帕金森病发病机制的研究进展

帕金森病发病 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 的研究进展 陈 　燕 (综述) ,陆振虞 (审校) (上海交通大学基础医学院医学遗传学教研室 ,上海 200025) 中图分类号 :R742.5 　　　　　文献标识码 :A 　　　　　文章编号 :100622084(2007) 1421078203 　　基金项目 :上海市教委基金项目 (03BZ03) ;教育部博士点基金项 目 (20040266014) ;校博士点基金项目 (BXJ0304) 　　摘要 :帕金森病是一种常见的中枢神经系统退行性疾病 ,引起帕金森病的发病机制至 今尚未明确。本文就对帕金森病发病机制研究中的病理机制、环境因素、遗传因素、氧化 应激、线粒体功能障碍、蛋白质的错误折叠和聚集等方面的研究进展进行综述。 关键词 :帕金森病 ;基因 ;病因学 PathogeneticProgressofParkinson ′sDisease 　CHEN Yan ,LU Zhen2yu . ( Department of Medical Genetics, PreclinicalCollege,Jiaotong University of Shanghai , Shanghai 200025, China) Abstract:Parkinson′sdisease ( PD) isacommonneurodegenerativediseaseinthecentralner 2 voussystem,ofwhichthepathogenesisremainsuncleartothisday.Thisarticlereviewsprogressesof PDaboutitspathogenesisincludingpathomechanism,environmentalfactor,geneticfactors,oxidative stress,mitochondrialdysfunction,misfoldingandaggregationofproteinandsoon. Keywords :Parkinson′sdisease;Gene;Etiology 　　帕金森病 (Parkinson′sdisease,PD )是一种进行性神经系统 退行性疾病 ,主要源于中脑黑质致密部 ( substantianigrapars compacta,SNpc)多巴胺神经元退行性变导致的神经元死亡。 55 岁的人群中发病率是 20Π10 万 ,70 岁的人群中发病率已达 到 120Π10 万 [1] 。主要的临床特征包括静止性震颤、僵直、自主 运动失调以及站立不稳等。虽然目前在 PD的治疗中阻止多 巴胺神经元的变性的治疗有所进展 ,但只是改善了患者的临 床症状 ,不能停止或减缓多巴胺神经元的变性。阻碍神经元 保护药物研发的主要原因是对引起 PD神经元变性的特殊分 子机制还不了解。 近 5 年来 ,大多数 PD病因学和发病机制的假设来源于尸 检和神经毒性动物模型 ,特别是 12甲基242苯基21,2,3,6 四氢 吡啶 (12methyl242phenyl21,2,3,6 2tetrahydropyridine,MPTP) 导致 的多巴胺神经元变性 ,为 PD 发病的环境因素提供了依据。 另外 ,MPTP猴模型发现有价值的信息 ,是关于基底神经节通 路的功能改变导致的继发的纹状体多巴胺神经元的缺失 ,对 于 PD的病理学发病机制提供了部分的依据。1997 年 PD中 突变基因α2突触核基因的发现从遗传角度解释了 PD的发 生 ,另外数十种与 PD相关的基因在近几年内已被证实 [2,3] 。 PD发病的细胞功能障碍机制的研究目前集中在 3 个方面 :氧 化应激、线粒体功能障碍和异常蛋白质的聚集。 1 　神经病理学发病机制 PD病理学的特征是黑质纹状体多巴胺神经元的毁损和 神经元细胞质内类蛋白物质的减少 ,以及特征性的“Lewy小 体 (Lewybodies,LBs)”。PD的神经病理学的研究可能揭示了 其部分的发病机制 :首先 ,发现年龄的老化是 PD发生的一个 重要的风险因素。PD多巴胺神经元的变性是它的特征性的 解剖特点 ,这和正常年龄老化的脑组织有显著的差别。PD中 多巴胺神经元的缺失集中位于中脑 SNpc的腹外侧和尾部 ,然 而 ,随着年龄的老化受累部位累及 SNpc的背中部 [4] 。其次 , SNpc 神经元投射纤维的末端纹状体 (striatum)其神经元的丢失比 SNpc更显著 , 提示 PD神经元的死亡是一种类似于“枯 萎 (dyingback)”的过程 ,也就是指纹状体多 巴胺神经元的变性逐渐进展 SNpc多巴胺 神经元的一种变性过程。经 MPTP处理的 猴脑部已检测到纹状体神经末梢的变性先 于 SNpc神经元胞体的变性。同时 ,实验研 究中发现经 MPTP处理的小鼠模型中 ,保 护纹状体神经末梢的受损可以减少 SNpc 多巴胺神经元的丢失 [5] 。 一般 PD的诊断依靠临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现 ,但是明确的诊断需要包 括Lewy小体和 SNpc多巴胺能神经元的丢失。Lewy小体不仅 存在于 PD 中 ,也存在于阿尔茨海默病 (Alzheimer′sdisease, AD)中。Lewy小体是一种嗜酸性蛋白沉积的细胞内包涵体 , 其中央有致密的核心 ,周围有细丝状晕圈 (filamentoushalo) ,直 径约 20μm。早期曾经认为不是所有 PD患者都能够发现Lewy 小体 ,目前已经知道 ,几乎在每一个 PD患者黑质的有颜色的 神经元内都能够发现 Lewy小体 [6] 。Lewy小体胞质内有多种 蛋白的富集 ,包括α2突触核基因、parkin 蛋白、泛素和神经微 丝。 2 　环境致病因素 目前研究最多的环境毒性物质是与 MPTP相关的一类物 质。MPTP的活性代谢物是 12甲基 42苯基吡啶离子 (MPP+ ) , 多巴胺转运体 (dopaminetransporter,DAT)能够选择性地摄取毒 性物质 ,如 MPP+ 进入神经元 ,除了抑制线粒体呼吸链复合体 I的功能外 ,MPP+ 还对囊泡单胺转运体 2 有高度亲和力 ,能与 之结合并被转运至多巴胺能神经元的囊泡中。因此 ,除了耗 竭胞内的 ATP储备外 ,MPP+ 还能引起多巴胺在胞质中的再分 布 ,增强多巴胺依赖性氧化应激。杀虫剂 ,特别是鱼藤酮和百 草枯 ,能够选择性触发啮齿类动物黑质的多巴胺能神经元变 性。鱼藤酮和百草枯与 MPP+ 结构相似 ,都有联吡啶这一结 构 ,能抑制电子传递链复合体 I的功能 ,也能通过改变单胺囊 泡的储存来提高胞质中的多巴胺水平。 自然界中存在一些类似 MPTP的物质 ,目前研究发现也 能引起 PD。已经发现的四氢异喹啉复合物和β2咔啉 (β2carbo2 line)衍生物具有类似 MPTP的作用。这两种物质均存在于植 物和食物中 ,并且易于透过血脑屏障进入到中枢神经系统。 他们均能不同程度地抑制线粒体呼吸链上的复合酶 Ⅰ,导致 线粒体功能障碍和神经元死亡。因此一些人群在遭受这类物 质侵袭后 ,可能会出现 PD症状。然而 ,目前在 PD患者的黑 质内尚无法证实有这些物质的存在。德国的一项检查发现 PD患者脑内含一种叫氧桥氧甲桥萘 (dieldrin) 的有机氯杀虫 ·8701· 医学综述 2007年 7 月第 13 卷第 14 期　MedicalRecapitulate,July2007,Vol.13,No.14 剂 ,认为这种杀虫剂可引发 PD。加拿大和美国的研究表明 , 双硫氨基甲酸酯和二乙基双硫氨基甲酸酯与 PD的发病有 关 ,并发现这些物质能增加 MPTP的毒性 [7] 。这些发现均说 明环境因素在 PD发病中起一定作用。 3 　遗传致病因素 PD病例主要为散发病例 ,5% ～10% 的患者有家族史 ,这 些家族中的 PD病例和遗传有关 ,现在至少 10 个以上的位点 和 PD相关 [8] ,包括常染色体显性遗传相关的一些基因 :α2突 触核基因 ( PARK1) 、PARK3、PARK4、UchL1( PARK5) 及 PARK8 等 ,其突变导致的 PD临床症状与典型的晚发及散发性 PD相 似。常染色体隐性遗传相关基因 :parkin ( PARK2) 、PINK1 (PARK6)和 DJ1( PARK7) 3 个基因 ,其突变可导致早发性 PD (通常 <40 岁发病) ,临床表现除了运动迟缓、强直和静止性 震颤外 ,还包括肌张力障碍 ,反射亢进等 ,并且病程进展较慢。 以下是几个较重要的基因位点。 3.1 　α2突触基因 　1997年报道了关于 PD发病机制的有突破 性的研究进展 ,在一个意大利家系和 3 个不相关的希腊家系 常染色体显性遗传的家族性 PD中发现了定位于 4q212q23 的 α2突触核基因的突变 [9] 。序列 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 发现α2突触核基因 209 位 的鸟嘌呤变成了腺嘌呤 ( G209A) ,导致氨基酸序列 53 位的丙 氨酸被苏氨酸替代 (A53T) ;另一种基因突变 G88C导致氨基 酸序列 30 位的丙氨酸被脯氨酸替代 (A30P) 。这两种与 PD相 关的变异 (A53T,A30P) 都位于α2突触核与脂质结合的氨基 端。A30P变异会破坏氨基端的螺旋结构 ,从而破坏α2突触核 与脂质结合。 α2突触核蛋白是一种突触前蛋白 ,是突触核蛋白家族中 的一员。它的主要功能尚未完全阐明 ,已有的研究表明它可 能与突触的可塑性 ,DA囊泡释放的调控以及神经元胞质内的 脂肪酸转运有关 [10] 。它主要位于突触前神经末梢和细胞核 内 ,在脑内许多部位均有表达 ,是 Lewy小体的主要成分之一。 在Lewy 小体内 ,α2突触核蛋白呈β折叠结构并同其他如 synphilin21 ,parkin 以及抗细胞凋亡伴侣蛋白 142323[11] 等蛋白 结合。 3.2 　Parkin基因 　Kitada等 [12] (1998) 在日本常染色体隐性遗 传性青少年型帕金森综合征 (autosomalrecessivejuvenileparkin 2 sonism,AR2JP)家系中定位并克隆了 AR2JP 的致病基因 ,命名 为 parkin基因。2000年 Shimura等 [13] 首先报道 parkin 蛋白是 一种泛素蛋白连接酶 ,作为泛素蛋白酶体系统的重要成员 ,在 细胞内蛋白质的质量控制过程发挥关键作用。这重要的研究 发现不仅为阐明家族性 PD的发病机制 ,也为明确散发性 PD 的神经变性机制带来新的希望。有些学者推测 PD 患者的 parkin基因突变致使 parkin蛋白丧失泛素蛋白连接酶活性 ,可 能造成细胞内有害蛋白质的异常堆积 ,最终导致多巴胺能细 胞死亡 ,泛素2蛋白酶体系统的功能紊乱可能参与家族性 PD 和散发性 PD的发病机制 [14] 。 3.3 　UCH2L1 基因 　PD发生突变的绝大多数基因都在泛素2 蛋白酶体系统中起作用 ,因此一些编码泛素2蛋白酶体系统的 相关蛋白基因被广泛研究 ,结果在一对同卵孪生的双胞胎中 发现 UCH2Ll 基因突变 (外显子 411e93Met) 。泛素是Lewy体的 重要组成成分 ,UCH2Ll 的突变使这个水解泛素的疏基蛋白酶 催化作用下降 ,蛋白水解通路异常 ,导致泛素循环通路障碍和 蛋白聚集 ,并可导致神经元变性 [15] 。 4 　细胞功能障碍机制 4.1 　氧化应激 　机体在代谢过程中可产生自由基 ,由于它带 有不成对电子 ,因此很容易与蛋白和脂质反应而破坏细胞膜 和组织。氧代谢生成自由基和其他一些含过氧化氢等物质总 称为活性氧物质 ( reactiveoxygenspecies,ROS ) 。ROS在 PD中 发挥重要作用 ,ROS激活 p38 促分裂蛋白激酶和 c2Jun 氨基端 激酶 (JNK) ,引起细胞色素 C从线粒体中释放 ,导致一系列活 性因子如 caspase9 裂解和最终激活下游的 caspase3, 导致细 胞凋亡 [16] 。多巴胺在氧化代谢过程中可产生过氧化氢及其 他活性氧物质 ,DA转换率增加则可导致过氧化物生成增加 ; 此外 ,谷胱甘肽生成不足可导致过氧化氢清除能力下降 ,铁水 平升高则可导致羟自由基生成过量。在 PD患者脑内多巴胺 神经元处理氧应激能力下降 ,SNpc内还原型谷胱甘肽水平下 降 30%～60%, 铁水平明显高于正常人 ,这些铁主要储存在多 巴胺神经元的神经黑色素颗粒中 ,但铁蛋白水平并不增加 ,提 示这些铁主要以游离状态存在 ,它们在自由基的生成中起重 要作用。 4.2 　线粒体功能障碍机制 　线粒体是细胞产生能量的主要 场所 ,由 5 个呼吸链复合物来完成其功能。复合物 Ⅰ负责从 还原型辅酶 Ⅰ转移一个电子到辅酶 Q 和两个质子到线粒体 内膜 ,然后被复合物 Ⅴ利用 ,使 ADP生成 ATP。如前所述 , MPTP等物质的刺激可产生与 PD十分类似的症状 ,正是由于 其活性离子 MPP+ 主要作用于复合物 Ⅰ,抑制线粒体呼吸链 , 使细胞内 ATP水平明显下降 ,最终因能量缺乏而导致细胞死 亡。此外 ,MPP+ 可增加复合物 Ⅰ中电子的外漏 ,使线粒体中 超氧离子产生增加。人们还发现 PD患者黑质中复合物 Ⅰ活 性下降 30%～40% 。虽然这种变化不能完全解释细胞死亡的 原因 ,但线粒体功能的失调很可能通过一系列反应最终导致 细胞死亡 ,如 ATP不足 ,Na + 及 Ca+ 泵功能下降 ,细胞内 Ca+ 增加及氧化应激增加等。 4.3 　蛋白质错误折叠和聚集 　无论是家族性 PD还是散发性 PD都存在泛素2蛋白酶体系统损害引起的细胞内蛋白质聚 集 ,但是细胞内蛋白质聚集引起神经元变性的原因尚不清楚。 有报道认为损伤的蛋白质在细胞内聚集 ,可通过抑制 c2Jun 氨 基端激酶 (JNK) 去磷酸化而增加 JNK 活性引起细胞凋亡。 JNK可使 p53 磷酸化 ,减少 p53 的降解 ,促进凋亡 ;还可使抗凋 亡的 Bc122 和 Bcl2x 蛋白磷酸化 ,降低其抗凋亡活性 [2] 。在散 发性 PD中 ,氧化应激、线粒体功能损伤、蛋白酶体功能抑制、 金属离子和环境毒素对蛋白质的损伤也可导致泛素2蛋白酶 体降解异常蛋白质的功能相对不足 ,引起异常蛋白质聚集。 这些异常聚集的蛋白质可造成神经元的凋亡。 4.4 　其他 　近年来 ,许多研究结果证实了免疫和炎性机制在 PD的发病中起作用 ,尤其是体液免疫在 PD黑质细胞损伤过 程中可能起着一定的作用。此外 ,谷氨酸等兴奋性神经递质 所介导的神经毒性可能也是 PD的发病机制之一。 5 　小 　结 迄今为止 ,PD的病因仍不是很清楚 ,随着分子生物学、神 经生物学及行为科学等各学科知识和研究手段的迅猛发展 , PD发病机制的研究已取得了很大的成果 ,就目前的研究而言 PD是一种由多因素 (环境因素、遗传因素和年龄老化) 、多个 ·9701·医学综述 2007年 7 月第 13 卷第 14 期　MedicalRecapitulate,July2007,Vol.13,No.14 基因相互协同而产生的复杂性疾病。这些研究成果不但为病 因及病变机制的阐明提供了十分有用的资料 ,而且为 PD的 治疗带来了新的希望。 参考文献 : [1] 　Levy G,TangMX,LouisED, et al .Theassociationofincidentdemen 2 tiawithmortalityinPD[J].Neurology,2002,59 (11) :170821713. 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( Departmentof HNO , Third Central Hospital of Tianjin , Tianjin 300170 , China) Abstract:Thisarticlereviewsthemainfactorsresultinginhearingimpairmentduringneonatalperiod, whichincludesperinatalinfection,hyperbilirubinemia,asphyxiaofnewbornsandhypoxicischemicencepha 2 lopathy,noisehereditoryhearingloss,ototoxicdrugsaswellastheiractinglocationandmethodininjurying auditorysystem.Thisarticlealsoanalyzedtheadvantagesanddisadvantagesofdifferentauditorytestin screening.SowecanachievedthisconclusionthatStratagyforhearingscreeningofhighriskneonatesshould bedifferentfromthatofnormalnewborn.NomattertheOAEispassedornot,hearingdiagnosisshouldbe doneduring3 ～6months,whichincludesOAE 、ABR、40HzAERPandacousticimpedanceaswellaslong termhearingdetectionandfollowing 2up. Keywords :Hearing;Injury;Neonate;High 2riskfactor;Hearingscreening 　　新生儿听力损伤的发病率为 3 ‰,远远高于其他新生儿 先天性疾病。20 世纪 60 年代美国曾经提出新生儿听力筛查 的概念和方法 ,随后 ,此项工作不断发展和细化 [1] 。逐渐发现 高危新生儿的听力损伤比正常新生儿高 10～100 倍 ,所以对 高危新生儿应重点进行听力学监测 ,制定不同于一般新生儿 的监测、随访 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 。1994年美国婴儿听力联合会提出了 13 项 与发生听力障碍有关的围生期高危因素 [2] : ①家族中有先天 耳聋者 ; ②早产 ,低体质量儿体质量 <1500g; ③血清胆红素浓 度超过换血指征的高胆红素血症 ; ④产程过长宫内窘迫生后 无呼吸 ; ⑤近亲结婚 ; ⑥围生期感染 ,如巨细胞病毒、风疹、疱 疹、梅毒、弓形体 ; ⑦细菌性脑膜炎 ,特别是嗜血性流感杆菌 ; ⑧颅脑畸形 ; ⑨妊娠期或新生儿期应 用耳毒性药物 ,如氨基糖甙类抗生素 和速尿或致畸药物 ; λυ孕前父母曾有 放射性物质接触史 ; λϖ妊娠期接受 X 线照射及同位素治疗 ; λω有先兆流产 史 ; λξ妊娠期有一氧化碳中毒、营养不 良、慢性肾炎、甲状腺肿大等。 1 　引起新生儿听力损害的高危因素 1.1 　围生期感染 　孕期感染风疹病 毒 ,可引起死胎或胎儿多发畸形 ,也常 使新生儿听力受损。Fowler等 [3] 观察 307 例先天性无症状感染患儿 ,发现 感音神经性聋的发生率为 7.2% 。 Dyer等 [4] 通过对儿童耳聋的致畸因素 的研究认为先天性无症状感染是新生 儿感音神经性聋的第一位病毒感染因素 ,Das[5] 总结了 10 年 间在英国曼彻斯特皇家医院确诊的双耳患感音性聋的患儿的 病因 ,先天性感染占 8.2% 。巨细胞病毒、风疹病毒等对耳蜗 的感染以内淋巴系统的损害为主 ,病变部位包括血管纹、螺旋 器、囊斑和壶腹嵴 ,一般以底周螺旋器损害最重 ,故临床上以 高频损失最重 ,这些病毒是从血液侵入内耳的 [6] 。Williamson 等 [7] 对先天性巨细胞病毒感染患儿进行随访时发现 ,伴有 CT 检查异常包括脑室周围射线通过增强或伴有颅内钙化的患儿 出现感音神经性聋的发病率明显增高 ,提示感染所致的感音 神经性耳聋亦可能是中枢神经系统受累的一种表现 ,其听力 障碍具有进行性恶化及波动性的特点 ,也有表现为迟发的 ,具 ·0801· 医学综述 2007年 7 月第 13 卷第 14 期　MedicalRecapitulate,July2007,Vol.13,No.14