具有叶绿素_a基本碳架的氯代二氢卟吩衍生物的合成

2009 年第 29 卷 有 机 化 学 Vol. 29, 2009 第 10 期, 1598～1605 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 10, 1598～1605 * E-mail: wjj1955@163.com Received January 11, 2009; revised March 30, 2009; accepted May 18, 2009. 山东省自然科学基金(No. Y2008B49)、山东省教育厅科技 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 (No. J05D05)和胶体与界面化学教育部重点实验室(山东大学)开放课 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 (No. 200711)资助 项目. ·研究论文· 具有叶绿素-a 基本碳架的氯代二氢卟吩衍生物的合成 王进军* 赵丽丽 李家柱 (烟台大学化学生物理工学院 烟台 264005) 摘要 选择脱镁叶绿酸-a 甲酯为起始原料, 经过化学结构修饰转换成其他叶绿素-a 衍生物. 以过氧化氢/盐酸、N-氯代 丁二酰亚胺(NCS)、氯化氢(或者浓盐酸)为氯化剂, 根据 3-乙烯基和 20-meso-位的不同化学反应活性, 通过亲电加成和 亲电取代反应, 在二氢卟吩环上选择性地引进氯原子, 完成 8 种未见报道的具有叶绿素-a 基本碳架的氯代二氢卟吩衍 生物的合成. 所合成的新化合物均经 UV, IR, 1H NMR 及元素分析证明其结构. 关键词 脱镁叶绿酸-a 甲酯; 亲电反应; 选择性氯代; 氯代二氢卟吩; 光动力治疗 Synthesis of Chloro-substituted Chlorin Derivatives with Basic Skeleton of Chlorophyll-a Wang, Jinjun* Zhao, Lili Li, Jiazhu (Department of Applied Chemistry, Yantai University, Yantai 264005) Abstract Methyl pheophorbide-a was chosen as a starting material and converted into other chlorophyll-a derivatives by chemical modification. Chlorine atoms were selectively introduced into the chlorin ring based on different reactivity between vinyl group at 3-position and 20-meso position by electrophilic addition and electrophilic substitution using hydrogen peroxide/hydrochloric acid, N-chlorosuccinimide (NCS), hydrogen chloride (or concentrated hydrochloric acid) as chlorinating reagent. Eight new chlorosubstituted chlorin de- rivatives with skeleton of chlorophyll-a were synthesized and their chemical structures were characterized by elemental analysis, UV, IR and 1H NMR spectra. Keywords methyl pyropheophorbide-a; electrophilic reaction; selective chlorination; chlorinated chlorin; photodynamic therapy 某些天然含氯叶绿素-a 在生命活动中承担着非常 重要的作用 . 例如 , 由蓝藻(Cyanbacteria)分离出来的 132-羟基-20-氯代叶绿素-a是光系统 I反应中心的基本组 成砌块[1]; 在叶绿素分离中所发现的 20 位氯代叶绿素-a 的形成过程, 也已经证明为植物体内的酶促进外源性氯 化反应[2]. 然而关于含氯叶绿素衍生物的化学合成却仅 有早期的少量文献报道, 其研究范围也只是涉及到叶绿 素-a 的最初降解产物[3]. 为了深入拓展含氯叶绿素类衍 生物的研究, 本文以前期工作为基础[4～8], 选择脱镁叶 绿酸 -a 甲酯 (1)为起始原料 , 利用其 3-位乙烯基、 20-meso-氢和外稠 E-环 β-酮酯的化学反应特性, 进行相 应的官能团转换和化学结构修饰, 同时选择不同的氯化 剂和不同的反应条件, 在叶绿素衍生物的二氢卟吩大环 上引进易于发生化学转化的氯原子, 完成了一系列具有 叶绿素-a 基本碳架的氯代叶绿素衍生物的合成. 选用 N-氯代丁二酰亚胺(NCS)为氯化剂, 在 0 ℃下 与 1 进行氯代反应, 以 80%的产率生成 20-氯脱镁叶绿 酸-a 甲酯(2). 以四氧化锇对氯代卟吩 2 的 3-位乙烯基进 No. 10 王进军等：具有叶绿素-a 基本碳架的氯代二氢卟吩衍生物的合成 1599 行氧化, 再经弱酸性条件下实施高碘酸钠裂解邻位二 醇, 顺利地生成氯代脱镁叶绿酸甲酯-d (3a); 如果选择 硝酸铊和亚硫酸钠处理 3-位的碳碳双键, 则高产率地生 成氯代卟吩缩醛(3b); 进一步用 80%的甲酸对其实施水 解, 则以 90%的产率得到氯代卟吩醛(3c). 室温条件下, 选用氢氧化钠为催化剂对 2 实施空气氧化, 以 60%的产 率生成 20-氯代的二氢卟吩-p6 三甲酯(4a); 于含有氢氧 化钾的丙醇/吡啶的混合溶液中, 化合物2经过空气氧化 和重排反应, 以理想的产率转变为 20-氯代红紫素-7 三 甲酯(4b); 相反, 在氮气保护下, 选择吡啶和 5%氢氧化 钾甲醇混合液作为反应溶剂, 氯代二氢卟吩 2 仅发生 E- 环开环的重排, 分离出 60%的 20-氯代二氢卟吩-e6三甲 酯(4c). 由脱镁叶氯酸-a 甲酯(1)开始, 先行完成其周环上 的官能团修饰, 可以通过另一途径得到相同的氯代叶绿 素衍生物. 首先, 采用合成 3a～3c相同的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 对 3-位乙 烯基实施化学修饰, 分别得到叶绿素衍生物 5a～5c; 参 照氯代二氢卟吩 2 的空气氧化和 E-环开裂的实验 步骤 新产品开发流程的步骤课题研究的五个步骤成本核算步骤微型课题研究步骤数控铣床操作步骤 , 则分别得到叶绿素衍生物 6a～6c. 然后, 采用浓盐酸/ 过氧化氢或者 NCS 为氯化剂, 对所得 3-位去乙烯脱镁 叶绿酸-a 甲酯和 E-环开环的二氢卟吩衍生物 5a～6c 进 行亲电取代反应, 最后也转化为相应的氯代二氢卟吩 3a～3c 和 4a～3c (Scheme 1). Scheme 1 1600 有 机 化 学 Vol. 29, 2009 与 NCS 的氯化反应不同, 氯化氢的氯代应该始于 质子对 3-位乙烯基的亲电加成. 然而, 向起始原料 1 的 甲醇溶液通入氯化氢气体, 反应体系中并没有发生所期 望的亲电加成反应; 将其溶解于浓盐酸中并于室温下长 时间搅拌, 所形成的氯乙基转化成羟乙基, 以较低收率 得到二氢卟吩醇(7). 将化合物 1 溶解于乙酸中, 在剧烈 搅拌下通入空气实施氧化, 得到一对 132-位羟基取代的 脱镁叶绿酸差向异构体 8, 然后用 NCS 对其进行 20-位 亲电取代反应, 则高产率地得到 132-羟基-20-氯代叶绿 素-a 的脱镁降解产物 9. 选择 NCS/硫脲混合氯化剂与脱 镁叶绿酸-a甲酯(1)进行反应, 硫脲的催化作用迅速地提 高了反应速度, 除了生成 20-meso 位氯代反应产物 2 以 外, 还分离出20-氯代焦脱镁叶绿酸甲酯(11)和少量空气 氧化产物红紫素-18甲酯(10). 考虑到溴原子比氯原子具 有更好的离去性能, 改用 30%的溴化氢乙酸溶液处理 20-氯代二氢卟吩 2, 在 3-位乙烯基同样转化为羟乙基的 同时, 其 132-位的甲氧甲酰基也被脱去, 以中等产率生 成氯代焦脱镁叶绿酸醇(12) (Scheme 2). Scheme 2 1 实验部分 元素分析用 Perkin-Elmer 2400 型元素分析仪测定; IR 用 Perkin-Elmer 1730 型红外分光光度仪测定(KBr 压 片); UV-Vis 用 UV-160A 型紫外分光光度计测定; 1H NMR 用 Beucker ARX-300 型核磁共振仪测定, 内标为 TMS; 所用试剂均为分析纯和化学纯．脱镁叶绿酸-a 甲 酯(1)按文献[9]制备. 1.1 20-氯脱镁叶绿酸 a 甲酯(2)的合成 将 200 mg (0.330 mmol)脱镁叶绿酸-a 甲酯(MPa, 1) 溶于 300 mL 四氢呋喃中, 然后室温条件下慢慢滴加含 有 123 mg NCS的 10 mL甲醇溶液, 于 1.5 h内滴加完毕, 再继续反应 4 h. 反应结束后, 先后加入 35 mL 水和 25 mL 二氯甲烷, 分出有机层, 用无水硫酸钠干燥, 浓缩, 硅胶柱层析分离[展开剂: V 石油醚∶V 乙酸乙酯＝3∶1], 得 180 mg 暗红色固体产物 2 (0.281 mmol), 产率 85%, m.p. 221～223 ℃; UV-Vis (CHCl3) λmax(吸收相对强度): 414 (1.00), 518 (0.09), 550 (0.14), 618 (0.06), 676 (0.46) nm; 1H NMR (CDCl3) δ: －1.95 (br s, 1H, NH), －1.91 (br s, 1H, NH), 1.63 (d, J＝7.0 Hz, 3H, 18-CH3), 1.67 (t, J＝7.6 Hz, 3H, 8b-CH3), 2.42～2.82, 2.03～2.24 (each m, 4H, 17a＋17b-H), 3.47 (q, J＝7.7 Hz, 2H, 8b-H), 3.19, 3.55, 3.57, 3.69, 3.90 (each s, each 3H, CH3＋OCH3), 4.13 (dd, J＝3.3, 8.3 Hz, 1H 18-H), 4.75～4.82 (m, 1H, 17-H), 6.13 (dd, J＝17.8, 1.6 Hz, 3b-H), 6.24 (s, 1H, 132-H), 6.26 (dd, J＝11.8, 1.5 Hz, 3b-H), 7.87 (dd, J＝17.8, 11.5 Hz, 3a-H), 9.50, 9.52 (each s, each 1H, meso-H); IR (KBr) v: 2975～ 2850 (C—H), 1746, 1706, 1697 (C＝O), 1614 (C＝C), 1548 (chlorin skeleton), 1460, 1357, 1224, 1164, 1057 cm－1. Anal. calcd for C36H37ClN4O5: C 67.44, H 5.82, N 8.74; found C 67.70, H 5.72, N 8.89. 1.2 3-甲酰基-20-氯-3-脱乙烯脱镁叶绿酸-d 甲酯(3a) 的合成 将 409 mg 化合物 2 (0.639 mmol)溶解于 140 mL 二 氯甲烷中, 向溶液中加入 1 mL 吡啶, 在 0 ℃和剧烈搅 拌下, 将溶有 165 mg (0.645 mmol)四氧化锇的 4 mL 四 氢呋喃倒入反应液, 然后在此温度下搅拌 30 min, 保持 室温再搅拌 1 h, 加入过量的在 50%甲醇中饱和的亚硫 酸氢钠溶液并搅拌 20 min. 过滤除去三氧化二锇的红色 沉淀, 再加入 100 mL 二氯甲烷和 80 mL 水, 分出有机 层, 用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩将溶剂除尽得邻二醇 粗产物; 将所得固体溶解于 40 mL 甲醇中, 向反应体系 加入 4.5 g 硅胶, 搅拌下再加入溶有 2 g NaIO4的 40 mL 水, 反应液的颜色迅速由黑绿色变为红铜色, 30 min 后 反应结束, 加入 100 mL 水和 80 mL 二氯甲烷, 过滤, 分 No. 10 王进军等：具有叶绿素-a 基本碳架的氯代二氢卟吩衍生物的合成 1601 出有机层, 用无水硫酸钠干燥后除去溶剂, 将所得浓缩 物用柱层析分离[展开剂: V 乙酸乙酯∶V 正己烷＝1∶2]得 328 mg 暗红色固体 3a (0.511 mmol), 产率 80%, m.p. 244～ 247 ℃; UV-Vis (CHCl3) λmax(吸收相对强度): 424 (1.00), 532 (0.14), 566 (0.24), 646 (0.09), 704 (0.79) nm; 1H NMR (CDCl3) δ: －2.15, 0.73 (each br s, each 1H, NH), 1.61 (t, J＝7.8 Hz, 3H, 8b-CH3), 1.65 (d, J＝7.0 Hz, 3H, 18-CH3), 2.18～2.60 (each m, 4H, 17a＋17b-H), 3.10, 3.57, 3.69, 3.82, 3.92 (each s, each 3H, CH3＋OCH3), 3.64 (q, J＝7.8 Hz, 2H, 8a-H), 4.14～4.18 (m, 1H, 18-H), 4.23～4.36 (m, 1H, 17-H), 6.27(s, 1H, 132-H), 9.45, 10.31 (each s, each 1H, meso-H), 11.36 (s, 1H, CHO); IR (KBr) v: 3433 (N— H), 2973～2870 (C—H), 1735, 1731, 1710 (C＝O), 1605 (C＝C), 1529 (chlorin skeleton), 1463, 1377, 1261, 1168, 1085 cm－1. Anal. calcd for C35H35 ClN4O6: C 65.36, H 5.49, N 8.71; found C 65.60, H 5.66, N 8.85. 1.3 3-(2,2-二甲氧基乙基)-20-氯-3-脱乙烯脱镁叶绿 酸-a 甲酯(3b)的合成 在 50 mL 二氯甲烷和 25 mL 甲醇混合液中溶解 200 mg (0.312 mmol)的氯代卟吩 2, 于 0 ℃下将溶解于 30 mL 甲醇的 150 mg 三水硝酸铊迅速加入到反应体系中, 并在此温度下搅拌反应 50 min. 然后加入 30 mL 亚硫酸 钠甲醇饱和溶液, 室温下搅拌 30 min 后, 滴加 2 mL 浓 盐酸溶液, 将所生成的白色沉淀过滤除去. 加入 30 mL 水和 40 mL 二氯甲烷, 分出有机层, 用无水硫酸钠干燥 后除去溶剂 , 将所得浓缩物用柱层析分离 [展开剂 : V 乙酸乙酯∶V 正己烷＝1∶2]得 168 mg 暗红色固体 3b (0.243 mmol), 产率 78%, m.p. 238～240 ℃; UV-Vis (CHCl3) λmax(吸收相对强度): 414 (1.00), 484 (0.04), 516 (0.09), 548 (0.13), 612 (0.06), 670 (0.47) nm; 1H NMR (CDCl3) δ: 0.82, －1.57 (each br s, each 1H, NH), 1.64 (d, J＝7.0 Hz, 18-CH3), 1.72 (t, J＝7.7 Hz, 3H, 8b-CH3), 2.39～2.58, 2.08～2.24 (each m, 4H, 17a＋17b-H), 3.75 (q, J＝7.7 Hz, 2H, 8a-H), 3.90, 3.72, 3.85, 3.55, 3.48, 3.47, 3.31 (each s, each 3H, CH3＋OCH3), 4.16 (dd, J＝8.9, 3.5 Hz, 17-H), 4.23 (d, J＝5.3 Hz, 2H, 31-H), 4.82 (q, J＝6.5 Hz, 1H, 18-H), 5.02 (t, J＝5.3 Hz, 1H, 32-H), 6.25 (s, 1H, 132-H), 9.65, 9.43 (each s, each 1H, meso-H); IR (KBr) v: 3430 (N—H), 2980～2875 (C—H), 1738, 1714, 1697 (C＝O), 1600 (C＝C), 1554 (chlorin skeleton), 1461, 1386, 1222, 1076, 1000 cm－1. Anal. calcd for C37H41ClN4O7: C 64.48, H 6.00, N 8.13; found C 64.68, H 6.17, N 8.20. 1.4 3-甲酰甲基-20-氯-3-取乙烯基脱镁叶绿酸 a 甲酯 (3c)的合成 将 70 mg (0.102 mmol) 化合物 3b 溶于 10 mL 80% 的甲酸溶液中, 室温搅拌 4 h, 再加入 100 mL 水和 25 mL 二氯甲烷 , 分出有机层后 , 用二氯甲烷萃取 (30 mL×2), 合并有机相, 水洗后干燥, 浓缩, 硅胶柱层析 分离 [展开剂: V 石油醚∶V 乙酸乙酯＝2∶1], 得 60 mg 暗红色 固体产物3c (0.092 mmol), 产率90%, m.p. 250～253 ℃; UV-Vis (CHCl3) λmax(吸收相对强度): 414 (1.00), 484 (0.04), 516 (0.09), 548 (0.13), 612 (0.06), 670 (0.47) nm; 1H NMR (CDCl3) δ: －1.93, 0.87 (each br s, each 1H, NH), 1.64 (d, J＝7.1 Hz, 3H, 18-CH3), 1.68 (t, J＝7.5 Hz, 3H, 8b-CH3), 2.40～2.57, 2.05～2.25 (each m, 4H, 17a＋ 17b-H), 3.63 (q, J＝7.5 Hz, 8a-H), 3.90, 3.69, 3.67, 3.54, 3.22 (each s, each 3H, CH3＋OCH3), 4.15 (dd, J＝8.6, 3.6 Hz, 1H, 17-H), 4.87 (q, J＝7.1 Hz, 1H, 18-H), 4.94 (s, 2H, 3a-H), 6.25 (s, 1H, 132-H), 9.55, 9.25 (each s, each 1H, meso-H), 10.11 (s, 1H, CHO); IR (KBr) v: 3435 (N—H), 2980～2875 (C—H), 1728, 1714, 1695 (C＝O), 1600 (C＝ C), 1537 (chlorin skeleton), 1463, 1390, 1282, 1062 cm－1. Anal. calcd for C36H37Cl- N4O6: C 65.80, H 5.68, N 8.53; found C 65.94, H 5.78, N 8.41. 1.5 20-氯二氢卟吩 p6-三甲酯(4a)的合成 将 300 mg (0.469 mmol)氯代二氢卟吩 2 溶解于 300 mL 乙醚中, 加入含有 12 g 氢氧化钠的 40 mL 正丙醇和 15 mL吡啶, 通如空气搅拌 2 h后, 用水萃取反应混合物 至乙醚层无绿色为止, 合并水相, 用冷的 25%的硫酸调 节pH值为2～3, 再用二氯甲烷萃取, 减压浓缩后, 将所 得混合物溶解于 10 mL吡啶中, 再加入 15mL 25% (m/V) 氢氧化钾乙醇溶液, 迅速回流 1.5 h, 冷却后加入 60mL 水, 用 10%硫酸溶液调制 pH 至 3, 用二氯甲烷萃取, 无 水硫酸钠干燥, 经重氮甲烷处理后减压除去溶液, 将所 得浓缩物用柱层析分离[展开剂: V 乙酸乙酯∶V 正己烷＝1∶3] 得 161 mg 暗绿色固体 4a (0.244 mmol). 产率 52 %, m.p. 231～234 ℃; UV-Vis (CHCl3) λmax(吸收相对强度): 408 (1.00), 508 (0.07), 540 (0.07), 678 (0.31) nm; 1H NMR (CDCl3) δ: －0.05, －1.13 (each br s, each 1H, NH), 1.66 (t, J＝7.6 Hz, 3H, 8-CH3), 1.70 (d, J＝7.0 Hz, 3H, 18-CH3), 2.44～2.65, 2.29～2.36, 2.03～2.10 (each m, 4H, 17a＋17b-H), 3.67 (q, J＝7.6 Hz, 2H, 8a-H), 4.24, 4.14, 3.60, 3.53, 3.51, 3.20 (each s, each 3H, OCH3＋CH3), 4.82 (q, J＝7.0 Hz, 1H, 18-H), 5.17 (dd, J＝9.1, 3.4 Hz, 17-H), 6.12 (dd, J＝17.8, 1.4 Hz, 1H, 3b-H), 6.21 (dd, J＝11.4, 1.4 Hz, 1H, 3b-H), 7.75 (dd, J＝17.7, 11.4 Hz, 1H, 3a-H), 9.61, 9.56 (each s, each 1H, meso-H); IR (KBr) v: 3430 (N—H), 2960～2854 (C—H), 1734, 1714, 1704 (C＝O), 1608 (C＝C), 1546 (chlorin skeleton), 1398, 1176, 1068 cm－1. Anal. calcd for C36H39ClN4O6: C 65.60, H 5.96, N 1602 有 机 化 学 Vol. 29, 2009 8.50; found C 65.80, H 5.79, N 8.28. 1.6 20-氯红紫素-7 三甲酯(4b)的合成 将 245 mg (0.383 mmol)氯代二氢卟吩 2 溶解于 300 mL 乙醚中, 加入含有 12 g 氢氧化钠的 40 mL 正丙醇和 15 mL吡啶, 通如空气搅拌 2 h后, 用水萃取反应混合物 至乙醚层无绿色为止, 合并水相, 用冷的 25%的硫酸调 节 pH 值为 2～3, 再用二氯甲烷萃取, 马上用重氮甲烷 处理, 10 min 后减压除去溶液, 将所得浓缩物用柱层析 分离[展开剂: V 乙酸乙酯∶V 正己烷＝1∶2]得 168 mg 暗红色固 体 4b (0.245 mmol). 产率 64%, m.p. 239～242 ℃; UV- Vis (CHCl3) λmax(吸收相对强度): 411 (1.00), 510 (0.07), 546 (0.10), 678 (0.27) nm; 1H NMR (CDCl3) δ: －0.62, －1.02 (each br s, each 1H, NH), 1.66 (t, J＝7.6 Hz, 3H, 8-CH3), 1.72 (d, J＝6.9 Hz, 3H, 18-CH3), 2.26～2.36, 2.02～2.12 1.81～1.92 (each m, 4H, 17a＋17b-H), 3.78 (q, J＝7.6 Hz, 2H, 8a-H), 4.16, 3.93, 3.59, 3.52, 3.51, 3.19 (each s, each 3H, OCH3＋CH3), 4.57 (dd, J＝9.7, 3.0 Hz, 17-H), 4.77 (q, J＝6.9 Hz, 1H, 18-H), 6.14 (d, J＝18.3 Hz, 1H, 3b-H), 6.24 (d, J＝11.5 Hz, 1H, 3b-H), 7.85 (dd, J＝ 18.3, 11.5 Hz, 1H, 3a-H), 9.58, 9.48 (each s, each 1H, meso-H); IR (KBr) v: 3436 (N—H), 2962～2837 (C— H), 1747, 1726, 1703 (C＝O), 1627 (C＝C), 1533 (chlorin skeleton), 1402, 1309, 1131, 1068 cm－1. Anal. calcd for C37H39ClN4O7C 64.67, H 5.72, N 8.15; found C 64.79, H 5.77, N 8.27. 1.7 20-氯二氢卟吩-e6三甲酯(4c)的合成 将 160 mg (0.250 mmol)氯代卟吩 2 溶解于 5 mL 吡 啶中, 加入 80 mL 0.5% (m/V, mg/mL)氢氧化钾甲醇溶 液, 氮气保护下避光搅拌 40 min, 然后加入 150 mL 水, 搅拌下用浓盐酸调节 pH 值为 2～3, 再用二氯甲烷萃取 (50 mL×2), 合并有机相并且水洗, 无水硫酸钠干燥, 减压除去大部分溶液, 再经重氮甲烷甲基化, 减压除去 溶液, 将所得浓缩物用柱层析分离[展开剂: V 乙酸乙酯∶ V 正己烷＝1∶3]分别得 99 mg 暗红色固体 4c (0.148 mmol). 产率(59%), m.p. 245～248 ℃; UV-Vis (CHCl3) λmax(吸 收相对强度): 407 (1.00), 510 (0.08), 539 (0.07), 672 (0.30) nm; 1H NMR (CDCl3) δ: －1.72 (br s, 2H, NH), 1.64 (d, J＝6.7 Hz, 3H, 18-CH3), 1.69 (t, J＝7.6 Hz, 3H, 8-CH3), 2.56～2.68, 2.21～2.33, 1.94～2.06 (each m, 4H, 17a＋17b-H), 3.76 (q, J＝7.6 Hz, 2H, 8a-H), 4.25, 3.83, 3.63, 3.60, 3.53, 3.26 (each s, each 3H, OCH3＋CH3), 4.30 (d, J＝9.6 Hz, 17-H), 4.87 (q, J＝6.8 Hz, 1H, 18-H), 5.30, 5.10 (each d, each 1H, J＝20.0 Hz, 152-H), 6.14 (d, J＝ 17.9 Hz, 1H, 3b-H), 6.23 (d, J＝11.4 Hz, 1H, 3b-H), 7.94 (dd, J＝17.9, 11.4 Hz, 1H, 3a-H), 9.63, 9.59 (each s, each 1H, meso-H); IR (KBr) v: 3429 (N—H), 2971～2845 (C— H), 1741, 1728, 1709 (C＝O), 1620 (C＝C), 1606 (C＝N), 1531 (chlorin skeleton), 1460, 1398, 1309, 1130, 1064 cm－1. Anal. calcd for C37H41ClN4O6: C 66.01, H 6.14, N 8.32; found C 65.88, H 6.17, N 8.23. 1.9 132(R,S)-20-氯-132-羟基脱镁叶氯酸-a 甲酯(9)的 合成 将 120 mg (0.193 mmol)二氢卟吩醇 8 溶于 300 mL 四氢呋喃中, 然后室温条件下慢慢滴加含有 123 mg NCS 的 10 mL 甲醇溶液, 于 2 h 内滴加完毕, 再继续反 应 3 h. 反应结束后, 先后加入 35 mL水和 25 mL二氯甲 烷, 分出有机层, 用无水硫酸钠干燥, 浓缩, 硅胶柱层 析分离[展开剂: V 石油醚∶V 乙酸乙酯＝3∶1], 得 103 mg 暗红 色固体产物 9 (0.156 mmol), 产率 81%, m.p. 257～260 ℃; UV-Vis (CHCl3) λmax(吸收相对强度): 417 (1.00), 517 (0.10), 548 (0.13), 618 (0.06), 677 (0.49) nm; 1H NMR (CDCl3) δ: 0.50, －1.91 (br s, 2H, NH), 1.57 (1.48) (d, J＝ 7.1 Hz, 3H, 18-CH3), 1.71 (1.70) (t, J＝7.6 Hz, 3H, 8-CH3), 1.93～2.17, 2.78～2.86, 2.68～2.67, 2.27～2.36 (each m, 4H, 17a＋17b-H), 2.35, 3.75 (3.73), 3.67 (3.62), 3.64 (3.60), 3.61 (2.54) (each 3H, each s, CH3＋OCH3), 4.13～4.70 (m, 1H 18-H), 4.82～4.85 (m, 1H, 18-H), 5.39 (5.35) (s, 1H, 132-OH), 6.17 (dd, J＝17.8, 1.5 Hz, 3b-H), 6.29 (dd, J＝11.5, 1.5 Hz, 1H, 3b-H), 7.93 (dd, J＝17.8, 11.5 Hz, 1H, 3a-H), 9.64 (9.61), 9.63 (9.60) (each s, 1H, meso-H) (1H NMR 括号内数值为差向异构体的相应化学 位移); IR (KBr) v: 3404 (N—H), 2958～2860 (C—H), 1737, 1697 (C＝O), 1618 (C＝C) 1552 (chlorin skeleton), 1456, 1375, 1222, 1164, 1002 cm－ 1. Anal. calcd for C36H37ClN4O6: C 65.80, H 5.68, N 8.53; found C 65.66, H 5.79, N 8.69. 1.10 3a(R,S)-20-氯-脱镁叶绿酸-a 甲酯(2), 20-氯-焦 脱镁叶绿酸-a 甲酯(10)和红紫素-18 甲酯(11)的合成 将 210 mg (0.346 mmol)脱镁叶绿酸-a 甲酯(1)溶于 5 mL 甲醇中, 然后向反应液里加入 10 mg 硫脲, 室温条 件下慢慢滴加含有 53 mg NCS 的 2 mL 甲醇溶液, 于 20 min内滴加完毕, 再继续反应10 min. 反应结束后, 先后 加入 35 mL 水和 25 mL 二氯甲烷, 分出有机层, 用无水 硫酸钠干燥, 浓缩, 硅胶柱层析分离[展开剂: V 石油醚∶ V 乙酸乙酯＝3∶1], 得 95 mg 暗红色固体产物 2 (0.218 mmol, 43%), 42 mg 暗红色固体产物 11 (0.218 mmol, 21%)和12 mg红色固体10 (0.024 mmol, 产率6%). 其物 理常数和光谱分析数据与文献值一致[10]. No. 10 王进军等：具有叶绿素-a 基本碳架的氯代二氢卟吩衍生物的合成 1603 1.11 3-(1-羟乙基)-20-氯-3-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a 甲酯(12)的合成 将 168 mg (0.262 mmol)二氢卟吩醇 2 溶于 15 mL 含有 30%溴化氢的乙酸溶液, 50 ℃条件下搅拌反应 6 h. 反应结束后, 加入 35 mL 水和 25 mL 二氯甲烷, 分出有 机层, 用无水硫酸钠干燥, 浓缩, 硅胶柱层析分离[展开 剂: V 石油醚∶V 乙酸乙酯＝3∶1], 得 80 mg 暗绿色固体产物 12 (0.134 mmol, 51%). m.p. 248～251 ℃; UV-Vis (CHCl3) λmax(吸收相对强度): 413 (1.00), 516 (0.08), 549 (0.12), 613 (0.05), 672 (0.46) nm; 1H NMR (CDCl3) δ: 0.31, －2.36 (2.51) (each br s, each 1H, NH), 1.49 (1.40) (d, J＝ 71 Hz, 3H, 18-CH3), 1.64 (1.65) (t, J＝7.6 Hz, 3H, 8-CH3), 1.90～2.08, 2.11～2.35, 2.56～2.66 (each m, 8H, 17a＋ 17b-H), 3.61 (3.65) (q, J＝7.6 Hz, 2H, 8a-H), 3.62 (3.67), 3.57 (3.53), 3.46 (3.44), 3.22 (3.23) (each s, each 3H, OCH3＋CH3＋COCH3), 4.05 (3.93) (dd, J＝9.3 (9.8), 2.7 (2.6) Hz, 1H, 17-H), 4.70 (4.65) (q, J＝7.2 Hz, 18-H), 4.95 (4.78) (d, J＝19.8 Hz, 132-H), 5.04 (5.01) (d, J＝19.8 Hz, 132-H), 6.38 (6.31) (q, J＝6.7 Hz, 3a-H), 9.87 (10.10), 9.22 (9.18) (each s, each 1H, meso-H) (1H NMR 括号内数值为 差向异构体的相应化学位移); IR (KBr) v: 3525 (O—H), 3421 (N—H), 2958～2858 (C—H), 1739, 1704 (C＝O), 1612 (C＝C) 1552 (chlorin skeleton), 1463, 1375, 1259, 1211, 1114 cm－1. Anal. calcd for C34H37ClN4O4: C 67.93, H 6.20, N 9.32; found C 67.78, H 6.41, N 9.11. 2 结果与讨论 2.1 二氢卟吩的共轭体系与氯代反应的区域选择性 卟啉是由四个亚甲基环联四个吡咯亚环所组成的 芳香性大环分子, 同时每一个吡咯单元中还存在着相对 独立的 5 原子 6 电子亚环芳香体系, 由于其中四个碳原 子处于卟啉周环并参与氮杂轮烯的共轭而贡献出部分 电荷, 所以吡咯单元只有通过吸引亚甲基碳上的电子来 维持自身相对独立的芳香性, 因此形成了吡咯和桥碳正 负交替的电荷分布(A), 作为卟啉的还原产物, 叶绿素 衍生物的二氢卟吩环系上含有一个氢化的吡咯子环, 由 于卟吩中的还原吡咯子环内不存在局部芳香性, 对邻接 亚甲基上的电荷并没有施加影响, 因此出现有别于卟啉 的间断性正负交替的电荷分布(B), 在连接还原吡咯子 环的 meso-位上载有较高的电荷密度, 是二氢卟吩发生 亲电取代反应的重要位置(图 1). 然而, 叶绿素衍生物的 3-位乙烯基也同样具备亲核性能, 因此亲电试剂可以在 叶绿素衍生物的 20-meso-位上发生亲电取代或者在 3- 位烯键上发生亲电加成. 图 1 二氢卟吩的共轭体系与氯代反应的区域选择性 Figure 1 Conjugated system of chlorin and region selectivity of chlorination 与苯乙烯的亲电反应相似, 当亲电试剂进攻 3-位乙 烯基时生成具有苄基碳正离子结构的中间体 D; 而进攻 20-meso-位时则形成类似于苯基 σ-络合物的中间体 E. 尽管前者的环外乙烯与二氢卟吩环存在着 p-π 共轭关 系, 但正电荷还是主要集中在 3-位碳原子上. 后者的正 电荷则分布于由 17 个碳原子和 4 个氮原子所组成的多 层次的离域体系中, 其中包括直链的多烯共轭结构和杂 环芳香性子环结构. 因此中间体 E 的稳定性要远远高于 中间体 D. 虽然 σ-络合物 E 的生成破坏了二氢卟吩环中 氮杂轮烯的芳香性, 但由于整个色基分子不是完全平面 结构, 电荷分布和键长也非平均化, 因此其氮杂芳香大 环的共振能相对较低, 在多电子的 20-meso-位上更容易 受到亲电试剂进攻而形成高度离域的 σ-络合物. 亲电反 应中间体 E 可以顺利地失去质子以恢复二氢卟吩母环 的芳香性; 而碳正离子 D 除了反应活化能相对较高以 外, 与反向离子结合以后 3-位取代基团失去与大环色基 的共轭关系(图 1). 无论是碳正离子稳定性还是反应产 物的分子内能, 亲电反应均优先趋于取代历程, 因此选 择性地生成 20-meso-位氯代的叶绿素类衍生物. 1604 有 机 化 学 Vol. 29, 2009 2.2 20-位氯原子的给电子共轭效应和吸电子的诱导效 应 在 20-meso-位引进氯原子对叶绿素衍生物的电荷分 布产生明显影响. 一方面, 具有较强的电负性的氯原子 通过诱导效应降低二氢卟吩色基的电荷密度; 另一方 面, 氯原子所携带的孤对电子还可以与氮杂轮烯形成 p-π共轭, 其给电子共轭效应又增加了大环的环电流. 二氢卟吩周环上的电荷分布很大程度上可以决定大环 分子的物理性质和光谱性质, 20-meso-位氯代叶绿素衍 生物在分子极性、紫外-可见光谱和核磁共振光谱所发 生的变化, 间接地反映出氯原子的电子效应对叶绿素衍 生物所形成的影响. 重合于 x 坐标轴的 N(21)—N(23)连线是叶绿素类衍 生物的分子极性轴, 由于 C-D 环端向一般连有多个吸电 子基团, 因此其分子的偶极矩方向为 x轴的反向(µ1). 20- 位氯碳键所形成的偶极矩方向存在两种可能, 如果氯原 子给电子共轭效应小于吸电子诱导效应, 其偶极矩(µ2) 方向则由大环指向氯原子, 根据矢量加合法, 此偶极矩 沿着 x 坐标轴和 y 坐标轴形成两个不同的分解方向(µ2a 和µ2b), 重合于 x 轴向的偶极矩µ2a 与µ1 的方向相反, 二 者的矢量和应该小于µ1, 因此叶绿素衍生物的分子极性 也会随之降低(图 2A). 如果氯原子的给电子共轭效应大 于吸电子诱导效应, 其偶极矩(µ2)方向则由环外指向环 内, 沿着 x 坐标轴的分解矢量方向与原有偶极矩相同, 最终结果将导致分子极性的提高. 所有 20-位氯代产物 的分子极性均小于相应反应物的分子极性, 这一实验结 果也间接地 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 氯原子的吸电子诱导效应大于给电子 的共轭效应. 图 2 20-位氯原子的电子效应与叶绿素衍生物的分子极性 Figure 2 Electron effect of chlorine at 20-position and molecu- lar polarity of chlorophyll derivatives 氯代叶绿素衍生物的核磁共振氢谱从另一角度也 反映出氯原子的电子行为. 吸电子效应的强势使得二氢 卟吩环电流密度有所降低, 对环上取代烷基或者 meso- 氢的去屏蔽作用也相应减弱. 同时, 氯原子的电子效应 随着距离的延伸而逐渐衰竭, 化学位移变化最为明显的 区域则出现在邻近 A 环的连带部分. 以脱镁叶绿酸-a 甲 酯 1 和 20-氯脱镁叶绿酸-a 甲酯 2 的氢谱为例进行比较 [11], 2-位甲基的化学位移差(∆δ＞0, 低场位移)高于 7-和 12-位甲基的相应数值, 说明承受得到更多的吸电子诱 导效应; 而 7-位甲基的变化(∆δ＜0)是由于环电流去屏 蔽作用的降低而导致的高场位移. 环电流的去屏蔽和氯 原子的吸电子双重效应, 造成了 2-位和 7-位甲基的化学 位移向不同的方向移动, 而 12-位甲基距离氯原子较远, 因此其吸收峰的位置基本没有发生变化(表 1). 更为直 观的信息来自于 3-位乙烯基周围的磁场变化, 处于双键 端位的顺/反氢原子的指向不同, 去屏蔽作用的降低, 导 致靠近二氢卟吩环的反式氢的化学位移形成清晰的高 场移动; 由于环电流的去屏蔽作用难于有效地覆盖到乙 烯键上的顺式质子, 而吸电子效应则可以通过化学键来 实施传递. 处于 3-位双键的顺式氢原子只能受到吸电子 效应的影响, 而对环电流的各向异性效应则感受甚微, 因而其磁场吸收信号向低场运动. 其他叶绿素衍生物与 相应的氯代产物之间的核磁共振氢谱均显示出相似的 光谱变化(表 1). 表 1 脱镁叶绿酸-a甲酯(1)及其氯代二氢卟吩2的部分质子的 化学位移 Table 1 Partial chemical shift of methyl pheophorbide (1) and chlorochlorin 2 取代基 2-CH3 7-CH3 12-CH3 3btrans-H 3bcis-H 1 2 ∆δ 3.43 3.55 0.14 3.25 3.19 －0.06 3.68 3.69 0.01 6.29 6.13 －0.16 6.16 6.26 0.10 References 1 (a) Dörnemann, D.; Sener, H. Photochem. Photobiol. 1982, 35, 821. (b) Dörnemann, D.; Sener, H. Photochem. Photobiol. 1986, 35, 821. (c) Katoh, T.; Dörnemann, D.; Sener, H. Plant Cell. Photo- biol. 1985, 26, 1583. 2 Kobayashi, M.; Watanabe, T.; Struck, A.; Scheer, H. FEBS Lett. 1988, 235, 293. 3 (a) Ma, L.; Dolphin, D. J. Org. Chem. 1996, 61, 2501. (b) Scheer, H.; Inhoffen, H. H. The Porphyrins, Academic Press, New York, 1978, p. 45. 4 Wang, J.-J. Chin. J. Org. Chem. 2005, 25, 1353 (in Chi- nese). (王进军, 有机化学, 2005, 25, 1353.) 5 Wang, J.-J.; Li, J.-Z.; Yin, J.-G.; Liu, Y.-J. Chin. J. Org. Chem. 2008, 28, 693 (in Chinese). No. 10 王进军等：具有叶绿素-a 基本碳架的氯代二氢卟吩衍生物的合成 1605 (王进军, 李家柱, 殷军港, 刘永军, 有机化学, 2008, 28, 693.) 6 Ji, J.-Y.; Wang, L.-M.; Jing, J.-R.; Han, G.-F.; Wang, J.-J. Chin. J. Org. Chem. 2007, 27, 494 (in Chinese). (纪建业, 王鲁敏, 荆济荣, 韩光范, 王进军, 有机化学, 2007, 27, 494.) 7 Wang, J.-J.; Li, J.-Z.; Wu, X.-R.; Shim, Y. K. Chin. J. Chem. 2006, 24, 933. 8 Wang, J.-J.; Wu, X.-R.; Shim, Y. K. Chin. J. Chem. 2005, 23, 76. 9 Wang, J.-J.; Zhao, Y.; Yin, J.-G.; Wu, X.-R. Chemistry 2002, 11, 782 (in Chinese). (王进军, 赵岩, 殷军港, 邬旭然, 化学通报, 2002, 11, 782). 10 Zheng, G.; Potter, W. R.; Camacho, S. H.; Missert, J. R.; Wang, G.-S.; Bellnier, D. A.; Henderson, B. W.; Rodgers, M. A. J.; Dougherty, T. J.; Pandey, R. K. J. Med. Chem. 2001, 44, 1540. 11 Li, J.-Z. M.S. Thesis, Yantai University, Yantai, 2007 (in Chinese). (李家柱, 硕士论文, 烟台大学, 烟台, 2007.) (Y0901111 Ding, W.)