当在试剂、试液；培养基的容器上标注接收日期。 （三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、 试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对 试剂进行鉴别或其它检验。 （四）试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和 配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试 剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。 （五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录， 应当有培养基使用记录。 第二百二十七条　　标准品或对照品的管理应当至 少符合以下要求： （一）标准品或对照品应当按规定贮存和使用。 （二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至 少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期 （如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条 件。 （三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建 立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴 别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标 准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化、 并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标 准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。 标化的过程和结果应当有相应的记录。 　　　　　　　　　　　　　　　实验室管理的主要内容 　 　□　取样　　　□　仪器的确认、校准与维护 　□　留样　　　□　分析方法的验证及确认 　□　稳定性考察　　　　□　ＯＯＳ调查 　□　试剂及试液的管理　□原始数据的管理 　□　标准品及对照品的管理 　□　检验 　　　　　　　　　　　　　　与98版相比的主要变化 内容更加完善 　　增加了实验室管理机构、检验人员资质、 文件等具体要求；并细化了实验室控制关 键环节的具体 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 ，如取样、检验、检验 结果超标调查、留样、试剂、试液、培养 基和检定菌的管理、标准品与对照品的管 理等相关技术要求；强化了稳定性考虑， 提出了持续稳定性考察的具体要求。 　　　　　　　　　　　　　　与98版相比的主要变化 新增要求：检验结果超标调查、持续稳定性 考察 原有要求： 　　内容进行了细化：取样、留样、试剂////试 液管理、标准品////对照品管理、仪器的确认、 分析方法验证、检验、记录 　　　　　　　　　　　　　　　取样 取样是质控过程中重要的一环。如 果样品没有代表性，其分析结果就 不能得出整批产品质量的准确结论。 取样错误会导致质控后续过程处于 可疑状态。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　取样 取样人员要求： 健康要求：有传染性疾病和身体暴露部分有伤口的人员不宜 进行取样操作 专业技术要求：熟悉取样 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 和取样流程，掌握取样技术和 取样工具的使用，了解样品被污染的风险以及相应的安全 防范措施。 取样器具要求： □表面光滑、易于清洁灭菌；清洁干燥状态下保存；无菌产 品取样时先灭菌等； □根据所取样品选择合适的取样器具：取样勺、浸入试管、 加重式容器、节点取样器、取样棒等 □清洗验证 　　　　　　　　　关注点－－－取样 取样间要求 √√√√洁净级别符合生产要求、不能使用易产生颗 粒物的材质、易于清洁和消毒等 √√√√样品容器要求 √√√√易于装入、倒出样品，不吸附样品，易于密 封和存贮等 取样计划　　　 中药材和中药饮片 按照《中华人民共和国药典》2010201020102010年版一部附录要求进行取 样 原辅料、包装材料　　按进货件数随机取样 成品取样　　通常为全检三倍量，其中包括检验、复验、留 样量 无菌检查的样品应包括微生物污染风险最大的产品 取样流程 制定取样方案　　　取样　　　标识　　　记录 　　　　　　　异常情况处理　 　 　　　　如何使实验室符合ＧＭＰ要求 实验室也是车间 样品进入样品进入 出检验结果出检验结果 实验室工作 收到样品 样品登记 分配检验人员 进行测试 结果复核 签发报告 可追溯性 培训 校准+维护 试剂+标准品 分析方法 记录 管理　 准确与可信的结果来自： 准确、可信的结果 正确的方法转移 带有证书的 对照/标准品 确认并校验 过的仪器 正确数据和记录有资质、经培训 合格的人员 验证过的方法 和系统适应性 适合的、稳定的 检验方法 我们应当知道：对于ＧＭＰ来说， 　　　　　 　　　　　　　 　　　　　杂乱＝差错 ＧＭＰ对计算的要求 1.1.1.1.在实验记录本上总是写明全部 公式 小学单位换算公式大全免费下载公式下载行测公式大全下载excel公式下载逻辑回归公式下载 ： 　　　　　　密度＝质量////体积 2.2.2.2.代入数据后，公式还要写全： 　　密度＝15.125g/6.1ml=2.4795081g/ml15.125g/6.1ml=2.4795081g/ml15.125g/6.1ml=2.4795081g/ml15.125g/6.1ml=2.4795081g/ml 3.3.3.3.运算时总是要带有单位 4.4.4.4.只有在最后才进行位数修约 　　密度＝15.125g/6.1ml=2.4795081g/ml15.125g/6.1ml=2.4795081g/ml15.125g/6.1ml=2.4795081g/ml15.125g/6.1ml=2.4795081g/ml ＝2.5g/ml2.5g/ml2.5g/ml2.5g/ml 温控箱设备 • 冰柜　　　（eg.eg.eg.eg.＜-18-18-18-18℃） • 冰箱　　　（eg.2-8eg.2-8eg.2-8eg.2-8℃） • 培养箱　　（eg.32eg.32eg.32eg.32℃） • 稳定性试验箱（eg.40eg.40eg.40eg.40℃） ＩＱ////ＯＱ　　　　　　　　　　　 温度分布温度分布温度分布温度分布　　　　　　　　　　 ----最大装载　　　　　　　　　　 ----““““空箱””””　　　　　　　　　　　 ----各点之间温差（±±±±2222℃）　　　　 ----验证24242424小时以上　　　　　　　 ----开门10101010分钟后平衡恢复情况　　 　　连续监控并记录　　连续监控并记录　　连续监控并记录　　连续监控并记录　　　　　　　　　 是否有报警装置　是否有报警装置　是否有报警装置　是否有报警装置　　　　　　　 ＩＱ////ＯＱ　　　　　　　　　　　 温度分布温度分布温度分布温度分布　　　　　　　　　　 ----最大装载　　　　　　　　　　 ----““““空箱””””　　　　　　　　　　　 ----各点之间温差（±±±±2222℃）　　　　 ----验证24242424小时以上　　　　　　　 ----开门10101010分钟后平衡恢复情况　　 　　连续监控并记录　　连续监控并记录　　连续监控并记录　　连续监控并记录　　　　　　　　　 是否有报警装置　是否有报警装置　是否有报警装置　是否有报警装置　　　　　　　 实验室用水系统 • 水质必须达到药典纯化水的标 准，或者更佳 • 日常监控 • 验证与确认 ____________ＵＲＳ----ＤＱ ____________ＩＱ////ＯＱ////ＰＱ 试剂和溶剂 • 如何量取 －最大程度减少开品接触空气的机会和时间。 －在干净的烧杯中倒入大约的需要量 －再从这个烧杯中精确量取或称取准确的需要量至干净的容 器 －丢弃多余部分 　--------绝对不允许返回到原包装容器中！ 　　如ＰＨ计校正 • 记录本 　－可以按照不同方式分配：　　 　　检验人员 　　产品 　　分析项目 　　仪器设备 　－发放收回要登记 　－预先连续编号 • 活页记录 　－必须预编号 原始记录 • 　　原始记录应一次性记录在应该记 录的地方。 • 　　如果原始数据经过誊写和转移， 那就已经不是原始数据了！ 药典分析方法确认 分析方法确认建议包括： 　　－专属性 　　－中间精密度 　　　　　在规定范围内测9999次（3333种浓度////每种重复3333次）或在 试验浓度100%100%100%100%时测6666次 　　　　　不同天，不同人员和设备的影响 　　　－样品溶液的稳定性 　　　－过滤器相容性，当样品需要过滤时 此外还要考虑分析方法是否适用于稳定性试验： 　　－在强制降解试验中验证基专属性 　　新版ＧＭＰ培训之 　　持续稳定性考察 • 药物的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳 定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。 • 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使 药物含量（或效价）、色泽产生变化。 • 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长， 乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出 速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 • 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使 产品变质、腐败。 • 在有效期内监控药品的质量稳定性，以便发现市售包装药 品与生产相关的任何稳定性问题。（如杂质含量或溶出度 特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符 合质量标准的各项要求。 • 主要是针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。 　　－例如，当待包装产品在完成包装之前，或从生产厂运 输至包装厂还需要储存时，应在相应的环境条件下评估基 对包装后产品稳定性的影响。 　　－还应考虑对储存进间较长的中间产品进行考察。 • 考察批次和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。 通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每 年应考察一个批次，除非当年没有生产。 实验条件 • 长期试验采用的温度为25 25 25 25 ℃±±±±2 2 2 2 ℃、相对湿度为60%60%60%60% ±±±±10%10%10%10%，或温度30 30 30 30 ℃±±±±2 2 2 2 ℃、相对湿度65 %65 %65 %65 %±±±±5%5%5%5%，是根据国 际气候带制定的。中国总体来说属亚热带，部分地区属湿 热带。 • 包装形式一般采用市售包装，不含外箱。 • 对温度特别敏感的药品，如：质量标准规定需冷藏保存的 药品。长期试验可在温度6666℃±±±±2 2 2 2 ℃的条件下放置。 • 对于包装在半透明容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯 制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等则应在温度25 25 25 25 ℃±±±±2 2 2 2 ℃、相对湿度40 %40 %40 %40 %±±±±5%5%5%5%，或30 30 30 30 ℃±±±±2 2 2 2 ℃、相对湿度 35 %35 %35 %35 %±±±±5%5%5%5%的条件进行试验。 持续稳定性考察 • 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应 当至少包括以下内容： ————每种规格、每个生产批量药品的考察批次数； ————相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑 采用稳定性考察颜观色专属的检验方法 ————检验方法依据 ————贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的长期 稳定性试验标准条件） ————检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项 目，应当说明理由 各剂型重点考察项目 排空率、每瓶总吸次、每吸主 药含量、有关物质、雾粒分布 粉雾 剂 性状、含量、PHPHPHPH值、可 见异物、有关物质，应考 察无菌 注射剂 泄漏率、每瓶主药含量、有关 物质、每瓶总揿次、每揿主药 含量、雾滴分布 气雾 剂 性状、含量、有关物质、 崩解时限或溶出度或释放 度、水分，软胶囊要检查 内容物有无沉淀 胶囊剂 性状、含量、粒度、有关物质、 外观均匀度 散剂性状、含量、有关物质、 崩解时限或溶出度或释放 度 片剂 性状、含量、沉降体积比、有 关物质、再分散性 口服 混悬 剂 性状、熔点、含量、有关 物质、吸湿性以及根据品 种性质选定的考察项目 原料药 稳定性重点考察项目剂型稳定性重点考察项目剂型 持续稳定性考察 • 某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次。 ————如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。 ————任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应 考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。 • 应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。企业还应考 察是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。 • 贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药 典》长期稳定性试验的标准条件）；用于持续稳定性考察的设备（尤 其是稳定性试验设备或设施）应进行确认和维护。 测试周期及数据分析 • 每3333个月取样一次，分别于0000个月、3333个月、6666个月、9999个月、 12121212个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。12121212个月以 后，仍需继续考察，分别于18181818个月、24242424个月、36363636个月取 样进行检测。将结果与0000月比较以确定药品的有效期。 • 由于实测数据的分散性，一般应按95%95%95%95%可信限进行统计分 析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小， 则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为 有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。 持续稳定性考察 • 关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察 的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产 企业进行时，则相关各方之间应当有书面 协议 离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载 ，且均应当 保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。 • 应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结 论，撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。 • 委托生产产品的持续稳定性考察 • 多个生产地址的产品持续稳定性考察 持续稳定性考察之常见缺陷 • 没有正式批准的稳定性考察方案 • 没有每年进行至少一批的考察 • 发生重大偏差或变更后的批次没有进行稳定性考察 • 没有及时发现考察中的不良趋势并进行调查 • 持续稳定性考察的温湿度条件不符合要求 OOS/OOT/OOEOOS/OOT/OOEOOS/OOT/OOEOOS/OOT/OOE调查 术语解释 • OOE=OUT OF EXPECTATIONOOE=OUT OF EXPECTATIONOOE=OUT OF EXPECTATIONOOE=OUT OF EXPECTATION非期望结果：实验结果超过历史 的，预期的或先前的限度或趋势。以下类别的结果均称为非期望结果 ————对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品的结果显示精密度不能 满足要求。 ————基于对实验物料，实验室样品或实验规程的了解实验结果不正常（包括该结 果符合质量标准，但是不是正常的值） • OOT=OUT OF TRENDSOOT=OUT OF TRENDSOOT=OUT OF TRENDSOOT=OUT OF TRENDS超趋势结果：是指随时间的变化，产生 的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果 （比如稳定性降解产物的增加）。 • OOS=OUT OF SPECIFICATIONOOS=OUT OF SPECIFICATIONOOS=OUT OF SPECIFICATIONOOS=OUT OF SPECIFICATION超标结果：从一个规定实验规程 中得到的不符合所建立的质量标准或可接受标准的结果。 • 关于离群值 在一组平行值测定数据中，有时会出现个别值与其他值 相差较远，这种值叫离群值。 判断一个测定值是否是离群值，需要用统计学方法。 异常值检测是一个统计程序，用以将一些离群数值从一组数 据中鉴别出来，对异常值检验程序的使用应提前决定，并 在数据诠释的SOPSOPSOPSOP中写明并以文件形式记录。 SOPSOPSOPSOP应包括将采用的详细的异常值检验方法，并事先指定相 关的参数。SOPSOPSOPSOP应规定这得到统计学显著性评估结论，进 行异常值检验所需要的最少数据量。 谢谢！