首页 非小细胞肺癌治疗进展+克唑替尼Crizotinib 介绍

非小细胞肺癌治疗进展+克唑替尼Crizotinib 介绍

举报
开通vip

非小细胞肺癌治疗进展+克唑替尼Crizotinib 介绍XALKORI®(克唑替尼)幻灯片集2011年10月更新请注意:本幻灯片可供医疗专业人士沟通使用(不适于商业使用)商业部门使用请先获得本地法规事务部的批准肺癌QQ群2970957目录非小细胞肺癌的个体化治疗ALK的生物学致癌驱动基因ALK的发现ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史ALK检测:方法概述克唑替尼的作用机制和临床前数据I期药代动力学数据II期疗效、安全性和生活质量(QOL)数据克唑替尼在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性克唑替尼用于其他肿瘤类型以及靶点克唑替尼研发/进行中的试验病理学和诊断指南肺癌...

非小细胞肺癌治疗进展+克唑替尼Crizotinib 介绍
XALKORI®(克唑替尼)幻灯片集2011年10月更新请注意:本幻灯片可供医疗专业人士沟通使用(不适于商业使用)商业部门使用请先获得本地法规事务部的批准肺癌QQ群2970957目录非小细胞肺癌的个体化治疗ALK的生物学致癌驱动基因ALK的发现ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史ALK 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 :方法概述克唑替尼的作用机制和临床前数据I期药代动力学数据II期疗效、安全性和生活质量(QOL)数据克唑替尼在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性克唑替尼用于其他肿瘤类型以及靶点克唑替尼研发/进行中的试验病理学和诊断指南肺癌QQ群29709571.非小细胞肺癌的个体化治疗返回目录肺癌QQ群29709572011年肺癌发病率全球年估计值1160万新病例(2008年数据)美国年估计值2221,130新病例约85%的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)3>50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的(淋巴结受侵或转移)41.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-2363.AmericanCancerSociety,CancerFacts&Figures20114.http://seer.cancer.gov.AccessedAugust30,2011肺癌居于致死癌症首位肺癌是最常见癌症的死因,每年有138万人死于肺癌(占癌症总死亡人数的18.2%)1美国2011年的估计值2156,940人死于肺癌,多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。肺癌结直肠癌乳腺癌前列腺癌1.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-236肺癌的死亡统计数据表明,肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。IIIB/IV期非小细胞肺癌的5年存活率很低。根据2001-2007年间对美国患者的统计,诊断为非小细胞肺癌晚期阶段(已转移的癌症)的患者相对5年存活率为3.6%。http://seer.cancer.gov.AccessedAugust30,2011所有阶段局部区域远处无分期肺癌QQ群2970957全球的新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN)发达国家全球新病例死亡人数Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-90肺癌QQ群2970957肺癌的经济负担肺癌是一种花费很高的疾病,不论是直接费用(比如治疗和资源使用)还是间接费用(比如生产力的损失)。住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。肺癌每月平均总治疗费用分布(美国)Kutikovaetal.,LungCancer2005;50:143-54肺癌QQ群2970957肺癌是美国造成年人均生命价值损失最高的癌症非小细胞肺癌晚期会造成患者和护理者生产力的严重损失。在美国,肺癌是造成生命价值损失最高的癌症,而且肺癌是所有癌症中经济负担增长最快的。每年癌症造成的生命价值损失**生命价值损失最高的3种癌症肺癌乳腺癌结直肠癌TheGlobalEconomicCostofCancer,AmericanCancerSociety2010Yabroffetal.,JNatlCancerInst.2008;100:1755-1762治疗历史回顾 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化疗对一般(未作选择的)非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤活性一般,对生活质量只有很小或无改善。1,2对肺癌的生物学和病理学知识有限。细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞。用细吸的少量样本进行活检。最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌分型。可以优化特定肿瘤进行匹配治疗。现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择。1.Burris,Oncogene2009;28:S4-S132.Spiroetc,Thorax2004;59:828-836肺癌QQ群2970957标准疗法和不作分子选择(1线)的治疗进展缓慢组ORR客观缓解率OS总生存期CALGB97301P17%6.7月PCb30%8.8月ECOG15942PC21%7.8月GC22%8.1月DC17%7.4月PCb17%8.1月ECOG45993*PCb15%10.3月贝伐单抗/PCb35%12.3月*非鳞非小细胞肺癌C=顺铂;Cb=卡铂D=多西他赛;G=吉西他滨P=紫杉醇1.Lilenbaumetal.,JClinOncol2005;23:190-1962.Schilleretal.,NewEnglJMed2002;346:92-983.Sandleretal.,NewEnglJMed2006;355:2542-2550肺癌QQ群2970957标准疗法和不作分子选择(2/3线)的治疗取得中度客观缓解率和总生存期的进展组ORR客观缓解率OS总生存期TAX3171最佳支持疗法(BSC)-4.6月多西他赛755.5%7.5月多西他赛1006%5.9月TAX3202长春瑞滨或异环磷酰胺1%5.6月多西他赛757%5.7月他赛10011%5.5月JMEI3多西他赛9%7.9月培美曲塞9%8.3月BR.214安慰剂<1%4.7月厄洛替尼9%6.7月1.Shepherdetal.,JClinOncol2000;18:2095-21032.Fossellaetal.,JClinOncol2000;18:2354-23623.Hannaetal.,JClinOncol2004;22:1589-15974.Shepherdetal.,NewEnglJMed2005;353:123-132肺癌QQ群2970957过去30年肺癌5年总生存期延长缓慢http://seer.cancer.gov,AccessedJuly21,2011诊断年份%肺癌QQ群2970957靶向药物的初步结果不理想分子靶向药物的研究中不进行患者的分子筛选。靶向疗法以非靶向的方式应用。Courtesy:EVokesN研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 对照组OS药物组OSpINTACT-11093CG±gefitinib10.99.9/9.9NSINTACT-21037CP±gefitinib9.99.8/8.7NSTRIBUTE1059CP±erlotinib10.510.6NSTALENT1172CG±erlotinib10.010.3NSSPIRIT-1623VC±bexarotene9.98.7NSSPIRIT-2612CP±bexarotene9.28.5NSPaz-Aresetal.670CG±aprinocarsen10.410.0NSAG-3340-017362CG±prinomastat10.811.5NSBR.18774CG±BMS-2752919.28.6NSESCAPE926CbP±sorafenib由于死亡率高,三期研究终止C=顺铂;Cb=卡铂;G=吉西他滨;P=紫衫醇;V=长春瑞滨Gefitinib吉非替尼;Erlotinib=厄洛替尼;bexarotene=贝沙罗汀;sorafenib=索拉非尼肺癌QQ群2970957个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱,以此确定针对特异性靶点的治疗方法。非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病,目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FigureadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路腺癌鳞癌大细胞癌肺癌QQ群2970957非小细胞肺癌的致癌驱动因子某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。1识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道。2,3*Amplificationonly1.PaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–802.Krisetal.,ASCO2011;Abs#75063.Sivachenkoetal.,IASLC2011;Abs#PRS.1LungCancerMutationConsortium(腺癌)2TheCancerGenomeAtlasproject(鳞癌)3肺癌QQ群2970957目的肺癌突变联盟(LCMC)检测1000例腺癌的KRAS、EGFR、BRAF、HER2、PIK3CA、AKT1、NRAS、MEK1、EML4-ALK、MET变异法国国家癌症研究所(INCa)免费进行10,000例肺腺癌EGFR突变检测对接受过EGFR检测的患者进一步分析KRAS、HER2、PI3KCA、BRAF、EML4-ALK变异晚期肺癌组织合作机构(CASTLE)采集转移性非小细胞肺癌和各期小细胞肺癌的生物样本(肿瘤、血浆、DNA),将分子和其他化验结果与人口统计数据和临床结果整合英国癌症研究中心收集9,000例肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌和黑素瘤肿瘤标本。在肺癌中检测EGFR、EML4-ALK、XRCC2、ERCC1和RRM1基因正在进行的肺癌突变鉴定的工作肺癌QQ群2970957非小细胞肺癌“个体化治疗”的发端:组织学的影响组织学特征曾被认为是选泽非小细胞肺癌治疗的决定因素安全性:鳞状非小细胞肺癌患者使用贝伐单抗出现肺出血1疗效:肺鳞癌患者使用培美曲塞不能获益26121824301.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.16121824300顺铂/培美曲塞顺铂/吉西他滨非鳞癌的总生存期(月)鳞癌的总生存期(月)HR,0.81(95%CI,0.70–0.94)p=0.005HR,1.23(95%CI,1.00–1.51)p=0.05顺铂/培美曲塞顺铂/吉西他滨Johnsonetal.,JClinOncol2004;22:2184-2191Scagliottietal.,JClinOncol2008;26:3543-3551非小细胞肺癌的个体化治疗:致EGFR突变的证据EGFRTKIs在外显子19缺失/外显子21L858R点突变的非小细胞肺癌中的ORR较高。在从不吸烟者、女性、东亚患者和腺癌患者中最常见。IPASS试验证明EGFR突变(即分子因素)对患者疗效选择更优。0481220240.00.20.40.60.8161.00.00.20.40.60.81.004812202416吉非替尼化疗吉非替尼化疗HR,0.48(95%CI,0.36–0.64)p<0.001HR,2.85(95%CI,2.05–3.98)p<0.001EGFR突变PFS(月)EGFR野生型PFS(月)Moketal.NewEnglJMed2009;361:947-957加快以分子分型患者中的药物研发靶点发现(Bench)疾病药物分子靶向治疗(Bedside)Bench到Bedside时间BCR-ABL1960慢性髓性白血病伊马替尼达沙替尼尼罗替尼200141年EGFR1978非小细胞肺癌吉非替尼厄洛替尼200426年HER21984转移性乳腺癌赫赛汀199814年KIT1998胃肠间质瘤伊马替尼20024年BRAF2002黑色素瘤Vemurafenib20108年ALK2007非小细胞肺癌克唑替尼20103年AdaptedfromGerberandMinna,CancerCell2010;18:548-551Schechteretal.,Nature1984;312:513-6肺癌QQ群2970957肺癌临床试验中特异性靶点药物AdaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80靶点药物ALKCrizotinibHER2Neratinib,afatinib,lapatinib,pertuzumab,trastuzumabPI3KBEZ2235,GDC-0941,XL147AKTMK2206BRAFSorafenib,GSK2118436,XL281MAPK2K1CI-1040,AZD6244,TAK-733,AS703026,GSK1120212,PD-325901,GDC-0973/XL518,RO4987655,RO5126766METTivantinib,MetMAb,crizotinib,GSK1363089,XL184,AMG102,SCH900105肺癌QQ群2970957以EGFRTKIs进行个体化治疗:研发历程IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型,表明EGFR突变(非临床特征)对EGFRTKIs具有敏感性欧洲药品管理局(EMA)批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药发现表皮生长因子受体(EGFR) 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 EGFR突变IDEAL-1/2试验(吉非替尼)发表20042003200919782005BR.21(厄洛替尼)发表肺癌QQ群2970957以克唑替尼进行个体化治疗:研发历程部分缓解:ALK+非小细胞肺癌,IMT在ALCL中发现NPM-ALK融合PROFILE1001:首次用于患者发现克唑替尼20062005200919942007在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合201020112008克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月)克唑替尼获得美国FDA批准(2011年8月)肺癌QQ群2970957目前个体化治疗规程提议的治疗规程EGFR突变阳性分子PS好临床(PS)PS差厄洛替尼非鳞癌组织学鳞癌单一药物化疗贝伐单抗可用贝伐单抗不可用临床进展铂类/培美曲塞或其他*)±贝伐单抗铂类/培美曲塞(或其他*)铂类/吉西他滨(或其他*)一线化疗结束贝伐单抗或厄洛替尼或培美曲塞培美曲唑塞或厄洛替尼厄洛替尼根据原先治疗根据原先治疗根据原先治疗根据原先治疗按规程化疗*其他=多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨一线维持二线Gandaraetal.,ClinLungCancer2009;10:392-394肺癌QQ群2970957非小细胞肺癌的生物标记物晚期非小细胞肺癌EGFR突变检测EML4-ALK检测候选化疗生物标记物直接测序ARMS多重FISHIHCRT-PCR铂类吉西他滨培美曲塞贝伐单抗VEGF-A?VEGFR2?西妥昔单抗IHC?FISH?其他?TS?其他?RRM1?其他?ERCC1?其他?AdaptedfromGandara,“RoleofPrognostic&PredictiveBiomarkersinDevelopmentofNewCancerTherapies”.PresentedJuly4,2011,Amsterdam.肺癌QQ群2970957非小细胞肺癌分子筛查指南意见ASCO1建议对考虑EGFRTKI一线治疗的患者进行EGFR突变检测NCCN2建议对腺癌、大细胞和非小细胞肺癌NOS(1类)进行EGFR突变检测ESMO3建议足够的肿瘤样本,以确定组织学分型和EGFR突变日本4EGFR突变筛查已于2007年被纳入保险;应谨慎避免EGFRTKIs引起的间质性肺炎泛亚5,6泛亚指南尚未制定,但是非小细胞肺癌“NCCN亚洲共识声明”建议EGFRTKIs用于东亚从未吸烟和腺癌患者,除非已知EGFR突变阴性1.Keedyetal.,JClinOncol2011;29:2121-21272.NCCNGuidelinesTM,Non-SmallCellLungCancer,Version3.20113.D’Addarioetal.,AnnOncol2010;21(suppl5):v116-v1194.JapanLungCancerSociety,20095.Saijoetal.,JpnJClinOncol2010;40(suppl1):i7–i126.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTMAsiaConsensusStatement:NSCLCV.1.2009NCCN非小细胞肺癌指南2012第一版EGFR=表皮生长因子受体;NOS=未确定组织学类型;PS=体能状态评分aSeePrinciplesofPathologicReview(NSCL-A).bInpatientswithsquamouscellcarcinoma,theobservedincidenceis2.7%withaconfidencethatthetrueincidenceofmutationsis<3.6%inpatientswithsquamouscellcarcinoma.ThisfrequencyofEGFRmutationsdoesnotjustifyroutinetestingofalltumorspecimens.Forbesetal.CurrProtocHumGenet2008;chapter10:unit10.11.cMaemondoetal.NEnglJMed2010;362(25):2380-2388.Mitsudomietal.LancetOncol2010;11(2):121-128.dForPS0-4.eInareasoftheworldwheregefitinibisavailable,itmaybeusedinplaceoferlotinib.fJanneetal.JClinOncol2010;28(Suppl15):abstract7503.gCappuzzoetal.LancetOncol2010;11(6):521-529.Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.Adaptedfrom:NCCN.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.复发或转移后治疗一线治疗确定组织分型a腺癌大细胞非小细胞肺癌NOS鳞癌不建议常规进行EGFR突变检测bEGFR突变检测a(1类)ALK检测aEGFR突变、或ALK阴性、或未知EGFR突变阳性ALK阳性一线化疗前发现EGFR突变一线化疗中发现EGFR突变厄洛替尼c,d,e克唑替尼进展切换维持:厄洛替尼、或加入厄洛替尼f,g到当前化疗(2B类)进展进展参见一线治疗(NSCL-14)参见一线治疗(NSCL-15)参见二线治疗(NSCL-16)参见二线治疗(NSCL-16)参见二线治疗(NSCL-16)肺癌QQ群2970957个体化治疗中获得病理组织的挑战个体化治疗需要进行大量的病理检测,因此获得足够的病理组织是关键。初始获得组织标本时应进行跨专业协调以确定最佳的程序。手术细针穿刺(FNA)空芯针穿刺活检支气管镜检查肺癌QQ群2970957获得分子检测所需组织标本过程中的多学科合作对诊断的影响肿瘤科医生指示进行诊断测试影响检测程序病理科医生实施诊断检测保管肿瘤样本肺科医生外科医生介入放射技师实施肿瘤活检取得诊断检测所需的足够样本AdaptedfromFrankelNSCLCQuantDxResearch(Blueprint)肺癌QQ群29709572.ALK的生物学返回目录肺癌QQ群2970957ALK的生理学功能ALK在人体中的正常功能仍在研究中在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用1在果蝇中发现ALK以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成,哺乳动物配体尚未确定2ALKmRNA在小肠中表达,大脑、结肠、前列腺和睾丸中含量低;肺部未检出3人类视网膜中检测到ALK蛋白质4ALK的人体组织Northernblot分析1.Iwaharaetal.,Oncogene1997;14:439-4492.Englundetal.,Nature2003;425:512-5163.Morrisetal.,Science1994;263:1281-12844.Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#4385ALK的特征正常ALK的定位/表达:跨膜受体酪氨酸激酶在造血细胞中不表达其他特征:位于染色体2p23上1620氨基酸迁移在SDS-PAGE的220Kda位置LDLa细胞外细胞内Palmeretal.,BiochemJ2009;420:345-361Drexleretal.,Leukemia2000;14:1533-1559肺癌QQ群29709573.致癌驱动基因ALK的发现返回目录肺癌QQ群2970957在淋巴瘤中发现ALKALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的,因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)。ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分(NPM-ALK)导致组成性激活。Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-1685肺癌QQ群2970957ALK激活的信号通道细胞存活细胞增殖AdaptedfromShawandSolomon,ClinCancerRes.2011;17:2081-2086肺癌QQ群2970957不同肿瘤中发生的ALK融合ALK融合发生率ALCL(间变性大细胞淋巴瘤)NPM-ALK60-80%TPM3-ALK12-18%TGF-ALK很少CLTC1-ALK很少ATIC-ALK很少TPM4-ALK很少MSN-ALK很少ALO17-ALK很少MYH9-ALK很少IMT(炎性肌纤维母细胞瘤)TPM3-ALK50-60%TPM4-ALK50-60%CARS-ALK很少RANBP2-ALK很少CTLC1-ALK很少SEC31L1-ALK很少ALK融合发生率肺癌EML4-ALK3-5%KIF5B-ALK很少TGF-ALK很少乳腺癌EML4-ALK0-2.4%结直肠癌EML4-ALK0-2.4%DLBCL(弥漫大B细胞淋巴瘤)CTLC1-ALK很少NPM-ALK很少食管癌TPM4-ALK-肾癌VCL-ALK-鼻咽癌TBD14/51(27.5%)非典型骨髓(髓系)增殖性白血病RANBP2-ALK-Grandeetal.,MolCancerTher2011;10:569-579Barrecaetal.,JMolecEndocrinol2011;47:R11-R23Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675Röttgersetal.,Leukemia2010;24:1197-1200Dataonfile,Pfizer肺癌QQ群2970957其他ALK变异(突变、基因扩增)ALK变异发生率甲状腺突变(L1198F,G1201E)11%神经母细胞瘤突变(F1174L,R1275Q)6-8%扩增4%恶性胶质瘤ALK蛋白表达生长因子PTN蛋白、mRNA表达-Muruganetal.,CancerRes2011;71:4403–4411Grandeetal.,MolCancerTher2011;10:569-579Powersetal.,JBiolChem2002;277:14153-14158Luetal.,JBiolChem2005;280:26953-26964肺癌QQ群2970957非小细胞肺癌中发现的EML4-ALK融合2007年首次报道了染色体2p的倒位,造成棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)的N-端与ALK的激酶区融合。EML4EML4–ALK变异体1HELP1496981WDBasic14961059110581620TM激酶ALKSodaetal.,Nature2007;448:561-567肺癌QQ群2970957非小细胞肺癌中的EML4-ALK融合在非小细胞肺癌中已确定了几种EML4-ALK融合变异体,并证明其具有功能活性。转化需要ALK酪氨酸激酶的活性。证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小,提示癌基因依赖,可以作为潜在的靶点。ALKALKALKALKALKALKALKALKALKALKEML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4TFGKIF5B卷曲螺旋结构域酪氨酸激酶结构域E13;A20E6;A20E20;A20E14;A20E18;A20E15;A20E2;A20KIF5B-ALKE17;A20TFG-ALKEML4-ALKE13;A20突变型133%E6a/b;A20突变型3a/b29%未知AdaptedfromSasakietal.,EurJCancer2010;46:1773-1780肺癌QQ群29709574.ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的自然发展返回目录肺癌QQ群2970957非小细胞肺癌中EML4-ALK易位的流行率ALK检测方法和选择标准的不断完善也促进了流行病学的发展根据目前估计,EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中,具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别1如果研究选择的是腺癌患者或从未吸烟者/少量吸烟者,可能会高估流行率,而如果采用的诊断方法没有为检测未知的变异体而进行过优化,则可能低估流行率目前,中国初步的ALK流行病学研究显示,张绪超等[11]运用RACE-coupledPCRsequencing法对广东省人民医院、广东省肺癌研究所2003~2006年通过手术切除及穿刺活检等手段获得的103例NSCLC冷冻组织标本进行EML4-ALK融合基因检测发现,EML4-ALK在103例肺癌中的发生率为11.6%,在腺癌的发生率为16.13%(10/62),在非吸烟者为19.23%(10/52),在不伴有EGFR或KRAS突变的腺癌中高达42.80%。Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675ZhangX,ZhangS,YangX,etal.FusionofEML4andALKisassociatedwithdevelopmentoflungadenocarcinomaslackingEGFRandKRASmutationsandiscorrelatedwithALKexpression.MolCancer2010;9:188.ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征在具有以下特征的患者中EML4-ALK融合的流行程度高:1-3腺癌;从未/少量吸烟者;与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比,年龄较轻。实例:肺癌突变联盟(LungCancerMutationConsortium)腺癌分析3N=643ALK阳性ALK阴性p平均年龄52.3岁59.9岁<0.0001吸烟史现在过去从未3%33%64%8%61%31%0.00011.Rodigetal.,ClinCancerRes.2009;15:5216-52232.Shawetal.,JClinOncol.2009;27:4247-42533.VarellaGarciaetal.,IASLC2011;Abs#O05.01肺癌QQ群2970957ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征(续)通常情况下,EML4-ALK融合与EGFR突变或KRAS突变相互排斥,但也有报告发现EML4-ALK融合与这些突变共存的病例1-3尽管组织/吸烟史与ALK状态之间存在相关性,但是任何非小细胞肺癌患者都有可能具有ALK阳性在高龄具有吸烟史的患者中(76岁)发现了EML4-ALK融合1仅凭临床特征可能无法发现所有患者,因此仍然需要进行分子检测以确定ALK状态1.Rodigetal.,ClinCancerRes.2009;15:5216-52232.Shawetal.,JClinOncol.2009;27:4247-42533.Zhangetal.MolecularCancer2010,9:Article#188肺癌QQ群2970957ALK阳性非小细胞肺癌的结果新近的数据表明,ALK阳性非小细胞肺癌患者比作为对照组的ALK阴性非小细胞肺癌患者(在年龄、疾病阶段和吸烟史方面对照)的预后差1ALK阳性非小细胞肺癌对化疗的缓解效果与ALK阴性的类似1一项回顾性研究中发现,ALK阳性非小细胞肺癌患者使用培美曲塞后的无进展生存期(PFS)比ALK阴性患者长2ALK阳性非小细胞肺癌的流行病学研究不断进展,今后应专注于对影响预后的临床和患者特征方面进行对照研究1.Pfizer,dataonfile2.Camidgeetal.,JThoracOncol2011;6:774-780肺癌QQ群29709575.ALK检测:方法概述返回目录肺癌QQ群2970957荧光原位杂交(FISH)这是检测非小细胞肺癌中EML4-ALK融合的现行标准采用“分离”分析,基因倒位和ALK重排后,红色和绿色探针分开≥15%的样本细胞中呈现分开的红色和绿色信号表示阳性结果。野生型ALK重排VarellaGarcia,IASLC2011;Abs#MTE36.1肺癌QQ群2970957免疫组织化学法(IHC)采用改进的抗体和检测系统获取的数据表明IHC方法筛查ALK的阳性率具有潜力需要标准化的内容:抗体、评分系统、截止点01+2+3+IHC评分IHC和FISH结果相关的最新数据汇总IHCFISH0阴性1+不明确–需要FISH验证2+不明确–需要FISH验证3+阳性Mitsudomietal.,ASCO2011;Abs#7534Parketal.,IASLC2011;Abs#O05.07肺癌QQ群2970957逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)多重RT-PCR可检测所有EML4-ALK变异体1研发RT-PCR的技术,甚至利用FFPE样本2RT-PCR也可以用于同时筛查其他生物标记物31.Takeuchietal.,ClinCancerRes2008;14:6618-66242.Dannenbergetal.,ASCO2010;Abs#105353.Lietal.,ASCO2011;Abs#10520肺癌QQ群2970957FISH、IHC和RT-PCR作为ALK融合筛查的比较FISHIHCRT-PCRALK检测的现行标准是否否灵敏度分离信号细微使用检测增强装置后灵敏度高高检测到未知的变异体是是否工作强度大是否否要求非常专业的培训是否否同时细胞形态可视化否是否在专业机构外广泛使用否是否AdaptedfromMitsudomi,IASLC2011;Abs#MTE22.1Hirsch,IASLC2011;Abs#O05.08个体化治疗中病理组织采集的重要性采集足够的活检标本无论是对ALK还是大量其他肿瘤生物标记物的检测都是很关键的应用新的活检技术,如支气管内超声引导经支气管针吸活检术(EBUS-TBNA)进行淋巴结样本采集;已有成功检测到EML4-ALK报道1初步数据表明,铂类药物化疗前或后取得的活检标本可以用于评估EML4-ALK21.Sakairietal.,ClinCancerRes2010;16:4938-49452.Huangetal.,ASCO2011;Abs#10518支气管内超声引导经支气管针吸取(EBUS-TBNA)软支气管镜,带远端弯曲线形探针和延长针淋巴结采样的可视化操作实例使用带内部管心针的22号针初步穿刺后,用管心针清洁支气管组织内腔用针筒形成负压,针在LN中前后移动撤出针,用管心针推出组织芯Herthetal.,EurRespirJ2006;28:910-914Sakairietal.,ClinCancerRes2010;16:4938-4945NakajimaandYasufuku,JThoracOncol2011;6:203-206评估生物标记物的研究技术评价显色原位杂交术(CISH)465个样本中,用FISH(k=0.92)和IHC(k=0.92)检测非小细胞肺癌中ALK重排显示出高度一致性1分子成像正在研究非介入分子成像技术,用以检测肿瘤血管生成2脱落肿瘤DNA血浆DNA中检出非小细胞肺癌的EGFR突变3循环肿瘤细胞(CTCs)在肺癌的CTCs上进行EGFR突变分析4痰液RT-PCR法在非小细胞肺癌中检出EML4-ALKmRNA51.Kimetal.,IASLC2011Abs#O05.022.Zhangetal.,IntJClinExpMed2011;4:32-423.Macketal.,JThoracOncol2009;4:1466-14724.Maheswaranetal.,NewEnglJMed2008;359:366-3775.Choietal.,NewEnglJMed2010;363:1734-17396.克唑替尼的作用机制和临床前数据返回目录肺癌QQ群2970957克唑替尼:概述名称:PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化学式:C21H22Cl2FN5O作用机制:竞争性ATP抑制剂主要靶点:ALK、c-Met、ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼在ALKATP结合部位Pfizer,dataonfile肺癌QQ群2970957克唑替尼的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性ALK信号克唑替尼作用模式配体与ALK结合后,扩增和存活由于与EML4融合,ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?Midkine?肺癌QQ群2970957IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK激酶IC50(nM)均值选择比C-Met8–ALK202XROS607XRON29834X18922XAxl29434X32237XTie-244852XTrkA58067XTrkB39946XAbl1,159166XIRK2,887334XLck2,741283XSky>10,000>1,000XVEGFR2>10,000>1,000XPDGFRβ>10,000>1,000XPfizer,dataonfile肺癌QQ群2970957克唑替尼:对EML4-ALK细胞疗效的临床前证据0.00010.010.1110克唑替尼:对H3122细胞生长抑制和凋亡诱导克唑替尼浓度(mM)1251007550250–25–50%controlIC50=96nMCaspase-3激活未治疗50nM克唑替尼500nM克唑替尼细胞死亡Pfizer,dataonfile肺癌QQ群2970957NCI-H441MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小01020304050600100200300400500600对照PF-0234106615mg/kg/dayPF-0234106650mg/kg/day研究天数(肿瘤在第0天植入)Zouetal.,CancerRes2007;67:4408-4417肺癌QQ群2970957克唑替尼临床前药代动力学小结大鼠狗猴CLblood,mL/min/kg357.918提取率(ER)0.500.200.41Vss,L/kg241213Foral,%636644fu,blood0.0310.0340.036人体体外CL肝细胞,mL/min/kg5.0(ER0.25)CL微粒体,mL/min/kg9.4(ER0.47)fu,blood0.081CL=清除;Vss=稳态分布容积Foral=口服生物利用度;fu=血浆游离分数Pfizer,dataonfile肺癌QQ群2970957048121620240100200250300350400150502832120克唑替尼造成视觉异常的临床前机制:暗适应延迟与对照相比,克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降,2小时后恢复正常PR=光感受器层;ONL=外核层OPL=外网织层;INL=内核层IPL=内网织层;GL=神经节细胞层ALKIHC视网膜染色*P<0.05**P<0.01***P<0.001在黑暗中时间(min)对照,4周n=8克唑替尼4周n=7对照,2wkn=8克唑替尼2wkn=8Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#4385肺癌QQ群29709577.克唑替尼:I期药代动力学数据返回目录肺癌QQ群2970957克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:剂量递增(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲劳肺癌QQ群2970957I期药代动力学数据:PROFILE1001和PK研究药代动力学Cmax4-6小时T1/242小时食物效应小(可与或不与食物同食)生物利用度43%代谢CYP3A4/5排泄53%粪便2.3%尿液药物相互作用与CYP3A底物同服克唑替尼是一种中等CYP3A4抑制剂。(在咪达唑仑AUC中升高3.7倍)可能需要对CYP3A底物的药物进行剂量调整;避免使用治疗指数窄的药物与CYP3A抑制剂同服与酮康唑同服:在AUC中升高3.2倍,在克唑替尼单剂量应用Cmax升高1.4倍避免与强效CYP3A抑制剂同服与CYP3A诱导剂同服与利福平同服:AUC降低82%,在克唑替尼单剂量应用Cmax降低69%避免与强效CYP3A诱导剂同服XALKORI®包装说明书Tan等,编写稿肺癌QQ群2970957克唑替尼250mgBID重复用药后的波谷浓度Ceff=有效浓度MedianTargetCeff(ALK)TargetCeff(c-MET)0406020120801002004006008001.0000时间(天)Tanetal.,ASCO2011;Abs#e13065肺癌QQ群2970957亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度Ouetal.,4thAsiaPacificLungCancerConference(APLCC),Seoul,Korea,2010肺癌QQ群29709578.克唑替尼:II期疗效、安全性和生活质量数据PROFILE1001PROFILE1005返回目录肺癌QQ群2970957克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:剂量递增(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲劳肺癌QQ群2970957PROFILE1005:研究设计N=400(已计划)克唑替尼250mg口服,一日两次连续服用关键入组标准:中心实验室确认ALK+非小细胞肺癌ECOGPS:0–3之前接受过至少一个化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 稳定/可控制的脑转移不符合III期研究(PROFILE1007)要求主要终点:ORR、安全性、耐受性次要终点:OS,TTR,DR,DCR,PK,生物标记物,PRO/HR生活质量(EORTCQLQ30-C30和LC-13)治疗Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05肺癌QQ群2970957PROFILE10011N=119PROFILE10052N=136年龄,岁中位数范围51(21–79)52(29–82)性别,%男/女50/5047/53种族,%白种人/亚洲人/其他62/29/963/32/5吸烟状态,%从未吸烟者以前/现在吸烟者7227/16829/4组织学,%腺癌其他973964ECOGPS,%01≥2345313275418先前接受的系统治疗,%(晚期/转移疾病)0123≥4133020142207293134临床和人口学特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05肺癌QQ群2970957PROFILE10011N=116PROFILE10052N=133最佳总疗效完全缓解21部分缓解6967疾病稳定3145疾病进展610其他†810客观缓解(CR+PR)率61%(95%CI:52%,70%)51%(95%CI:42%,60%)缓解持续时间348.1周(中位数)41.9周(中位数)治疗持续时间(中位数)32周22周中位PFS10.0周(95%CI:8.2,14.7)未成熟PROFILE1001–独立放射学评审委员会根据RECIST1.0版的评估,ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PROFILE1005–独立放射学评审委员会根据RECIST1.1版的评估,ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。†包括“不确定的”和“提前死亡的”。疗效强且具有持续性1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.053.XALKORI®PackageInsert肿瘤缓解情况Mediantimetoresponse:8wkPROFILE10052PROFILE10011%相比基线的增减%相比基线的增减1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05-100-80-60-40-2002040PDPRSDCR编号4192123252728343637384243444550515556575859616263646668727576缓解率(%)+1222262831333340434344495050505757646567707173747475767887100100治疗持续(周)71513402053+51+40+15+2740+40+2112+49+27+16+16+2240+53+84+79+31+48+36+3959+17+79+57+吸烟(吸烟年数)000050010950530690035300000510000ALKFISH+++++++++++++++++++++++++++++++EML4–ALK断点6U18UU131313U6U13UU1362013UU13136b61313–61313–ALK表达2+2+2+2+1+–1+1+–2+2+3+1+–2+3+3+1+––2+2+2+3+1+2+2+2+–2+2+EML4–ALK断点的分子分析:PROFILE1001(N=31)相比基线的变化(%)在20/29可分析样本中以RT-PCR法确认EML4为融合部分。在25/25可分析样本中以IHC方法检测出ALK蛋白。Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693−03肺癌QQ群2970957客观缓解率患者分组PROFILE10011N=116%(n/N)PROFILE10052N=133%(n/N)年龄<65岁≥65岁60(60/100)69(11/16)50(58/115)56(10/18)性别男性女性61(36/59)61(35/57)44(28/64)58(40/69)ECOGPS01254(21/39)63(39/62)79(11/15)56(20/36)53(38/72)40(10/25)之前接受过的系统治疗数(转移性疾病)0123≥480(12/15)57(16/28)62(13/21)59(13/22)57(17/30)NA44(7/16)58(23/40)55(21/38)44(17/39)种族亚洲人非亚洲人82(28/34)52(43/82)62(26/42)46(42/91)患者特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PROFILE1001中无进展生存期PFS(N=119)Censored95%Hall-WellnerBand1.00.80.60.40.20存活分布函数05101520月119732981n风险Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501MedianPFS=10.0months(95%CI:8.2,14.7)50events(42%;40PDevents)69patients(58%)censored,59/69(86%)infollow-upforPFS肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693−03基线2个疗程后患者以前接受过左下肺叶切除肺癌QQ群2970957迅速缓解的可能性病例:一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明显缓解Camidgeetal.,ESMO2010;Abs#366PDSource:DrSIOu肺癌QQ群2970957由于临床试验交叉的原因,从目前进行的随机III期研究中很难确定克唑替尼对总生存的影响由于缺乏随机数据,确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳性患者作为对照Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活同时也与ALK阴性,EGFRwt非小细胞肺癌患者进行了比较克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌发展的影响AdaptedfromShawetal.,ASCO2011;Abs#7507肺癌QQ群2970957克唑替尼组与对照组(未使用克唑替尼)在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较ALK克唑替尼ALK阳性克唑替尼治疗N=82美国/澳大利亚N=562/3线N=30ALK对照美国/澳大利亚N=36二线N=23从未/少量吸烟者腺癌N=21ALK阳性不用克唑替尼WT/WT对照US(MGH)N=253二线N=125从未/少量吸烟者腺癌N=48ALK阴性EGFR野生型从未/少量吸烟者腺癌N=28Shawetal.,ASCO2011;Abs#750700%20%40%60%80%100%总生存期(年)1234ALK克唑替尼(n=30)ALK对照(n=23)存活中位数,月NR61年存活率,%7044WT/WT对照(n=125)1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%551232HR=0.49,p=0.02Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组(未使用克唑替尼)在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较最常见的治疗相关不良事件PROFILE1001(N=119)1PROFILE1005(N=136)2不良事件所有级别,n(%)所有级别,n(%)视觉异常74(62)80(59)恶心58(49)78(57)腹泻51(43)58(43)呕吐42(35)59(43)水肿33(28)39(29)便秘32(27)37(27)食欲下降20(17)30(22)疲劳17(14)37(27)在研究的一组中有≥20%的患者出现不良事件1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05肺癌QQ群2970957治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)1不良事件所有级别¾级眼部疾病视觉异常2159(62%)0肠胃道疾病恶心腹泻呕吐便秘食管疾病3腹痛4口炎5136(53%)109(43%)101(40%)69(27%)29(11%)20(8%)15(6%)0001(<1
本文档为【非小细胞肺癌治疗进展+克唑替尼Crizotinib 介绍】,请使用软件OFFICE或WPS软件打开。作品中的文字与图均可以修改和编辑, 图片更改请在作品中右键图片并更换,文字修改请直接点击文字进行修改,也可以新增和删除文档中的内容。
该文档来自用户分享,如有侵权行为请发邮件ishare@vip.sina.com联系网站客服,我们会及时删除。
[版权声明] 本站所有资料为用户分享产生,若发现您的权利被侵害,请联系客服邮件isharekefu@iask.cn,我们尽快处理。
本作品所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用。
网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽..)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
下载需要: 免费 已有0 人下载
最新资料
资料动态
专题动态
is_645399
暂无简介~
格式:ppt
大小:11MB
软件:PowerPoint
页数:0
分类:
上传时间:2013-10-31
浏览量:21