病理生理学之细胞凋亡的机制

本资料由四川卫校招生网整理发布，欢迎加入四川卫校 QQ 群：219585954 1 三、细胞凋亡的机制 （一）氧化损伤：氧自由基的损伤。各种氧化剂（H2O2 等）可直接诱 导凋亡，抑制 SOD 的活性也可导致凋亡。 机制：1、氧自由基激活 P53 基因；2、活化多聚 ADP 核糖转移 酶；3、攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，直接造成细胞膜的损伤；4、 激活 Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；5、引起细胞膜结构破坏，使 Ca2+ 通透性增加；6、活化核转录因子 NF-κB，AP-1 等，加速细胞凋亡相 关基因的表达。 （二）钙稳态失衡 机制：1、激活 Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；2、激活谷氨酰胺 转移酶，利于凋亡小体形成；3、激活核转录因子；4、Ca2+在 ATP 配 合下暴露核小体之间的酶切位点，有助于 DNA 内切酶切割 DNA。 （三）线粒体损伤： 机制：线粒体内、外膜之间的通透性转换孔（PTP）在凋亡诱导 因素作用下由正常情况下的关闭状态转为开放，使细胞凋亡的启动因 子从线粒体逸出。 四、凋亡与疾病 （一）细胞凋亡不足：肿瘤、自身免疫病。 （二）凋亡过度： 1、心血管疾病 心肌缺血与缺血-再灌注损伤：此类细胞凋亡的特点—缺血早期 以细胞凋亡为主，晚期以细胞坏死为主；梗死灶的中央以细胞坏死为 主，周边部分以细胞凋亡为主；轻度缺血以细胞凋亡为主，重度缺血 通常发生坏死；缺血-再灌注损伤时发生的凋亡比同时间的单纯缺血 更严重；急性、严重的心肌缺血以心肌坏死为主，慢性、轻度的以凋 亡为主。 心力衰竭：此过程中，氧化应激、压力或容量负荷过重、神经内 分泌失调、细胞因子、缺血、缺氧都可诱导心肌细胞凋亡。 本资料由四川卫校招生网整理发布，欢迎加入四川卫校 QQ 群：219585954 2 2、神经元退行性疾病 阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病，多发性硬化症等。AD 造成 神经元丧失的主要机制是细胞凋亡—与 Ca2+内流增加，激活与β-淀 粉样蛋白合成增加有关的基因，神经元内β-淀粉样蛋白合成增加， 从而导致神经元凋亡。 3、病毒感染：HIV 感染导致 CD4+淋巴细胞发生凋亡的因素： （1）gp120 与 CD4+受体分子结合触发 CD4+淋巴细胞凋亡。 （2）合胞体形成：受 HIV 感染的大部分 CD4+淋巴细胞逐步融合形成 合胞体，在这个过程中或之后即可发生凋亡 （3）Fas 基因表达上调：使 CD4+淋巴细胞对 Fas 介导的凋亡敏感性提 高。 （4）T 细胞激活：HIV 感染引起 CD4+淋巴细胞处于被激活状态，但与 正常情况不同的是，CD4+淋巴细胞不但不发生增殖，反而发生凋亡。 因为所处环境中生长因子的不足所致。 （5）细胞因子：TNF 可通过与 TNF 受体-1 结合而启动死亡程序，也 可刺激 CD4+淋巴细胞产生大量氧自由基，通过氧化应激触发凋亡。 （6）tat 蛋白：HIV 感染的细胞产生，可自由透过细胞膜。进入 CD4+ 淋巴细胞，诱导细胞产生氧自由基，增强 Fas 抗原表达而提高细胞对 凋亡的敏感性。 （7）HIV 慢性感染阶段：受感染的 CD4+淋巴细胞可作为效应细胞，未 受感染的 CD4+淋巴细胞可作为其靶细胞而被诱导发生凋亡。（这是慢 性 HIV 感染时 CD4+淋巴细胞减少的主要原因）。 （三）细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化即属于此种情况，对内皮细胞而言是凋亡过度，对平滑 肌细胞而言则是凋亡不足。 五、细胞凋亡在疾病防治中的意义 1、利用凋亡相关因素 外源性 TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡的机制：抑制 Bcl-2 抗凋亡作 用；激活 ICE--促进凋亡细胞的解体；引发氧化应激，增强 P53 的促 本资料由四川卫校招生网整理发布，欢迎加入四川卫校 QQ 群：219585954 3 凋亡作用。 2、干预凋亡信号转导： 阿霉素刺激肿瘤细胞在其细胞膜上表达 Fas/FasL，导致肿瘤细 胞间相互作用、交联、引起凋亡。SPP 具有转递增殖信号拮抗凋亡的 作用。 3、调节凋亡相关基因：野生型 P53 突变后其诱导肿瘤细胞凋亡 的效应减弱。 4、控制凋亡相关的酶：凋亡执行阶段核酸内切酶和 Caspases 发 挥关键性作用，抑制其活性，可阻止细胞凋亡。另外提升细胞内 Ca2+ 水平可加速凋亡。 5、防止线粒体跨膜电位的下降。 第十章 应激 一、应激和应激原的概念 应激：机体在收到各种因素刺激时所出现的非特异性全身反应。 刺激因素被称为应激原。 应激原可分为三大类：环境因素、机体的内在因素（自稳态失衡）、 心理社会因素。 二、应激反应的基本表现 基本的表现是以蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感-肾上腺髓质轴和 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的强烈兴奋为代表的神经内分泌反应。 （一）应激的神经内分泌反应 1、蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感-肾上腺髓质系统（LC/NE） 该神经内分泌轴的基本组成单元为脑干的去甲肾上腺素能神经 元及交感-肾上腺髓质系统。蓝斑作为该系统的中枢位点，上行主要 与大脑边缘系统密切联系，成为应激时情绪/认知/行为功能变化的结 构基础。下行则主要至脊髓侧角，调节交感-肾上腺髓质系统的功能。 应激时该系统的基本反应：主要中枢效应与应激时的兴奋、警 觉有关，并可引起紧张、焦虑的情绪反应。该系统的外周效应是血浆 本资料由四川卫校招生网整理发布，欢迎加入四川卫校 QQ 群：219585954 4 肾上腺素、去甲肾上腺素浓度迅速升高—主要参与调控机体对应激的 急性反应。 2、下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统（HPA） HPA 轴的基本组成单元是下丘脑的室旁核、腺垂体、肾上腺皮质。 室旁核是该神经内分泌轴的中枢位点。 HPA 轴兴奋在应激时的中枢效应：释放 CRH 和ＡＣＴＨ。CRH 主要 功能—刺激 ACTH 分泌进而增加糖皮质激素（GC）的分泌（这是最主 要的功能）；调控应激时的情绪行为反应；促进内啡肽的释放；促进 蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性。 HPA 轴兴奋的外周效应：GC 分泌迅速增加。GC 分泌增多是应激最 重要的一个反应，对机体抵抗有害刺激起着极重要的作用。应激时 GC 的保护作用有—促进血糖增加、促进蛋白质的糖异生、对儿茶酚 胺、胰高血糖素等的脂肪动员起容许作用；对许多炎性介质、细胞因 子的生成、释放和激活起抑制作用，并稳定溶酶体膜，维持系统对儿 茶酚胺的正常反应性。 但慢性应激时 GC 的持续增加具有不利影响。GC 持续增高显著抑 制免疫、炎症反应，还造成生长发育迟缓。还可以抑制性腺轴、甲状 腺轴。 （二）应激的。 细胞体液反应 细胞对非心理性应激原，可出现一系列细胞内信号转导和相关基因的 激活，表达相关的、多半具保护作用的蛋白质 1、热休克蛋白（HSP） HSP 指热应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，主要在细 胞内发挥作用，属非分泌型蛋白。 基本功能：为帮助新生蛋白质的正确折叠、移位、维持和受损蛋 白质的修复、移除、降解， 被称为“分子伴娘”。应激时增多的热休 克蛋白在蛋白水平起防御、保护作用—增强机体对多种应激原的抵抗 能力。 本资料由四川卫校招生网整理发布，欢迎加入四川卫校 QQ 群：219585954 5 2、急性期反应蛋白（AP）：属分泌型蛋白 （1）主要来源：主要由肝细胞合成，单核巨噬细胞和成纤维细胞可 产生少量 AP。在炎症、发热、感染时增加。少数蛋白在急性期反应 时间少，被称为负急性期反应蛋白，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白 等。 （2）功能：启动迅速的机体防御机制。抑制蛋白酶对组织的过度损 伤；清除异物和坏死组织（以 C 反应蛋白作用最明显）；抗感染、抗 损伤；结合、运输功能。