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药剂学(第六版).pdf

药剂学(第六版).pdf

上传者: panjianteng 2013-10-23 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《药剂学(第六版)pdf》,可适用于自然科学领域,主题内容包含药剂学目录绪论液体制剂固体制剂半固体制剂气雾剂、喷雾剂与粉雾剂浸出技术与中药制剂药物制剂的稳定性药物制剂的设计制剂新技术与新剂型生物技术药物制剂绪论符等。

药剂学目录绪论液体制剂固体制剂半固体制剂气雾剂、喷雾剂与粉雾剂浸出技术与中药制剂药物制剂的稳定性药物制剂的设计制剂新技术与新剂型生物技术药物制剂绪论学习要求:掌握剂型、制剂和药剂学的概念。掌握药典的概念和特点。掌握处方的概念和类型。熟悉《中国药典》附录中与制剂有关的内容熟悉剂型的重要性及分类。了解药剂学的任务和发展。了解药剂学的分支学科。学习内容基本概念药剂学的任务药剂学的分支学科剂型分类辅料药典与药品标准GMP、GLP、GCP药剂学的发展药物(drug)来源天然药物植物药、抗生素、生化药合成药物基因工程药物作用预防治疗诊断是指对失调的机体呈现有益作用的化学物质。药物化学基础结构合成性质药理学评价安全有效药剂学加工方便应用药物分析学标准质量稳定各学科之间的关系核心剂型基本概念剂型制剂药剂学一、剂型药物不能直接供患者使用需要加工成剂量准确、方便使用、适合治疗的形式这些不同的形式即称为剂型(DosageForm),如片剂注射剂胶囊剂等。面粉馒头包子面条……一、剂型同一种药物可以制成多种应用形式(剂型)用于多种途径给药。不同的给药途径会产生不同的疗效。例如:头孢拉定可制成片剂、胶囊剂、口服液供口服给药软膏剂供皮肤给药粉针供注射给药。ChP中收载的剂型有:一部二部三部丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、锭剂、煎膏剂(膏滋剂)胶剂、糖浆剂、贴膏剂、合剂、滴丸剂、胶囊剂、酒剂、酊剂、流浸膏剂和浸膏剂、膏药、凝胶剂、软膏剂、露剂、茶剂、注射剂、搽剂和洗剂和涂膜剂、栓剂、鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂和喷雾剂片剂、注射剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、酊剂、栓剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、合剂、滴丸剂、凝胶剂、软膏剂、搽剂和洗剂和涂膜剂、鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂和喷雾剂、贴剂注射剂、栓剂、眼用制剂、外用溶液剂、片剂、胶囊剂、软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、颗粒剂、散剂、鼻用制剂、凝胶剂片剂(以口服普通片(非包衣片、糖衣片、薄膜衣片)为主另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等)、颗粒剂(可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等)、散剂、丸剂(滴丸、糖丸、小丸)、植入剂、糖浆剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、注射剂(注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂洗剂冲洗剂灌肠剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、凝胶剂、贴剂眼用制剂(滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等)鼻用制剂(滴鼻剂、洗鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用软膏剂、鼻用乳膏剂、鼻用凝胶剂、鼻用散剂、鼻用粉雾剂和鼻用棒剂)耳用制剂药物的化学结构剂型因素生物因素药效一、剂型剂型的重要性表现在:剂型可以改变药物作用性质:同一药物不同剂型和不同的给药途径产生不同的治疗效果。例如:硫酸镁溶液注射剂:致泻抗惊厥胰酶片注射剂:助消化抗脓疡硝酸甘油速效长效制剂:治疗预防一、剂型剂型可以调节药物作用速度:现代古代改变剂型可以降低或消除药物的毒副作用某些剂型具有靶向作用可以提高药物的稳定性可改善患者的依从性一、剂型药剂学的核心剂型。剂型是药物的传递体将药物传递、输送倒体内而发挥疗效。DDS药物传递系统Drugdeliverysystem(DDS)有别于传统的片剂、胶囊剂、注射剂DDS使药物在体内能定时、定量、定位甚至按需释放大大降低了药物的毒副作用提高了病人的顺应性DDS的出现缘于新型药用材料新型制备技术物理学等其他学科在药剂学中的应用药物传递系统Drugdeliverysystem(DDS)DDS的常见类型在给定的时间内以给定的速度释放药物Sustainedrelease,controlledrelease,instantrelease在给定的靶部位释放药物Targetedrelease按病人的生理状况释放药物脉冲或智能释药药物传递系统Drugdeliverysystem(DDS)国外释药系统新产品不断涌现大公司增加了对释药新技术新产品的投资及开发如史克辉瑞专门从事新制剂新剂型及新释药器具开发的释药系统公司不断壮大如Alza国内年首次将制剂研究课题列为“七五”国家科技攻关项目此后国家重点科技攻关项目中重点药物制剂研究课题推动了我国药物新制剂新剂型的研究与开发获准生产的DDS不断增多本书主要剂型液体制剂溶液剂、混悬剂、乳剂注射剂、滴眼剂固体制剂片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂半固体制剂软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂气雾剂浸出技术与中药制剂二、制剂在每一类剂型中凡根据药典或其它法典及处方制备的某一具体药物的药剂都称为制剂(PharmaceuticalPreparation),如阿司匹林片去痛片青霉素钾注射剂盐酸普鲁卡因注射液等。剂型应用形式制剂具体品种三、药剂学将原料药物加工成制剂需要多方面的理论和知识需要配合多种工艺技术包括各基础科学、生物科学、材料科学、机械科学等学科理论和技术。药剂学是一门系统工程科学原料流通剂型研究制剂生产化学、植化、生物、蛋白质等物理化学、分析化学、生物检测药理、药代、药动学、高分子材料机械、微电子、净化、管理、仓储、包装等销售、市场三、药剂学药剂学(Pharmaceutics)是研究有关药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺与合理应用的综合性技术科学。药剂学的宗旨制备安全、有效、质量可控、使用方便的药物制剂三、药剂学药剂学的重要性药剂学在药学领域内具有重要地位在药物制剂的研究开发、生产、使用、过程中起着至关重要的作用。研究开发a新制剂的开发b剂型改革c新剂型的研究开发生产使用药剂学的任务一、基本任务:安全、有效、质量可控、顺应性好二、具体任务:、药剂学基本理论的研究、新剂型的研发中药新剂型的研发生物技术药物制剂的研发三大支柱新技术、新辅料、新设备、新技术的研发、药用新辅料的研发、新机械和新设备的研发药剂学的分支学科工业药剂学(IndustrialPharmaceutics)研究药物制剂工业生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理。药剂学的核心。药剂学的分支学科物理药剂学(PhysicalPharmaceutics)是运用物理化学原理、方法和手段研究药剂学中有关处方设汁、制备工艺、剂型特点、质量控制等内容的边缘科学。内容:固相性质、结构、物态、药物分子的物理性质、不均匀分散系、溶液、离子平衡、溶解度和有关现象、络合化学动力学、微粉学、流变学、热力学、药物分解因素、胶体界面现。生物药剂学(BioPharmaceutics)研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄的机理及过程阐明药物因素、剂型因素和生理因素与药效之间关系的边缘科学。药物动力学(Pharmacokinetics)研究药物及其代谢产物在体内的运行规律和时效过程。临床药学(ClinicalPharmaceutics)系以病人为对象研究临床药物的合理、有效与安全应用的科学。主要任务:指导临床正确选择和合理应用药物疗法以提高临床治疗水平。主要内容:临床用制剂和处方研究药物制剂的临床研究和评价药物制剂的生物利用度研究药物剂量的临床监控药物配伍变化及相互作用等。药用高分子材料学(PolymerScienceinPharmaceuticals)研究药剂常用聚合物的性能、应用及其与药剂设计和质量的关系。制剂机械和制剂车间设计(PharmaceuticalEngineering)研究制剂机械的基本原理、配置和应用制剂车间的设计和合理布局。每一个方向都有研究的前沿内容和新的发展但又是紧密相关的整体。在各分支学科的推动下药物制剂也在不断向前发展:从世纪的格林制剂、中国历史悠久的方剂和汤剂发展到工业化生产的各种剂型如片剂和胶囊、注射剂和软膏剂等的生产从短效或速效的制剂发展到长效和缓释的剂型从被动的依赖于人体的自主吸收过程发展到靶向给药、定位给药、定时给药等药物传输系统。制剂在人类的防病治病过程中在发挥越来越重要的作用。剂型分类按形态分类液体剂型固体剂型半固体剂型气体剂型按分散系统分类真溶液类剂型胶体溶液类剂型乳浊液类剂型混悬液类剂型气体分散体类剂固体分散体类剂型剂型分类按给药途径和方法分类经胃肠道给药的剂型不经胃肠道给药的剂型注射给药剂型呼吸道给药剂型皮肤给药剂型粘膜给药剂型按制法分类辅料制剂由活性成分(原料药)和“惰性”成分(辅料)组成。药物制剂=原料辅料药用辅料是在药物制剂中经过合理的安全评价的、不包括生理有效成分或前体的组分。虽然是“惰性”成分但对于药效仍有相当重要的作用。辅料使用辅料的目的(药用辅料的作用)有:有利于成形有利于加工有利于安全、稳定(物理、化学)有利于使用可调节活性成分的作用药典和药品标准一、药典二、药品标准三、处方药与非处方药一、药典(Pharmacopoeia).概念:药典是一个国家记载药品标准、规格的法典。《中华人民共和国药典》由药典委员会编篡经国务院同意由国家食品药品监督管理局颁布执行。《中华人民共和国药典》简称《中国药典》英文名称为PharmacopoeiaofThePeople’sRepublicofChina英文简称为ChinesePharmacopoeia英文缩写为ChP。一、药典(Pharmacopoeia).特点法定性药典是国家监督管理药品质量的法定技术标准具有法定约束力药典是药品生产、营销、行政和技术监督管理部门共同遵循的法定技术依据科学性药典是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分。国家药典反映了国家医药工业、医疗预防和分析检验的技术水平一、药典(Pharmacopoeia).特点药典收载的是经过全面科学研究和实践检验证明为疗效确切、质量水平较高、有合理质控手段、能批量生产、被广泛应用的药品药典内容的表述形式具有严格的规范化有专门的术语和表达方式时代性药典收载的药品质量标准不是固定不变的而是随着科学技术和生产水平的发展而不断更新、修订、淘汰一般国家药典每年更新一个版本为能及时反映当前科学发展水平通常采取在新版药典出版之后下一版药典出版之前出版增补本。目前美国药典、英国药典均改为每年更新一个版本一、药典、《中国药典》由一部、二部、三部及其增补本组成内容分别包括凡例、正文、附录、索引。一、药典.药典的结构药典凡例药典的总说明正文药典的主要内容附录制剂通则规定了各种剂型的概念、一般标准和常规检查方法等通用的检查方法指导原则一、药典.《中国药典》ChP时间收载品种一部二部三部一、药典.《中国药典》ChP时间收载品种一部二部三部一、药典.《中国药典》ChP现在使用的是年版《中国药典》于年月日起实施。一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等。二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料。三部收载生物制品。一、药典.其他国家药典据不完全统计世界上已有近个国家编制了国家药典主要有:美国药典(USP)英国药典(BP)日本药局方(JP)国际药典(Ph.Int)这些药典对我国无法律约束力仅供参考。二、中华人民共和国国家药品标准:国家标准中国药典(ChP)部颁药品标准收载由国家新批准生产的药物及制剂作为这些药品的质量标准。SFDA网站:http:wwwsfdagovcn三、处方定义医疗和生产部门用于药剂调制的书面文件。类型生产处方(Formulation):制剂生产或调配的重要书面文件是配料和成本核算的依据包括药物、用量、配制方法及工艺等内容。医师处方(Prescription):医生对病人用药的重要书面文件包括药品的种类数量和用法。医生处方分为法定处方(药典和法典规定之处方)协定处方(医院内部约定的处方)。维生素C注射液处方:维生素Cg依地酸二钠g碳酸氢钠g亚硫酸氢钠g注射用水加至ml制法:在配制容器中加配制量%的注射用水通二氧化碳饱和加维生素c溶解后分次缓缓加入碳酸氢钠搅拌使完全溶解加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液搅拌均匀调节药液PH~添加二氧化碳饱和的注射用水至足量用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过溶液中通二氧化碳并在二氧化碳或氮气流下灌封最后用流通蒸气分钟灭菌。处方:处方分析:维生素Cg主药依地酸二钠g金属离子络合剂碳酸氢钠gpH调节剂亚硫酸氢钠g抗氧剂注射用水加至ml溶剂处方药与非处方药处方药与非处方药不是药品本质的属性而是管理上的界定。处方药与非处方药分类管理制度是国际上通行的一种药品管理模式是按照药品的安全性和有效性依其品种、规格、适应症、剂量及给药途径不同对药品分别按处方药和非处方药进行管理的一种制度。处方药与非处方药处方药(prescriptiondrug)必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用的药品。被列为处方药的药品:特殊管理的药品毒性较大或有其他潜在影响的药品使用方法有特殊的规定的药品(如注射剂)用药时有附加要求病人自行使用不安全需在医务人员指导下使用的药品新药等。处方药与非处方药非处方药(Nonprescriptiondrug)不需要凭执业医师或执业助理医师处方即可自行判断、购买和使用的药品。在国外又称为“可以在柜台上买到的药”(overthecounterdrugs)简称OTC非处方药标识:甲类:乙类:非处方药具有以下特点:()产品易于使用使用时不需要医务专业人员的指导和监督()标签或说明书的指导使用文字通俗易懂()适应症有限制并是能自我诊断的疾病药品起效快、疗效确切易于判断效果()减轻疾病的初始症状或防止恶化减轻或缓解已确诊疾病的症状和发展不掩盖严疾病()高度的安全性毒副作用极低无依赖性()成人、儿童用药包装规范存储质量稳定。GMP、GLP、GCP药品生产质量必须符合的条件安全性。病患者服用药品后不良反应小、毒副作用小。有效性。病患者服用药品后对疾病能够产生有效的医疗作用稳定性。药品在有效期内其质量保持稳定不变质符合规定标准的要求。均一性。要求其同一批号的药品其质量必须是均匀的是一致的合法性。药品的质量必须符合国家药品标准只有符合法定标准并经批准生产或进口产品检验合格方允许销售、使用。GMP、GLP、GCP药品从研究到使用有很多的环节每个环节均有严格的管理规范大致如下:GAP中药材生产质量规范(GoodAgriculturalPractices)是为确保中药材的质量而定。从生态环境、种植到栽培、采收到运输、包装每一个环节都要处在严格的控制之下。GLP药品安全试验规范(GoodLaboratoryPractice)是药理毒理动物试验的基本场所、观点、方法及技术的准则是保证药品准确、真实、统一、一致的法规。GMP、GLP、GCP药品从研究到使用有很多的环节每个环节均有严格的管理规范大致如下:GCP药品临床试验规范(GoodClinicalPractice)是药品进行临床研究的准则是保证药品临床安全有效的法规。GMP药品生产质量管理规范(GoodManufacturingPractice)是医药工业新建和改造及生产的依据对从事药品生产的人员、厂房、设备、卫生、原材料、操作、包装、贮存、质检、销售和使用等均有具体的标准和要求。GMP、GLP、GCP药品从研究到使用有很多的环节每个环节均有严格的管理规范大致如下:GSP药品经营质量管理规范(GoodSupplyingPractice)。是指在药品流通过程中针对计划采购、购进验收、储存、销售及售后服务等环节而制定的保证药品符合质量标准的一项管理制度。GPP药房工作管理规范(GoodPharmacyPractice)是药师在药品供应、促进健康、提高病人自我保健和改善处方质量等活动中贯彻“药学服务”(Pharmaceuticalcare)的具体标准。一、药品生产质量管理规范(GMP)、药品与人的健康、疾病和生命有直接的关系因此在生产和使用过程中不允许有“万一”的错误。、药品从本质来说对机体是一种异物因此在使用方法上必须给予极大的关注。、药品是用于疾病的预防和治疗为目的多数是给病人使用的同正常人比较病人身体较弱抵抗力不强对药品的质量要求较高。、药品质量在多数情况下不能通过外观进行判断这种属性决定了药品生产以致使用必须加强质量上的管理。一、药品生产质量管理规范(GMP)GMP的中心指导思想任何药品质量的形成是设计出来的而不是检验出来的为了贯彻这个中心思想必须要做到:相对固定主要原辅料、包装材料采购的供应商坚持对供应商的质量评估。厂区按功能和防污染的原则进行规划。厂房生产要求合理布局避免污染与交叉污染达到规定的洁净要求。制药设备合理配置尽可能采用先进设备和智能化设备淘汰生产中易造成污染与交叉污染的设备与设施。一切工作文件化。真正使文件成为企业的“法律”反对抄袭、照搬硬套和执行文件坡走过场或视文件为装饰品。规范各种操作质量管理严格要求。实行三级质量管理体系完善质量评估制度监督制度和报告制度不断提高药品标准水平。验证工作科学化。人员培训制度化。卫生工作经常化。完善售后服务及时报告药品重大质量事故与不良反应使药品质量处于严密的监督控制之中防患于未然。一、药品生产质量管理规范(GMP)GMP是英文GoodManufacturingPractice的简称即药品生产质量管理规范。最早在医药行业实施目前食品、化妆品、兽药等行业也在推行是对药品生产和质量管理过程的最低要求成为企业进入市场的先决条件GMP核心思想是:最大限度地避免药品生产过程中药品的污染、混药和错药。一、药品生产质量管理规范(GMP)实施GMP注意三句话:来源合法、生产规范、控制严格原料来源要合法购入的原料药要有药品批准文号决不能用化工原料代替化学原料药中药饮片要从有《药品生产许可证》企业购进不能从中药材市场购进中药饮片接触药品的包材要有药包材注册证生产管理要规范按GMP要求组织生产养成良好的习惯生产过程及时记录生产变更要进行验证质量控制要严格对出厂的产品要按法定标准进行全项检验合格后方可出厂放行。一、药品生产质量管理规范(GMP)确保药品质量保证人们的用药安全、有效把影响药品质量的人为差错减少到最低程度防止一切对药品污染现象的发生以保证药品质量建立健全完善的生产质量管理体系使药品监督管理部门对药品生产企业的检查、监督有法可依与国际接轨参与国际医药市场的竞争。所有法律、法规、规则和指导大纲都是为了一个目标:控制要控制你的生产工艺要控制你的供应商要控制你的质量二、药品安全试验规范(GLP)GLP是GoodLaboratoryPractice的简称即药品安全试验规范亦称药物非临床研究质量管理规范。主要内容是在规定试验条件下进行药效、毒性动物试验的准则:对急性亚急性慢性毒性试验生殖试验致癌致畸致突变以及其它毒性试验等临床前安全试验作出规定是保证药品安全有效的法规。三、药物临床试验管理规范(GCP)GCP是GoodClinicalPractice的简称即药物临床试验管理规范。药品临床试验是指在任何人体(病人或健康的志愿者)进行的药品系统性研究以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。制定GCP的目的:保证临床试验过程规范结果科学可靠保证受试者的权益并保障其安全。药剂学的发展古代传统剂型国内汤、酒、丸、散、膏、丹国外格林制剂现代剂型年德国莫尔《药剂工艺学》模制片硬胶囊剂压制片(发明压片机机械化生产)注射剂(发明安瓿注射剂)第一代DDS缓释制剂(年)、肠溶制剂第二代DDS控释制剂、靶向制剂(脂质体、微球)第三代DDS液体制剂学习要求掌握液体制剂的定义、特点、分类和质量要求。掌握液体制剂常用的防腐剂。掌握影响药物溶解度、溶解速度的因素和增加药物溶解度、溶解速度的方法。掌握表面活性剂的定义、种类、性质及应用。熟悉牛顿流体和非牛顿流体的概念和流变学在药剂学中的应用。学习要求熟悉高分子溶液的性质、结构和稳定性。掌握乳剂的概念、特点、稳定性和常用乳化剂。掌握混悬剂的概念、质量要求、稳定性、常用稳定剂及质量评价。熟悉乳剂的制备方法、形成条件及质量评价。熟悉混悬剂的制备方法。了解合剂、洗剂、搽剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、滴耳剂、灌肠剂、灌洗剂、涂剂的概念及应用。学习内容概述液体制剂的溶剂和附加剂溶解表面活性剂流变学低分子溶液剂高分子溶液剂混悬剂乳剂不同给药途经用液体制剂液体制剂的包装与贮存概述一、概念二、特点三、质量要求四、分类一、液体制剂概念液体制剂是指药物分散在适宜的分散介质中制成的以液体形态的制剂。液体制剂给药途径:内服和外用。本章不包括注射剂和浸出制剂。药物高分子溶液剂可溶、大分子混悬剂不溶、固体乳剂不溶、液体低分子溶液剂可溶、小分子二、特点、药物的分散度大吸收快能速效、刺激性药物制成液体制剂后通过调整制剂浓度可减少刺激性、便于分取剂量服用方便适用于儿童与老人、给药途径广泛可内服也可外用。优点缺点、稳定性差(化学的、物理的、生物的)、非水溶剂具有一定药理作用成本高、携带、运输、贮存不方便。三、质量要求均相液体制剂应是澄明溶液非均相液体制剂的药物粒子应分散均匀浓度应准确口服的液体制剂应外观良好口感适宜外用的液体制剂应无刺激性液体制剂应有一定的防腐能力保存和使用过程不应发生霉变包装容器应适宜方便患者携带和使用。四、液体制剂的分类按分散系统分类均相液体制剂低分子溶液剂高分子溶液剂非均相液体制剂溶胶剂混悬剂乳剂按给药途径分类内服液体制剂外用液体制剂皮肤用液体制剂五官科用液体制剂直肠、阴道、尿道用液体制剂(一)按分散系统分类均相液体制剂低分子溶液剂高分子溶液剂•单相分散体系•热力学稳定体系•外观看是澄明溶液其中的固体或液体药物以分子、离子形式分散于液体分散介质中(一)按分散系统分类非均相液体制剂溶胶剂混悬剂乳剂相界面其中固体或液体药物以分子聚集体(~nm)微粒(>nm)或小液滴(>nm)分散在分散介质中。•多相分散体系•热力学不稳定体系(二)按给药途径分类内服液体制剂:如口服液、糖浆剂、合剂等。外用液体制剂:皮肤用液体制剂:如洗剂、搽剂等。五官科用液体制剂:如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。直肠、阴道、尿道用液体制剂:如灌肠剂、灌洗剂等控制分散度和选择适宜介质是制备速效和长效制剂的常用方法。分散相的分散度溶出速度吸收速度起效时间稳定性分散介质液体制剂的溶剂和附加剂液体制剂处方组成主药附加剂溶剂分散介质处方:处方分析:维生素Cg主药依地酸二钠g金属离子络合剂碳酸氢钠gpH调节剂亚硫酸氢钠g抗氧剂注射用水溶剂加至ml一、常用溶剂选择依据药物的性质及医疗要求优良的溶剂应具备:、稳定性本身稳定化学活性小不妨碍主药作用与含量测定。、安全性对机体无害毒性小无刺激性无臭味适口。、价廉易得且具有防腐性。一、常用溶剂种类极性溶剂纯化水、甘油、二甲基亚砜(DMSO)半极性溶剂乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)非极性溶剂脂肪油、液体石蜡、醋酸乙酯制药用水饮用水自来水纯化水蒸馏水、去离子水注射用水重蒸水灭菌注射用水二、液体制剂的常用附加剂增溶剂助溶剂潜溶剂抗氧剂pH调节剂金属离子络合剂助悬剂等防腐剂矫味剂着色剂溶解性化学稳定性物理稳定性生物稳定性稳定性便于使用(一)增溶剂(solubilizer)增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下在溶剂中(主要指水)溶解度增大并形成澄清溶液的过程。增溶剂具有增溶能力的表面活性剂。增溶质被增溶的物质。常用的增溶剂为表面活性剂。(二)助溶剂(hydrotropyagent)助溶指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等以增加药物在溶剂中溶解度的过程。助溶剂当加入的第三种物质为低分子化合物时称为助溶剂。常用的助溶剂有:有机酸及其钠盐酰胺类化合物(三)潜溶剂(cosolvent)潜溶当混合溶剂中各溶剂在某一比例时药物的溶解度(与在各单纯溶剂中的溶解度相比)出现极大值这种现象称为潜溶。这种溶剂称为潜溶剂。如苯巴比妥在乙醇中有最大溶解度。图苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度(三)潜溶剂(cosolvent)(四)防腐剂、规定无菌制剂无菌检查非规定无菌制剂(限菌制剂)微生物限度检查、防腐措施防止污染(工艺)添加防腐剂(处方)(四)防腐剂、常用防腐剂如下:对羟基苯甲酸酯类苯甲酸和苯甲酸钠山梨酸苯扎溴胺其它对羟基苯甲酸酯类(parabens)又称尼泊金类在酸性、中性溶液中均有效但在酸性溶液中作用最强而在弱碱性溶液中作用减弱。本品对大肠杆菌作用最强广泛用于内服液体制剂中联合应用防腐效果更好。以乙、丙酯()或乙、丁酯()合用时最多其浓度均为~。吐温苯甲酸和苯甲酸钠可内服也可外用未解离的分子有防腐作用。在酸性溶液(pH<)中防腐作用最强。苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱而抗发酵能力则较尼泊金强。苯甲酸钠其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸山梨酸未解离的山梨酸分子有防腐作用在酸性溶液中(pH)效果好。吐温本品在水溶液中易氧化可加苯酚保护在塑料容器内活性也会降低。苯扎溴胺又称新洁尔灭为阳离子型表面活性剂。本品毒性低作用快刺激性甚微是一个优良的眼用制剂防腐剂常用浓度为~。其它醋酸氯乙定(chlorhexideacetate)又称醋酸洗必泰(hibitane)为广谱杀菌剂用量为~的乙醇或以上甘油的均有防腐作用薄菏油或的桂皮醛~的桉叶油(eucalyptusoil)等也有一定防腐作用。(五)矫味剂内服液体制剂应味道可口外观良好使患者尤其是儿童乐于服用。甜味剂芳香剂胶浆剂泡腾剂甜味剂(sweetingagents)()天然甜味剂蔗糖甜菊甙()合成甜味剂糖精钠阿司帕坦芳香剂在制剂中有时需要添加少量香料和香精以改善制剂的气味这些香料与香精称为芳香剂。天然香料芳香性挥发油如柠檬、薄荷挥发油等薄荷水、复方橙皮醑等动物性香料如麝香、灵猫香等。合成香料醇、醛、酮、酸、酯等使用最多的是酯类。香精又称调合香料(天然香料+合成香料+溶剂)如苹果香精、桔子香精、香蕉香精等。胶浆剂因粘稠能干扰味蕾的味觉因而可矫味多用于矫正涩酸味。对刺激性药物可降低刺激性。在胶浆剂中加入甜味剂如糖精钠或甜菊甙可增加矫味作用。常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶等。泡腾剂制剂中常应用碳酸氢盐与有机酸(枸橼酸、酒石酸)作为泡腾剂遇水后产生CO。CO溶于水呈酸性能麻醉味蕾而矫味常用于苦味、涩味、咸味制剂与甜味剂、芳香剂配合使用可得清凉佳味。(六)着色剂作用可改善药剂的颜色可用来识别药物的浓度或区分应用方法可改变制剂的外观减少病人对服药的厌恶感。着色剂天然色素食用色素合成色素外用色素(七)其它(稳定剂)有时为了增加液体制剂的稳定性尚需加入pH调节剂抗氧剂金属离子络合剂等。液体制剂处方组成主药附加剂溶剂分散介质液体制剂的常用附加剂增溶剂助溶剂潜溶剂抗氧剂pH调节剂金属离子络合剂助悬剂等防腐剂矫味剂着色剂溶解性化学稳定性物理稳定性生物稳定性稳定性便于使用溶解P一、溶解度定义、表示方法、测定方法二、影响药物溶解度的因素三、增加溶解度的方法四、药物的溶出速度五、影响溶出速度的因素和增加溶出速度的方法一、溶解度(solubility)、定义是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度是反映药物溶解性的重要指标。药物的溶解度直接影响药物的吸收与药物在体内的生物利用度是制备药物制剂时应首先掌握的信息。一、溶解度(solubility)、表示方法()用一定温度下g溶剂中(或g溶液或ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示亦可用质量摩尔浓度molkg或物质的量浓度molL来表示。例如:咖啡因在水溶液中溶解度为即表示在g水中溶解g咖啡因时溶液达到饱和。一、溶解度(solubility)、表示方法()g药物所需溶剂量ml表示:(:)(:)(:)()中国药典中近似溶解度的术语表示:极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶、不溶药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(TheMerkIndex)、专门性的溶解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据就需要通过实验测定。一、溶解度(solubility)、测定方法()特性溶解度测定法()平衡溶解度测定法特性溶解度测定曲线•假设某药物溶解度约为mgml。•实测时配制种浓度的溶液(约、、、mgml)装入安瓿。•计算药物质量(mg)与溶剂用量(ml)之比。•将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡测定药物在饱和溶液中的浓度。•以测得药物溶液浓度为纵坐标药物质量溶剂体积的比率为横坐标作图直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。平衡溶解度测定曲线图中曲线的转折点A即为该药物的平衡溶解度。二、影响药物溶解度的因素药物溶解度与分子结构药物分子的溶剂化作用与水合作用药物的多晶型粒子的大小温度pH同离子效应混合溶剂助溶剂增溶剂药物的多晶型多晶型现象在有机药物中广泛存在同一化学结构的药物由于结晶条件(如溶剂、温度、冷却速度等)不同形成结晶时分子排列与晶格结构不同因而形成不同的晶型产生多晶型。有不稳定型、亚稳定型、稳定型。药物结晶过程中溶剂分子进入晶格使结晶型改变形成药物的溶剂化物。药物的多晶型无定型为无结晶结构的药物无晶格束缚。晶型不同导致晶格能不同药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素B有三种晶型在水中溶解度分别为:Ⅰ型mgLⅡ型mgLⅢ型mgL。药物的多晶型一般溶解度:无定型>亚稳定型>稳定型例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型其溶解度比结晶型大倍溶出速度也快吸收也快。粒子大小的影响OstwaldFreundlich方程:S和S粒子半径为r和r时的溶解度固体药物的密度固体药物与液态溶剂之间的界面张力M药物的分子量R摩尔气体常数T热力学温度。温度的影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs>还是放热ΔHs<。当ΔHs>时溶解度随温度升高而升高如果ΔHs<时溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中溶解度与温度关系式为:溶解度与温度的关系S、S分别在温度T和T下的溶解度ΔHs溶解焓JmolR摩尔气体常数。若已知溶解焓ΔHs与某一温度下的溶解度SpH的影响对于弱酸性药物若已知pKa和S对于弱碱性药物若已知pKa和S例如:磺胺嘧啶药物的pKa=特性溶解度S=molL临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为gml通常将注射液稀释成molL(药液)后静脉滴注因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出pH应控制在多少?lg)(mpH计算结果表明输液的pH值不得低于若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。同离子效应若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分则其在溶液中的相对离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子化合物时其溶解度降低这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。混合溶剂的影响潜溶(cosolvency)当混合溶剂中各溶剂在某一比例时药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比出现极大值的现象。这种溶剂称为潜溶剂。潜溶剂提高药物溶解度的原因一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合有利于药物溶解。另外潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数增加对非解离药物的溶解度。一个好的潜溶剂其介电常数一般为~。助溶剂(hydrotropyagent)助溶:指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等以增加药物在溶剂(主要是水)中的溶解度。助溶剂这第三种物质称为。助溶剂可溶于水多为低分子化合物(不是表面活性剂)与药物形成的络合物。助溶机理常用助溶剂助溶机理形成可溶性分络合物例如碘在水中的溶解度为:而在碘化钾溶液中可制成含碘的水溶液碘化钾为助溶剂。IKIKI=KI形成复盐例如茶碱在水中溶解度为用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱其溶解度为。形成分子缔合物例如咖啡因的溶解度为用苯甲酸钠作助溶剂形成苯甲酸钠咖啡因溶解度为。常用助溶剂常用的助溶剂可分为两大类:一类是一些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠对氨基苯甲酸等另一类为酰胺类化合物如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。增溶剂(solubilizer)增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。增溶剂具有增溶能力的表面活性剂。增溶质被增溶的物质。三、增加溶解度的方法制成盐类更换溶剂或使用混合溶剂加入助溶剂使用增溶剂分子结构修饰其他制剂技术固体分散体技术包合技术增加溶解度的方法有些药物即使制成饱和溶液也达不到治疗的有效浓度例如:碘Cs为:而复方碘溶液中碘的含量为%氯霉素Cs为在临床上所需用氯霉素的浓度为。因此增加难溶性药物的溶解度是药剂工作的一个重要问题增加药物溶解度的方法主要有以下几种:增加溶解度的方法制成盐类适用于:一些难溶性弱酸或弱碱类药物例如:可卡因的溶解度为:而盐酸可卡因的溶解度则为:水杨酸的溶解度为:而水杨酸钠的溶解度则为:。增加溶解度的方法制成盐类含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物可用碱(氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化氨、乙二胺、二乙醇胺等)与其作用生成溶解度较大的盐。天然及合成的有机碱一般都用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸、酒石酸或醋酸等制成盐类。将药物制成什么样的盐除考虑到Cs外还需考虑到溶液的pH、稳定性、吸湿性、毒性及刺激性等因素。增加溶解度的方法更换溶剂或选用混合溶剂适用于:某些分子量较大、极性较小而在水中溶解度较小的药物如果更换半极性或非极性溶剂就会使其溶解度增大。如樟脑不溶于水而能溶于醇或脂肪油等。某些难溶于水但又不能制成盐类的药物或虽能制成盐类但制成的盐类在水中极不稳定这类药物常采用混合溶剂促其溶解。增加溶解度的方法更换溶剂或选用混合溶剂常用溶剂有:水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基亚砜等。例如:氯霉素在水中的溶解度仅若用水、乙醇(%)、甘油(%)的混合溶剂则可制成氯霉素溶液。苯巴比妥难溶于水若制成钠盐虽能溶于水但水溶液极不稳定可因水解而引起沉淀或分解后变色故改为聚乙二醇与水的混合溶剂应用。增加溶解度的方法加入助溶剂使用增溶剂分子结构修饰其他制剂技术固体分散体技术包合技术二、影响药物溶解度的因素药物溶解度与分子结构药物分子的溶剂化作用与水合作用药物的多晶型粒子的大小温度pH同离子效应混合溶剂助溶剂增溶剂三、增加溶解度的方法制成盐类更换溶剂或使用混合溶剂加入助溶剂使用增溶剂分子结构修饰其他制剂技术固体分散体技术包合技术四、溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液中的量。固体溶解示意图NoyesWhitney方程dCdt溶出速度A固体的表面积Cs溶质在溶出介质中的溶解度Ct时间溶液中溶质的浓度K溶出速度常数。D溶质在溶出介质中的扩散系数V溶出介质的体积h扩散层的厚度。当Cs>>C(即C不超过Cs)时)CCs(KAdtdCKACsdtdCVhDK五、影响溶出速度的因素和增加溶出速度的方法影响因素:固体的表面积A溶解度Cs扩散系数D扩散层的厚度h介质体积V增加溶出速度的方法:充分粉碎增加A提高温度增加DCs搅拌减小h)CCs(VhDAdtdCrNRTD固体的表面积(充分粉碎增加A)同一重量的固体药物其粒径越小表面积越大对同样大小的固体药物孔隙率越高表面积越大对于颗粒状或粉末状的固体药物如在溶出介质中结块可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度增加溶出界面这些都有利于提高溶出速度。温度(提高温度)温度升高药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低溶出速度加快。TCsDrNRTD溶出介质的体积溶出介质的体积小溶液中药物浓度(C)高溶出速度慢反之则溶

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