肝性脑病共识

641中华肝脏病杂志2013年 9月第 21卷第 9期 Chin J Hepatol, September 2013, Vol.21, No.9 【关键词】 肝性脑病； 诊断； 治疗学； 预防和防护 用药； 共识 Consensus on the diagnosis and treatment of hepatic encephalopathy in China (Chongqing, 2013) Chinese Society of Gastroenterology and Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. 【Key words】 Hepatic encephalopathy; Diagnosis; Therapeutics; Protective agents; Consensus Corresponding author: WEI Lai, Email: weilai@pkuph.edu.cn, Hepatology Institute, People’s Hospital, Peking University, Beijing 100044, China Co-corresponding author: LIU Yu-lan, Email: liuyulan@pkuph. edu.cn, Department of Gastroenterology, People’s Hospital, Peking University, Beijing 100044, China 一、肝性脑病的概念及其发展过程史 肝性脑病 (hepatic encephalopathy) 是一种由于急、慢 性肝功能严重障碍或各种门静脉 - 体循环分流 (以下简称门 - 体分流 )异常所致的、以代谢紊乱为基础的、轻重程度不同 的神经精神异常综合征。轻微型肝性脑病 (minimal hepatic encephalopathy) 常无明显临床症状，只有通过神经心理测试 才能发现。绝大多数肝硬化患者在病程中的某些阶段会出现 不同程度的轻微型肝性脑病和 (或 )肝性脑病，是严重肝病 常见的并发症及死亡原因之一。过去所称的肝昏迷 (hepatic coma)，只是肝性脑病中程度严重的一级，并不能代表肝性脑 病的全部。 肝性脑病的命名和分类曾比较混乱，阻碍了肝性脑病 的临床诊疗和科学研究的发展。直至 1998 年，维也纳第 11 届世界胃肠病大会 (World Congress of Gastroenterology, WCOG) 成立工作小组对肝性脑病进行了讨论总结，并于 2002 年在美国肝病学会的学会杂志上发表了《肝性脑病的 定义、命名、诊断及定量分析》[1]。同时，美国胃肠病学学 会实践标准委员会 (the Practice Parameters Committee of American College of Gastroenterology) 于 2001年发布了《肝 性脑病的实践指南》[2]。这两份指南的发布对于肝性脑病的命 名和分类规范化起到了重要的推动作用。 2009至2011年国际肝性脑病和氮代谢学会(International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism, ISHEN) 从肝性脑病的实验模型、神经生理研 究、神经生理检测、影像学检测及临床试验设计等方面颁布 了系列的实践指导和共识，进一步规范了肝性脑病的诊治 [3-7]。 印度国家肝病研究学会 (the Indian National Association for Study of the Liver) 于 2010年发布了轻微型肝性脑病的诊疗 DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2013.09.001 通信作者：魏来，北京大学人民医院肝病科，100044，Email： weilai@pkuph.edu.cn; 刘玉兰，北京大学人民医院消化内科， 100044，Email：liuyulan@pkuph.edu.cn 中国肝性脑病诊治共识意见(2013年，重庆) 中华医学会消化病学分会 中华医学会肝病学分会 ·专家共识· 编者按：肝性脑病是急慢性严重肝脏疾病较为常见的并发症之一，是肝脏疾病死亡的主要原因 之一。早期在相当长的时间内，对于肝性脑病没有一个很好的定义，对于肝性脑病的诊断和治疗也 缺乏特异有效的方法。直至 1998 年，维也纳第 11 届世界胃肠病大会（WCOG）成立工作小组对 肝性脑病进行了讨论和总结，并于 2002 年在美国肝病学会的学会杂志上发表了《肝性脑病的定义、 命名、诊断及定量分析》，至此，肝性脑病的定义才逐步标准化并被应用。实际上，对于诊断和治 疗的一些循证医学证据的积累促进了肝性脑病诊断和治疗共识的诞生。近年来，我国学者对于肝性 脑病和轻微型肝性脑病的流行病学进行了多中心的研究，结果显示，我国肝性脑病的发生率较高， 在住院肝硬化患者中，约 40% 存在轻微型肝性脑病。因此，中华医学会消化病学分会和中华医学 会肝病学分会的部分专家，根据国际上有关肝性脑病诊断和治疗的指南联合制定了《中国肝性脑病 诊治共识意见》。本共识的发布目的是为了进一步规范我国肝性脑病的预防、诊断和治疗，帮助临 床医师在肝性脑病诊疗和预防工作中做出合理决策，充分了解肝性脑病的最佳临床证据和国际前沿 的观点，应用合理的医疗资源，结合患者的具体病情，以制订全面合理的诊疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。当然，在肝性 脑病的诊断和治疗方面，还有一些需要进一步研究的问题，在本共识中也加以陈述。中华医学会消 化病学分会和中华医学会肝病学分会及中华医学会内镜学分会在以往曾联合制定了《肝硬化门静脉 高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008，杭州）》，这次是中华医学会消化病学分会和中华医学 会肝病学分会第二次合作，对肝性脑病的规范诊断和治疗制定共识。由于两个学会的工作范围和内 容紧密相关，今后还将有更多的合作，推动行业的规范化。 642 中华肝脏病杂志2013年 9月第 21卷第 9期 Chin J Hepatol, September 2013, Vol.21, No.9 共识，对于轻微型肝性脑病的流行病学、诊断评价、发病机制、 自然史以及治疗给出了推荐意见，进一步提高了对轻微型肝 性脑病的认识 [8]。 为进一步规范我国肝性脑病的预防、诊断和治疗，中华 医学会消化病学分会和肝病学分会组织国内有关专家制订了 《中国肝性脑病诊治共识意见 (2013年，重庆 )》。本共识旨在 帮助医师在肝性脑病诊疗和预防工作中做出合理决策，临床 医师应充分了解本病的最佳临床证据和可应用的医疗资源， 认真分析患者具体病情，以制订全面合理的诊疗方案。 共识推荐意见的循证医学证据等级描述见表 1 [9]。证据 等级分为：高质量 (1级 )：进一步研究也不可能改变该疗效 评估结果的可信度；中等质量 (2级 )：进一步研究很可能改 变该疗效评估结果的可信度，且可能改变评估结果；低质量 (3 级 )：进一步研究极有可能改变该疗效评估结果的可信度，且 很可能改变评估结果，评估结果改变是不确定的。推荐强度 分为：强烈推荐 (A)：高质量证据明确显示干预措施利大于弊， 或者弊大于利；微弱推荐 (B)：利弊关系不确定 (因为证据质 量低或利弊相当 )时，不能确定为合理利用资源的干预措施。 二、病因及诱发因素 (一 ) 导致肝功能严重障碍的肝脏疾病 各种原因引起急性肝功能衰竭及肝硬化是肝性脑病的主 要原因，占90%以上。目前，在我国引起肝功能衰竭及肝硬 化的主要病因仍然是肝炎病毒，其中HBV约占80%～ 85%， 其次是药物或肝毒性物质，如乙醇、化学制剂等。妊娠急性脂 肪肝、自身免疫性肝病及严重感染等也可导致肝功能衰竭的发 生。对临床反复发作的肝性脑病及治疗依赖性肝性脑病，要重 视筛查在肝硬化基础上是否存在明显的门 - 体分流异常 [10]。 (二 ) 门 - 体分流异常 患者存在明显的门 - 体分流异常，可伴或不伴有肝功能 障碍。 (三 ) 其他代谢异常 尿素循环的关键酶异常或其他任何原因导致血氨升高， 如先天性尿素循环障碍，均可诱发肝性脑病，而肝活组织检 查证实肝组织学正常 [3]。 (四 ) 肝性脑病的诱发因素 常见肝性脑病的诱发因素包括消化道出血、感染 (特别 是自发性腹膜炎、尿路感染及肺部感染 )、电解质及酸碱平衡 紊乱 (如脱水、低血钾、低血钠 )、大量放腹水、过度利尿、 进食蛋白质过多、便秘、经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS) 及使用安眠药等镇 静类药物 [11]。 三、发病机制与病理生理 肝性脑病 (包括轻微型肝性脑病 )的发病机制与病理生 理较复杂，迄今未完全阐明。 (一 ) 氨中毒学说 约100年前提出的氨中毒学说目前仍然是肝性脑病的主 要发病机制。（1） 氨使星形胶质细胞合成谷氨酰胺增加，细胞 变性。而脑水肿及颅内高压主要见于急性肝功能衰竭所致的 肝性脑病。（2）氨促进谷氨酸盐及活性氧释放，启动氧化应 激及氮化应激反应，导致线粒体功能及脑细胞能量代谢障碍， 损害细胞内信号通路，促进神经元中凋亡级联反应的发生。（3） 氨直接导致抑制性与兴奋性神经递质比例失调，最终使抑制 性神经递质含量增加；改变重要基因 (如细胞内信号转导蛋白、 水通道AQP4蛋白 )表达，损害颅内血流的自动调节功能 [12-15]。 (二 ) 细菌感染与炎性反应 肠道细菌氨基酸代谢产物——硫醇与苯酚产生的内源性 苯二氮卓类物质，细菌色氨酸的副产物吲哚及羟吲哚等，损 伤星形胶质细胞功能及影响γ- 氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid) 神经递质的传递 [16]。肝性脑病患者的炎性标志物水平 明显增加，肿瘤坏死因子刺激星形胶质细胞释放白细胞介素 （IL）-1、IL-6等细胞因子，而肿瘤坏死因子、IL-1及 IL-6都 能影响血 - 脑屏障的完整性 [17-18]。 (三 ) γ- 氨基丁酸神经递质与假性神经递质学说 γ- 氨基丁酸为抑制性神经递质，增强神经元突触后膜 抑制功能，产生中枢抑制效应，表现为神志改变和昏迷等 [19]。 另一方面，血液中积蓄的苯乙胺及对羟苯乙醇胺随体循环进 入脑组织，经β- 羟化酶的作用，形成苯乙醇胺和对羟苯乙 醇胺假性神经递质，与正常递质去甲肾上腺素和多巴胺竞争， 使其不能产生正常的生理效应 [20-21]。 (四 ) 其他 1.低钠血症：可导致星形胶质细胞发生氧化应激与氮化 应激反应，神经细胞损伤及功能障碍，血 - 脑屏障通透性增加， 表1 《中国肝性脑病诊治共识意见（2013年，重庆）》推荐意见所依据的循证医学证据分级 证据等级水平 1a 1b 1c 1d 2a 2b 2c 3 描述 证据来自大样本临床RCT，或来自多个随机试验的系统性评价(包括Meta分析 )，至少应相当于一项设计良好的临床RCT中 获得的证据 证据来自至少一项“全或无”的高质量队列研究；研究采用常规治疗方法，“全”部患者死亡或治疗失败，而采用新的治疗方 法则一些患者生存或治疗有效；或者在这一研究中用常规方法，许多患者死亡或治疗失败，而采用新的治疗方法，“无”一 例死亡或治疗失败 证据来自至少一项中等样本量的RCT；或者来自对一些小样本试验(汇集的病例数应达到中等数量)所做的Meta分析 证据来自至少一项RCT 证据来自至少一项高质量的非随机性队列研究（有或没有接受新疗法） 证据来自至少一项高质量的病例对照研究 证据来自至少一项高质量的病例系列报道 来自专家的意见，没有参考文献或上面所提到的证据 注：RCT：随机对照试验 643中华肝脏病杂志2013年 9月第 21卷第 9期 Chin J Hepatol, September 2013, Vol.21, No.9 出现脑水肿 [22]。 2.锰中毒：80%的锰沉积于大脑基底节星形胶质细胞的 线粒体内，损伤线粒体功能，出现帕金森样症状。锰可兴奋 星形胶质细胞膜上的转位蛋白，促进神经类固醇的合成，增 强γ- 氨基丁酸的作用 [23] ；并且锰能产生活性氧和毒性儿茶 酚胺 (6- 羟多巴胺 )，诱导神经细胞的凋亡和星形胶质细胞转 变成Ⅱ型阿尔茨海默细胞 [24]。 3.乙酰胆碱减少：在肝硬化患者和肝硬化相关肝性脑病 动物模型中发现乙酰胆碱酯酶活性增强，导致乙酰胆碱减少， 与肝性脑病的发生有关 [25]。 共识意见： 1. 各种原因引起的急、慢性肝功能衰竭，尤其是肝硬化 等终末期肝脏疾病是我国肝性脑病/轻微型肝性脑病的主要原 因[2b，A]。 2. 大多数肝性脑病/轻微型肝性脑病的发生均有诱因[2b， A]。出血、感染及电解质紊乱是常见诱因。 3.氨中毒学说依然是肝性脑病/轻微型肝性脑病的主要 机制，多种因素相互协同，相互依赖，互为因果，共同促进了 肝性脑病/轻微型肝性脑病的发生和发展[2b，B]。 四、临床流行病学 肝性脑病确切的发生率尚难评估，主要原因可能是导致 肝性脑病的病因和疾病严重程度差异较大，以及报道时是否 包括了轻微型肝性脑病。急性肝功能衰竭中肝性脑病的流行 病学尚缺乏系统报道。 绝大多数肝硬化患者在病程中的某些阶段会出现不同程 度的肝性脑病。据国外资料报道，肝硬化患者伴发肝性脑病 的发生率至少为30％～ 45％ [26-28] ；在疾病进展期其发生率可 能更高 [23]。我国报道的肝性脑病发生率从 10％至 50％不等。 TIPS术后肝性脑病的总体发生率为 25％～ 45％ [29] ；我国报 道较低 [30]。慢性肝病患者一旦发生肝性脑病，则预后不良， 其1年生存率低于50％，3年生存率低于25％ [31]。 国外报道的轻微型肝性脑病发生率为30％～84％ [32-34]。 国内报道肝硬化患者中轻微型肝性脑病的发生率为 29.2%～ 57.1％，但是国内报道的诊断方法大多用数字连接 试验 (number connection test，NCT)单项异常为标准，也 未对肝硬化患者的严重度进行区分 [35-38]。最近，中华医学会 消化病学分会肝胆疾病协作组对全国 13个省市、自治区 16 家三级医院住院的 519例肝硬化患者 (63％由慢性乙型肝炎 引起 )进行调查，以NCT-A及数字符号试验 (digit-symbol test，DST) 两者均异常诊断为轻微型肝性脑病，结果显示轻 微型肝性脑病的发生率为 39.9%，其中Child-Pugh A级者 轻微型肝性脑病发生率为 24.8%，B级者为 39.4%，C级者 为 56.1% [39]。轻微型肝性脑病的发生与病因无明显相关性， 但是随着肝硬化失代偿程度的加重，其发生率增加，并且有 轻微型肝性脑病病史的患者发展为肝性脑病的可能性大。轻 微型肝性脑病严重影响患者的生活质量，表现为驾驶能力降 低、高空作业受限等；并且有研究发现患者的抑郁及焦虑状 态发生率也增加 [40]。 共识意见： 1. 失代偿期肝硬化患者常发生肝性脑病，发生率至少为 30％;而且随着肝功能损害的加重，其发生率也增加，并提示 预后不良[2a，A]。 2. 我国住院肝硬化患者中，轻微型肝性脑病的发生率约 为39.9%。随着肝功能损害的加重其发生率增加，且与病因无 明显相关性[2a，A]。 3.不同研究报道的轻微型肝性脑病发生率不尽一致，主要 是由于受所调查患者的肝病严重程度及所采用诊断标准(心理 智力试验的选择、异常值的确定)的影响而不同[2b，B]。 五、临床表现和诊断 (一 ) 临床表现与分类分级 肝性脑病的临床表现因基础肝病、肝细胞损害的轻重缓 急以及诱因不同而很不一致。主要包括脑病和肝病两大方面， 可出现多种临床表现。早期常无明显临床症状，只有通过神 经心理测试才能发现，即轻微型肝性脑病；进一步可发展为 肝性脑病。 1. 肝性脑病的分类：1998 年维也纳第 11届WCOG将 肝性脑病重新分类，包含了肝病的类型、神经异常表现特征 及其持续时间等内容 [1]。按肝病类型可将肝性脑病分为A、B 和C型 3种类型，见表 2。A型肝性脑病发生在急性肝功能 衰竭基础上，多无明显诱因和前驱症状，常在起病数日内由 轻度的意识错乱迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝 功能衰竭的表现，如黄疸、出血、凝血酶原活动度降低等， 其病理生理特征之一是脑水肿和颅内高压。B型肝性脑病由 门 - 体分流所致，无明显肝功能障碍，肝活组织检查证实肝 组织学结构正常。C型肝性脑病患者除脑病表现外，还常伴 有慢性肝损伤及肝硬化等肝脏基础疾病的表现。C型肝性脑 病以慢性反复发作的性格与行为改变、言语不清、甚至木僵、 昏迷为特征，常伴有扑翼样震颤、肌张力增高、腱反射亢进、 表2 第 11届世界胃肠病大会推荐的肝性脑病分类 (1998年，维也纳 ) 肝性脑病类型 A型 B型 C型 定义 急性肝功能衰竭相关肝性脑病 门静脉 - 体循环分流相关肝性脑病，无肝细胞损伤相关肝病 肝硬化相关肝性脑病，伴门静脉高压或门静脉 - 体循环分流 亚类 无 无 发作型肝性脑病 持续型肝性脑病 轻微型肝性脑病 亚型 无 无 伴诱因 自发性 复发性 轻型 重型 治疗依赖型 无 644 中华肝脏病杂志2013年 9月第 21卷第 9期 Chin J Hepatol, September 2013, Vol.21, No.9 踝阵挛或巴宾斯基征 (Babinski) 阳性等神经系统异常表现。 2. 肝性脑病的分级：目前West-Haven分级标准应用最 广泛，将肝性脑病分为0至 4级（表 3）[2]。 由于 West-Haven 分级标准很难区别 0 级和 1 级，特 别是 1 级肝性脑病中，欣快或抑郁或注意时间缩短等征 象难以识别。因此，近年 ISHEN指南认为，慢性肝病患 者发生肝性脑病是一个连续的过程，因此又制定了称为 SONIC的分级标准，即将轻微型肝性脑病和West-Haven分 级 1级的肝性脑病归为“隐匿性肝性脑病 (covert hepatic encephalopathy)”，其定义为有神经心理学和（或）神经 生理学异常但无定向力障碍、无扑翼样震颤的肝硬化患 者。将有明显肝性脑病临床表现的患者 (West-Haven 分 级标准中的 2、3、4级肝性脑病 )定义为“显性肝性脑病 (overt hepatic encephalopathy) ”[7] ；但是在中国缺乏应 用经验，因此，本共识内容仍按轻微型肝性脑病及肝性脑 病分类。（编者注：在符合 West-Haven 分级标准 1 级的 患者中，大部分无扑翼样震颤，按SONIC分级标准属于隐匿 性肝性脑病；少部分有扑翼样震颤，按SONIC分级标准属于 显性肝性脑病。两种分级方式的大致对应关系见图1和表4）。 (二 ) 辅助检查 1. 肝功能试验：如胆红素升高和白蛋白、凝血酶原活动 度明显降低等，提示有肝功能严重障碍。 2. 血氨：空腹静脉血氨酶法测定正常值为 18～ 72 μmol/L，动脉血氨含量为静脉血氨的0.5～ 2.0倍，空腹动 脉血氨比较稳定可靠。有研究表明，动脉氨分压可能比血氨浓 度能更好地反映肝性脑病病情的严重程度 [41]。肝性脑病尤其是 门 - 体分流性脑病患者多有血氨增高，但是血氨水平与病情 严重程度之间无确切关系。标本采集、转运方法及能否及时 检测都可能影响血氨结果。因此，采集血氨标本应该注意： 止血带压迫时间不可过长，采血时不能紧握拳头，标本需要 低温转运并在2 h内检测。 3. 神经生理学检测：包括脑电图和脑诱发电位。脑电图 反映大脑皮质功能，只有在严重肝性脑病患者中才能检测出 特征性三相波，不能作为肝性脑病早期诊断的指标。诱发电 位分为视觉诱发电位、听觉诱发电位和躯体诱发电位。以听 觉诱发电位P300诊断肝性脑病的效能较高，而视觉诱发电位 P300检测结果的可重复性差。神经生理学检测的优点是没有 学习效应，结果相对特异，但缺点是需要专用设备且敏感性差， 与神经心理学测试结果一致性差。不推荐用于早期肝性脑病 诊断。 4. 影像学检查：（1）头颅CT及MRI主要用于排除脑 血管意外、颅内肿瘤等疾病，同时在A型肝性脑病患者可 发现脑水肿 [10]。（2）磁共振质谱分析 (magnetic resonance spectroscopy，MRS) 和功能MRI可获得脑内分子和功能变 化的证据，诊断肝性脑病的效能尚处于研究阶段。此外，腹 部CT或MRI有助于肝硬化及门 - 体分流的诊断 [10]。 5. 神经心理学测试：对于轻微型肝性脑病的患者，神经 心理学测试能发现一系列异常，主要反映注意和处理速度功 能的异常。主要的测试方法如下。 （1） 传统的纸 - 笔测试：维也纳第11届WCOG推荐使用 肝性脑病心理学评分 (psychometric hepatic encephalopathy score, PHES) 诊断轻微型肝性脑病。PHES 包括 NCT-A、 NCT-B、DST、轨迹描绘试验 (line-tracing test) 和系列打点 试验 (serial dotting test) 5 个子测试项目。目前国际上常用 NCT-A及DST两项测试方法阳性即可诊断轻微型肝性脑病。 由于NCT-A及DST受年龄和教育程度的影响，因此，测试 结果要参考相应年龄和教育程度的健康对照者的结果进行判 断。 NCT-A为将随机排列的 1至 25数字按顺序连接起来， 见图 2。如果连接过程中出现错误，要立即纠正并从纠正处 继续下去。记录所需的时间，包括纠正错误所需的时间。异 常值（均值+2倍标准差）：年龄< 35 岁，用时> 34.3 s ； 35 ～ 44 岁，用时 > 45.7 s ；45 ～ 54 岁，用时 > 52.8 s ； 55～ 64岁，用时> 61.9 s [39]。 表3 肝性脑病的West-Haven分级标准 分级 0级 1级 2级 3级 4级 临床要点 没有能觉察的人格或行为变化 无扑翼样震颤 轻度认知障碍 欣快或抑郁 注意时间缩短 加法计算能力降低 可引出扑翼样震颤 倦怠或淡漠 轻度定向异常(时间和空间定向 ) 轻微人格改变 行为错乱，语言不清 减法计算能力异常 容易引出扑翼样震颤 嗜睡到半昏迷，但是对语言刺激有反应 意识模糊 明显的定向障碍 扑翼样震颤可能无法引出 昏迷(对语言和强刺激无反应) 隐匿性肝性脑病 认知功能逐步恶化 显性肝性脑病 无损害 轻微型肝性 脑病 4级肝性脑 病（昏迷） 1级肝性 脑病 2级肝性 脑病 3级肝性 脑病 图1 West-Haven分级与 SONIC分级的对应关系 表4 肝性脑病的神经认知功能变化谱 (SONIC) 肝性脑病分级 无 隐匿性肝性脑病 显性肝性脑病 精神状态 无损害 无损害 从定向障碍到昏迷 特殊诊断 无损害 损害 不是必须但会出现异常 扑翼样震颤 无 无 有（除昏迷状态外） 645中华肝脏病杂志2013年 9月第 21卷第 9期 Chin J Hepatol, September 2013, Vol.21, No.9 DST是由数字 1～ 9以及每个数字相对应的符号所组 成，受试者按照这种对应关系，尽快在表格中分别填上数字 的相应符号，每填对1格记 1分（图 3）。计算 90 s 内的总得 分。异常值（均值 -2倍标准差）：年龄< 35岁，得分< 40.5 分；35～ 44岁，得分< 35分；45～ 54岁，得分< 28.5分； 55～ 64岁，得分< 26分 [39]。 （2） 可重复性成套神经心理状态测验 (repeatable battery for the assessment of neuropsychological status, RBANS)： 是 ISHEN指南推荐的两个神经心理测查工具之一 (另一为 PHES) [6] ；测查内容包括即时记忆、延迟记忆、注意、视觉 空间能力和语言能力，已用于阿尔茨海默病、精神分裂症和 创伤性脑损伤，并有部分研究用于等待肝移植患者，但不是 专门用于肝性脑病的检测工具。ISHEN指南指出，RBANS 与 PHES均可用于轻微型肝性脑病的临床检测。 上述神经心理学检测及解释均需要一定的训练。 （3）控制抑制试验 (inhibitory control test, ICT) 和临 界闪烁频率 (critical flicker frequency) 的检测 :虽然 ICT和 临界闪烁频率的检测及解释易于掌握，但是在我国应用经验 尚少。ICT检测受患者的病情、教育水平及文化背景的影响。 此外，中枢神经系统功能检测 (central nervous system vital signs, CNSVS) 已经在多种神经系统疾病中应用，被认为是 诊断轻微型肝性脑病的可靠、方便、敏感的方法，但是国内 尚无应用经验，仍需要进一步研究 [42-43]。 ( 三 ) 诊断、鉴别诊断及病情评估 1. 诊断要点：（1）肝性脑病的诊断主要依据急性肝功能 衰竭、肝硬化和 (或 )广泛门 - 体分流病史、神经精神异常 的表现及血氨测定等辅助检查，并排除其他神经精神异常。 （2）可以采用West-Haven分级法对肝性脑病分级，对3级 以上者可进一步采用Glasgow昏迷量表评估昏迷程度 [2]。（3） 轻微型肝性脑病的诊断则依据PHES, 其中NCT-A及DST两 项均阳性即可诊断轻微型肝性脑病。 2. 需要鉴别诊断的主要疾病：（1）精神疾病，以精神症 状如性格改变或行为异常等为惟一突出表现的肝性脑病易被 误诊为精神疾病。（2）中毒性脑病，包括酒精性脑病或酒精 戒断综合征、急性中毒、重金属 (汞、锰等 )脑病等。可通过 追寻相应病史和 (或 )相应毒理学检测进行鉴别诊断。（3）其 他代谢性脑病，包括酮症酸中毒、低血糖症、低钠血症、肾 性脑病、肺性脑病及韦尼克脑病等。可通过对相应的原发疾 病及其血液生物化学特点进行分析，做出鉴别诊断。（4） 颅 内病变，包括蛛网膜下腔、硬膜外或脑内出血，脑梗死，脑 肿瘤，颅内感染及癫痫等。通过检查神经系统定位体征，结 合影像学、脑电图等检查做出相应诊断。 3.病情监测与评估：由于肝性脑病是程度较深和范围较 广的神经精神异常，尤其是C型肝性脑病，具有可逆性或进 展性，因此需特别重视肝性脑病病情的动态评估。 在肝性脑病病情监测和评估中，除了采用传统的West- Haven 分级标准外，ISHEN指南还推荐使用SONIC分级标 准动态观察评估病情变化。肝性脑病的诊断及评估流程见图4。 共识意见： 1. 严重肝病和 (或 )广泛门 - 体分流患者出现可识别的 神经精神症状时，如能排除精神疾病、代谢性脑病、颅内病 变和中毒性脑病等，提示肝性脑病 [1b，A]。 2. 根据基础疾病，可将肝性脑病分为A、B、C型 [1d，A]。 3. West-Haven分级标准是目前应用最广泛的肝性脑病 严重程度分级方法 [1b，A]。 4. 肝性脑病多有血氨增高，应严格标本采集、转运及检 测程序以确保结果的准确性 [1b，A]。 5. 脑电图和诱发电位等可反映肝性脑病的大脑皮质电 肝脏基础疾病或 门静脉 - 体循环分流 有神经精神状态改变 无神经精神状态改变 排除精神病、代谢 性脑病、颅内器质 性疾病、颅内感染、 中毒性脑病等 A 型、B 型、C 型 寻找诱因 West-Haven标准进行分级 3级以上患者按Glasgow昏迷 量表进行评估 神经心理学检测（肝性脑病心 理学评分），其中数字连接试 验 -A及数字符号试验两项均 阳性可诊断轻微型肝性脑病 图4 肝性脑病诊断与病情评估流程 20 19 18 16 15 13 17 21 22 24 12 8 2 14 3 5 7 111 23 25 10 9 6 4 开始 结束 图2 数字连接试验 -A 1 ∨ 2 3 4 ∧ 5 × 6 ┌ 7 8 9 ┌ 1 ∨ 2 3 4 ∧ 5 × 6 ┌ 7 8 9 ┌ 2 2 1 9 7 1 1 6 2 1 3 3 5 7 9 1 1 2 6 3 4 2 4 3 8 2 1 7 5 2 1 3 3 8 5 3 1 5 3 7 5 4 1 6 4 3 2 7 5 1 2 4 6 4 6 1 2 3 9 7 4 5 8 7 4 2 1 5 1 5 1 4 3 8 8 3 3 6 5 2 1 5 4 3 9 2 2 2 6 6 4 6 1 8 4 1 2 8 2 3 ∨ ∨ ∧ 图3 数字符号试验 646 中华肝脏病杂志2013年 9月第 21卷第 9期 Chin J Hepatol, September 2013, Vol.21, No.9 位，以诱发电位诊断效能较好。但受仪器设备、专业人员的 限制，多用于临床研究 [1b，A]。 6. 头颅CT和MRI等影像学检查主要用于排除脑血管意 外、脑肿瘤等其他导致神经精神状态改变的疾病；腹部CT 或MRI有助于肝硬化及门 - 体分流的诊断 [1b，A]。 7. MRS和功能MRI可获得脑内分子和功能变化的证据， 但其诊断效能尚待进一步研究 [2c，B]。 8. 轻微型肝性脑病的诊断目前主要依靠神经心理学测 试，其中NCT-A及DST两项均阳性可诊断轻微型肝性脑病 [1b，A]。 六、治疗 (一 ) 治疗原则 肝性脑病是肝病患者主要死亡原因之一，早期识别、及 时治疗是改善其预后的关键。轻微型肝性脑病患者常有生活 质量和工作效率下降，因此，应积极筛查和防治轻微型肝性 脑病。由于肝性脑病/轻微型肝性脑病的发病是多种因素综 合作用的结果，故应从多个环节采取综合性治疗措施，二者 治疗原则基本相同。主要有以下原则：（1）寻找和去除诱因。 （2）减少来自肠道有害物质如氨等的产生和吸收。（3）适当 营养支持及维持水电解质平衡。（4）根据临床类型、不同诱 因及疾病的严重程度制定个体化的治疗方案 [44]。A型肝性脑 病往往需要颅内压监测及降低颅内压等特殊治疗措施，以下 治疗措施主要针对发生于肝硬化基础上的C型肝性脑病（包 括轻微型肝性脑病）。 (二 ) 去除诱因 大部分肝性脑病/轻微型肝性脑病有一定的诱发因素， 而在诱发因素去除后，肝性脑病/轻微型肝性脑病常能自行 缓解 [1]。因此，寻找及去除诱因对于肝性脑病/轻微型肝性 脑病的治疗非常重要。 对于有肝性脑病的肝硬化患者，应积极寻找感染源，尽 早开始经验性抗生素治疗 [45]。对于消化道出血，应使用药物、 内镜或血管介入等方法止血，并清除胃肠道内的积血。过度 利尿引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱也会诱发肝性脑 病；此时应暂停利尿剂，并适当补充液体及白蛋白，纠正电 解质紊乱 [46]。 由于便秘可增加氨从胃肠道吸收的时间，故应保持患者 排便通畅，首选能降低肠道pH值的通便药物。 对于正在使用镇静剂的慢性肝病患者，根据患者具体情 况考虑暂停或减少药物剂量。对于肝性脑病患者出现严重精 神异常表现，如躁狂、危及自身或他人安全及不能配合治疗者， 适当应用镇静剂有利于控制症状，但药物选择和剂量需个体 化，应充分向患者家属告知利弊和潜在风险，并获得知情同意。 (三 ) 营养支持 对于肝硬化等严重肝病患者，应制定个体化的蛋白质营 养支持方案 [47]。近年对于蛋白质饮食的限制明显放宽，不宜 长时间过度限制蛋白质饮食，否则会造成肌肉群减少，更易 出现肝性脑病。 目前关于肝性脑病患者蛋白质摄入量尚无一致意见。 1997 年欧洲肠内与肠外营养学会 (European Society of Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN) 指南推荐肝性 脑病 1级和 2级患者非蛋白质能量摄入量为 104.6 ～ 146.4 kJ·kg-1·d-1 ；蛋白质起始摄入量为 0.5 g·kg-1·d-1，之后 逐渐增加至 1.0～ 1.5 g·kg-1·d-1。若患者对动物蛋白质不 耐受，可适当补充支链氨基酸及植物蛋白质。对于肝性脑病 3级和 4级患者推荐非蛋白质能量摄入量为 104.6 ～ 146.4 kJ·kg-1·d-1，蛋白质摄入量为 0.5 ～ 1.2 g·kg-1·d-1。肝 性脑病患者首选肠内营养，若必须进行肠外营养时，建议脂 肪供能占非蛋白质能量的35%～ 50%，其余由碳水化合物提 供 [48-52]。 最近一项前瞻开放性试验研究了对轻微型肝性脑病患者 进行营养学指导的效果。该研究参照ESPEN指南对肝性脑 病 1级和 2级的推荐标准，为轻微型肝性脑病患者提供热量 及蛋白质，结果显示合理的营养补充有助于改善轻微型肝性 脑病 [53]。另外，进食早餐可提高轻微型肝性脑病患者的注意 力及操作能力 [54]。 (四 ) 肝性脑病/轻微型肝性脑病常用的治疗药物 1. 乳果糖 (lactulose) 和拉克替醇 (lactitol，又称乳梨醇 )： 是肠道不吸收双糖，能酸化肠道，减少氨的吸收。 乳果糖是治疗肝性脑病的一线药物，是被美国食品药 品管理局（FDA）批准长期治疗肝性脑病的药物，并被推荐 作为治疗肝性脑病新型药物随机对照临床试验的标准对照药 物 [44]。其不良反应少，不吸收双糖的杂糖含量 (2％ )低，对 于有糖尿病或乳糖不耐受者亦可应用，但有肠梗阻时禁用。 Sharma等 [55] 通过随机、双盲试验证明了乳果糖预防肝性脑 病复发有效，将 140例从肝性脑病中恢复过来的肝硬化患者 随机分组接受乳果糖或安慰剂治疗，所有患者纳入时进行心 理测试、临界闪烁频率和血氨水平评价，结果显示乳果糖组 中 19.7% (12/61 例 ) 而安慰剂组中 46.9% (30/64 例 ) 的患 者在14个月（中位随访时间）内发生了肝性脑病 (P = 0.001)。 新近有报道乳果糖对肝硬化上消化道出血的患者肝性脑病的 发生具有很好的预防作用 [56]。 多项随机对照试验（randomized controlled trial, RCT） 研究结果也显示，口服乳果糖可显著改善肝硬化轻微型肝性 脑病患者的智力测验结果 (认知能力 )，并且提高患者的生活 质量 [57-59]。 乳果糖治疗肝性脑病的常用剂量是每次口服 15～ 30 ml，2～ 3次 /d，以每天产生2～ 3次 pH < 6 的软便为宜。 当患者反应过于迟钝无法口服时，可保留灌肠给药。 有专家经验表明，在没有乳果糖的情况下可用食醋保留 灌肠。 拉克替醇治疗肝性脑病的疗效与乳果糖相当，其特点是 甜度较低 [60-64]。推荐的初始剂量为 0.6 g/kg，分 3次于就餐 时服用，以每日排软便２次为标准来增减本药的服用剂量。 常见的不良反应有胃肠胀气、腹部胀痛和痉挛，易发生于服 药初期。 2. 肠道非吸收抗生素：肠道微生物在肝性脑病/轻微 型肝性脑病发病中有重要作用。口服抗生素可减少肠道中产 氨细菌的数量，有效治疗肝性脑病 [44, 65]。过去曾用新霉素、 647中华肝脏病杂志2013年 9月第 21卷第 9期 Chin J Hepatol, September 2013, Vol.21, No.9 甲硝唑、巴龙霉素和万古霉素，但对其长期使用的风险和细 菌的耐药性存在很大质疑。非氨基糖苷类抗生素利福昔明 (rifaximin)-ɑ晶型是利福霉素的衍生物，肠道几乎不吸收， 可广谱、强效地抑制肠道内细菌生长，已被美国FDA批准用 于治疗肝性脑病，口服剂量为550 mg，2次 /d [44]。我国批准 剂量为400 mg/次，每 8 h口服 1次。 有研究结果表明，轻微型肝性脑病患者治疗组与安慰剂 组相比，服用利福昔明 -ɑ晶型 (1200 mg/d，疗程 8周 )可 显著提高肝硬化患者智力测验结果，逆转轻微型肝性脑病， 改善患者的健康相关生活质量 [66]。 3. 门冬氨酸 - 鸟氨酸 (L-ornithine-L-aspartate，LOLA)： LOLA可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶 的活性，促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，从而 降低血氨。本药可口服或静脉注射。临床研究显示，与安慰 剂对照组相比，静脉注射LOLA可明显降低肝性脑病患者空 腹血氨、餐后血氨，并改善其精神状态分级 [67-68]。 LOLA也可以改善轻微型肝性脑病，在降低轻微型肝性 脑病患者血氨、改善智力测验成绩及健康相关生活质量等方 面，与乳果糖及益生菌同样有效 [59]。最近的Meta 分析结果 显示，LOLA能降低血氨，从而对肝性脑病及轻微型肝性脑 病患者有益 [69]。 4. 支链氨基酸：口服或静脉输注以支链氨基酸 (branched-chain amino acids, BCAA)为主的氨基酸混合液， 可纠正氨基酸代谢不平衡，并曾认为BCAA可抑制大脑中假 性神经递质的形成。但Als-Nielsen等 [70] 通过Meta分析发现， BCAA对肝性脑病患者并无明显获益。近来的一个随机对照 研究也显示在肝性脑病患者饮食中补充BCAA并不能降低肝 性脑病的复发率，但对轻微型肝性脑病患者有改善作用 [71]。 目前有关BCAA在治疗肝性脑病方面的确切疗效尚需深入研 究，但其可以安全地用于肝性脑病患者营养的补充。 5. 调节神经递质的药物：肝性脑病与γ- 氨基丁酸神经 抑制受体和N- 甲基 -D- 天门冬氨酸 - 谷氨酸兴奋性受体的信 号失衡有关。理论上应用氟马西尼、纳洛酮、溴隐亭、左旋 多巴和乙酰胆碱酯酶 (acetylcholine esterase) 抑制剂均是可行 的。国内学者对纳络酮单用或与乳果糖等药物联合进行研究 发现，其具有促进患者清醒的作用，但这些研究样本量均较小， 且设计上多存在一定缺陷。国内一项研究显示，氟马西尼并 不能有效改善肝性脑病患者的临床级别 [72]。由于这些药物的 临床试验未见显著的临床益处，所以不推荐常规使用。 对于有苯二氮卓类或阿片类药物诱因的肝性脑病昏迷患 者，可试用氟马西尼或纳洛酮。溴隐亭、左旋多巴可用于治 疗伴有共济失调的肝性脑病患者，但其有效证据较少，对这 些药物的应用还需进行仔细评估。 6. 微生态制剂：包括益生菌、益生元和合生元，它们可 以促进宿主肠道内有益细菌群如乳酸杆菌的生长，并抑制有 害菌群如产脲酶菌的生长；可以改善肠上皮细胞的营养状态、 降低肠道通透性，从而减少细菌移位和内毒素血症的发生， 并可改善高动力循环状态；还可减轻肝细胞的炎性反应和氧 化应激，从而增加肝脏的氨清除。 一项新的研究发现益生菌可显著降低难治性肝性脑病的 发生率。该研究分析了 160例肝硬化患者在约 9个月的时间 内肝性脑病的发生情况，结果显示给予益生菌治疗后 3个月 患者动脉血氨水平显著下降，而安慰剂组发生明显肝性脑病 的患者例数为益生菌治疗组的2倍 [73]。 益生菌对于治疗轻微型肝性脑病有效，在一项轻微型肝 性脑病患者的开放随机对照试验中，益生菌和乳果糖在改善 轻微型肝性脑病方面疗效相似。多项研究证实，益生菌及合 生元可以显著改善轻微型肝性脑病，且由于安全性及耐受性 良好，可用于长期治疗 [74]。 7. 其他药物：近年来研究者认为，谷氨酸盐只能暂时降 低血氨，不能透过血 - 脑屏障，不能降低脑组织中的氨水平， 且可诱发代谢性碱中毒，可能反而加重肝性脑病；另外，脑 内过多的谷氨酰胺产生高渗效应，参与脑水肿的形成，不利 于肝性脑病的恢复。因此，国际主流指南目前均不推荐本药 用于治疗肝性脑病。 精氨酸是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产 物，可促进尿素的合成以降低血氨水平。临床所用制剂为其 盐酸盐，呈酸性，可酸化血液，减少氨对中枢神经系统的毒 性作用。临床上主要用于伴有代谢性碱中毒的肝性脑病患者。 乙酰左旋肉碱通过增加代谢产能以降低血氨水平。但来 自临床研究的结果并不完全一致，Malaguarnera 等 [75] 的随 机安慰剂对照研究显示其对轻微型肝性脑病患者有改善作用。 一项对使用乙酰左旋肉碱治疗肝性脑病的报道系统总结了 3 个较高质量的临床试验，显示乙酰左旋肉碱是安全有效且有 希望的药物，但尚需进一步对该药进行试验，以获得更多证 据 [76]。 阿卡波糖最初用于治疗糖尿病。一项研究显示阿卡波糖 300 mg/d治疗 8周可降低伴有2型糖尿病的肝硬化患者1级 和 2级肝性脑病的血氨水平；并改善NCT的速度 [77]。但其 对肝性脑病的确切作用机制不明，可能与抑制小肠刷状缘的 α- 葡萄糖苷酶有关。不良反应包括腹痛、胀气和腹泻。该药 在肝性脑病中的应用还需进一步研究。 (五 ) 其他辅助治疗方法 目前临床用于辅助治疗肝性脑病的非生物型人工肝方法 主要包括：血浆置换、血液灌流、血液滤过、血液滤过透析 (hemodiafiltration)、血浆滤过透析 (plasmadiafiltration)、分 子吸附再循环系统 (molecular absorbent recycling system， MARS)、部分血浆分离和吸附系统 (prometheus) 等，这些治 疗模式在不同程度上有效清除血氨、炎性反应因子、内毒素 及胆红素等，改善肝功能衰竭患者肝性脑病症状 [78-81]。一项 RCT研究表明，MARS可改善进展期肝硬化患者的肝性脑病。 当终末期肝病模型（model for endstage liver disease）≥ 30 分时，MARS治疗后 68%的患者肝性脑病明显改善，而内科 治疗组仅为15% [82]。这些治疗方法需要有经验的专科医师操 作指导，并且需获得患者及家属的知情同意；对患者远期生 存的影响尚需进一步临床研究。 共识意见： 1. 寻找及去除诱因是治疗肝性脑病/轻微型肝性脑病 648 中华肝脏病杂志2013年 9月第 21卷第 9期 Chin J Hepatol, September 2013, Vol.21, No.9 的基础 [2c, A]。 2. 肝性脑病 1 级和 2 级患者推荐非蛋白质能量摄入 量为 104.6 ～ 146.4 kJ·kg-1·d-1，蛋白质起始摄入量为 0.5 g·kg-1·d-1，之后逐渐增加至 1.0 ～ 1.5 g·kg-1·d-1。 肝性脑病 3 级和 4 级患者，推荐非蛋白质能量摄入量为 104.6 ～ 146.4 kJ·kg-1·d-1，蛋白质摄入量为 0.5 ～ 1.2 g·kg-1·d-1 [1a, B]。 3. 乳果糖是美国FDA批准用于治疗肝性脑病的一线药 物，可有效改善肝硬化患者的肝性脑病／轻微型肝性脑病， 提高患者的生活质量及改善肝性脑病患者的生存率。其常用 剂量是每次口服15～ 30 ml，2～ 3次/d，以每天产生2～ 3 次pH < 6的软便为宜。当无法口服时，可保留灌肠给药[1a，A]。 4. 拉克替醇可改善肝硬化患者的肝性脑病，提高患者的 生活质量，疗效与乳果糖相当。推荐的初始剂量为0.6 g/kg， 分 3次于就餐时服用。以每日排软便２次为标准来增减本药 的服用剂量 [1a，A]。 5. 利福昔明 -ɑ晶型被美国FDA批准用于治疗肝性脑 病 , 可有效维持肝性脑病的长期缓解并可预防复发。提高肝 硬化患者智力测验结果，改善轻微型肝性脑病。我国批准剂 量为400 mg/次，每 8 h 口服 1次 [1a，B]。 6. 门冬氨酸 - 鸟氨酸可降低肝性脑病患者的血氨水平 , 对肝性脑病/轻微型肝性脑病具有治疗作用 [1a，B]。 7. 益生菌治疗可降低肝性脑病患者血氨水平，减少肝性 脑病的复发，并对轻微型肝性脑病患者有改善作用 [1c, A ]。 8. 对于肝性脑病患者出现严重精神异常表现，如躁狂、 危及自身或他人安全及不能配合治疗者，适当应用镇静剂有 利于控制症状 , 但药物选择和剂量需个体化 ,应充分向患者 家属告知利弊和潜在风险，并获得知情同意 [3, B]。 9. 人工肝支持系统可降低血氨、炎性反应因子、胆红素 等毒素，有助于改善肝功能衰竭患者肝性脑病的临床症状， 但应注意防治相关并发症 [2b，B]。这些治疗方法需要有经验 的专科医师操作指导，并且需获得患者及家属的知情同意。 对患者远期生存的影响尚需进一步临床研究。 七、预防 1. 加强对患者及家属有关肝性脑病/轻微型肝性脑病的 知识教育，了解轻微型肝性脑病的潜在危害，熟悉肝性脑病 /轻微型肝性脑病的诱发因素，尽可能避免包括高蛋白质饮 食在内的各种诱因。对于有肝硬化和门 - 体分流、曾发生过 肝性脑病的患者，应在医师指导下调整蛋白质饮食及使用利 尿剂。指导家属注意观察患者性格及行为变化，以便早发现、 早治疗。 2. 积极预防和治疗消化道出血、电解质紊乱、感染等肝 性脑病的诱发因素，避免不合理地大量放腹水或利尿，避免 不合理地大量应用麻醉剂和镇静剂。 3. 对于肝硬化等高危人群，尽早进行轻微型肝性脑病筛 查，发现轻微型肝性脑病患者并及时治疗，防止其发展为肝 性脑病。 八、问题与展望 1. 命名的规范和统一是诊断和治疗肝性脑病/轻微型肝 性脑病的基础，故应积极推广国际上广泛采用的肝性脑病／ 轻微型肝性脑病分类和诊断标准。 2. 系统评价现有的轻微型肝性脑病和肝性脑病诊断方 法，明确其在不同病因、不同文化背景和教育程度、不同阶 段肝性脑病患者中的普遍适用性，从而建立在