药效团膜建

null药效团膜建药效团膜建基于药效团的药物发现基于药效团的药物发现 一、药效团模型概述 二、药效团模型的构建 三、药效团 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 筛选的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 四、药效团方法的应用nullPharmacophores（药效团模型）1909年，Paul Ehrlich提出，指载有活性必需的特征原子的分子框架。 1977年， Peter Gund提出，指分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征。 一、药效团模型概述一、药效团模型概述 药效团：是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。是药效特征元素的集合, 保持化合物活性所需要的结构特征。 null5-HT6 受体拮抗剂药效团模型示意图 pharmacophoric feature elements pharmacophoric feature elements 这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们可以是某些具体的原子或原子团，比如氧原子、羟基、羰基等，也可以是抽象的化学功能结构，如氢键受体、氢键给体、疏水中心、芳环中心、正负电荷中心、排斥体积等。 氢键受体氢键受体最常见的氢键受体形式，包括： A．sp 或sp2 杂化的氧原子； B．与碳原子以双键形式相连的硫原子； C．与碳原子以双键或三键相连的氮原子氢键受体矢量方向示意图 氢键给体氢键给体氢键给体包括氢原子以及与之相连的氧原子和氮原子。 A． 非酸性羟基； B．氨基； C．次氨基不包括三氟甲基磺酰胺和四唑中的次氨基。 氢键给体矢量方向示意图疏水中心疏水中心疏水相互作用本质上包含了熵效应和范德华两个部分。疏水基团一般由非极性原子组成，疏水相互的片段有甲基、乙基、苯环等。而只要和不带电原子或电负性中心相连的一组连续的碳原子都可以 形成疏水中心疏水中心药效特征示意图芳环中心芳环中心芳环中心指形成π-π相互作用主要包括五元和六元芳环，如噻吩、苯环等。在药效团模型方法中芳环由两个参量定义：一是芳环中所有原子的几何中心；另一个用垂直于芳环平面的矢量来描述。芳环中心药效特征示意图电荷中心电荷中心电荷中心指能够与受体形成盐桥或较强的静电相互作用。既可以是带有电荷的原子，也可以是在生理PH 下会发生电离的中性基团。比如，在生理PH 下，脂肪胺会质子化形成正电荷中心，而羧基会去质子化形成负电荷中心。此外，Π 电子离域系统，如羧酸盐、胍基、脒基等也可能形成电荷中心。电荷中心可以分为两类：正电荷中心和负电荷中心。正电荷中心正电荷中心A．带正电荷的原子； B．伯、仲、叔脂肪胺中的氮原子； C．氮-氮双取代的脒基中的亚氨氮原子或四氮取代的胍基中的亚氨氮原子； D．至少含有一个未取代氢原子的脒基中或胍基中的氮原子中心。正电荷中心药效特征示意图负电荷中心负电荷中心 A． 带负电的原子； B．三氟甲基磺酰胺中的氮原子； C．羧酸、亚磺酸或磷酸中羟基氧和氧代氧的原子中心； D． 磷酸二酯和磷酸酯中羟基和氧代氧的原子中心； E．硫酸和磺酸中羟基氧和两个氧代氧的原子中心； F． 磷酸单酯和磷酸中氧代氧和两个羟基氧的原子中心； G． 四唑中的氨基氮原子负电荷中心药效特征示意图排斥体积排斥体积在药效团模型中，排斥体积是一种重要的组成成分。但与其余药效特征不同，排斥体积并不是对应于配体上特殊的原子或者基团，而是基于配体分子的空间特征。在排斥体积中存在原子或原子团会大大降低化合物的活性。排斥体积药效特征示意图药效特征的几何约束药效特征的几何约束一个完整的药效团模型包括药效特征元素之间的空间约束，这些约束是指各特征元素的位置约束，各特征元素之间的距离、角度、取向等。特征元素或它们之间几何关系的约束可以采用多种形式来实现，如：位置约束可以是点的空间活动范围；距离限制可以是点点间的离，或点到线的距离；角度限制可以是三点的角度，直线与平面的角度，或者是平面与平面的角度等。null5-HT6 受体拮抗剂药效团模型示意图 药效团模型的作用药效团模型的作用 功能 一、分子叠合 二、分子构象计算 三、基于配体的药效团计算 四、基于受体的药效团计算 五、基于药效基团检索化合 物数据库用处 一、可用于小分子库的虚拟筛选寻找新骨架活性分子。 二、预测化合物活性，进行优化和改造。 三、解释化合物构效关系（定性或定量）。药效团处理工具使用流程药效团处理工具使用流程配体分子的准备药效团模型的构建模型的分析和验证活性预测及化合物筛选一、搜索文献查找训练集分子。 二、产生多构象。定性（Qualitative） 定量（Quantitative） 基于结构（SBP） 加入排除体积一、模型与测试集匹配进行验证。 二、与其他药效团模型进行叠合和比较。 三、分析log文件（cost值分析等二、药效团模型的构建 二、药效团模型的构建 药效团模型的构建主要有两种方法： 一、是在受体结构未知或者在作用 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 不明确的情况下，通过结构-活性研究，构象分析、分子叠合等得到的基于配体的药效团模型。 二、受体结构已知的情况下，根据预测的复合物结构或相互作用信息来推知可能的药效团结构，得到基于受体结构的药效团。基于受体的药效团模型基于受体的药效团模型• 先导化合物发现 - Interaction Generation • 识别分子靶标、老药新用、预测副作用 - Ligand Profiler基于受体结构的药效团操作步骤基于受体结构的药效团操作步骤活性小分子的选取 小分子构象分析 分子叠合及药效团的产生药效团模型的评价、修正以及数据库搜索基于受体结构的药效团应用 案例 全员育人导师制案例信息技术应用案例心得信息技术教学案例综合实践活动案例我余额宝案例 基于受体结构的药效团应用案例Johnson & Johnson研发部门的Wendy Sanderson研究员基于beta分泌酶的结构构建药效团模型，然后进行数据库搜索寻找潜在的酶抑制剂。最终得到的检索结果中活性分子的占有百分率比传统的Docking方法提高了25倍。DS Catalyst SBP 结果基于配体药效团模型基于配体药效团模型Ligand-based基于配体的药效团操作步骤基于配体的药效团操作步骤受体结构的输入及活性位点的定义活性位点扫描和药效特征的产生药效特征的聚类药效团的修正以及数据库搜索构建具有活性预测能力的药效团构建具有活性预测能力的药效团寻找与化合物活性相关的药效团特性 构建的药效团模型具有活性预测功能 3D-QSAR Pharmacophore GenerationHypoGen(quantitative)对训练集分子的要求分子结构兼具多样性。 活性分子的活性值至少跨越4个数量级。 每个活性数量水平的化合物分子数量至少为3个，总数在18-25个。 容忍活性水平很小的化合物。 结构类似的化合物之间活性相差至少一个数量级。 活性相似的化合物之间结构不同。 需要包含Activ和Uncert性质。基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型 可构建更加精准的模型。 用于作药效团限制的分子对接。 操作简便，结果分析极为直观。 集成了模型验证过程。基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型模型验证与构建集于一个Protocol中，实现构建与验证的自动化基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型三、药效团分析和筛选方法三、药效团分析和筛选方法多种用于Ligand-Pharmacophore匹配的方法药效团数据库(PharmaCoreDB)药效团数据库(PharmaCoreDB)数据库提供单位： - 基于受体-配体结构的药效团：中科院上海药物所、北京大学化学院 - 基于配体的药效团：中国医科院药物所、四川大学、华东理工大学 - 数据库集成：创腾科技有限公司 该数据库是基于受体-配体结构而产生的药效团数据库，对每一个药效团进行检查并根据需要进行手工修正； 到目前为止，PCDB2.0版本提供了基于结构的药效团2000余个，基于活性小分子的药效团200余个，并还在逐步增加中； 根据药理学的特性把药效团分成15个类别 User Pharmacophore Database, 用户还可以添加自己（基于结构或基于配四、药效团方法的应用实例四、药效团方法的应用实例Catalyst应用实例HIV-1整合酶抑制剂 5HT再摄取抑制剂 5α-还原酶抑制剂 MC细胞增殖抑制剂 TGFβ受体激酶抑制剂 α4β1拮抗剂 5-HT7受体拮抗剂 CYP17抑制剂 CDK(Pfmrk)抑制剂 鼻病毒coat蛋白抑制剂 FPT抑制剂