FDA+工艺验证：一般原则与惯例（草案）

中国 GMP 论坛翻译并首发: 非商业目的转载，请保留出处；商业目的出版或转载，请联系我们，谢谢合作！ 中国 GMP 论坛翻译并首发: 非商业目的转载，请保留出处；商业目的出版或转载，请联系我们，谢谢合作！ FDA 工艺验证：一般原则与惯例 草案 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 中国 GMP 论坛翻译并首发: 非商业目的转载，请保留出处；商业目的出版或转载，请联系我们，谢谢合作！ 中国 GMP 论坛翻译并首发: 非商业目的转载，请保留出处；商业目的出版或转载，请联系我们，谢谢合作！ 工业指南 工艺验证：一般原则与惯例 指南草案 本指南文件仅为征求意见之目的而发布 关于本文件草案的意见和建议应当于本草案在联邦公报 (Federal Register)上的通告发布之日起 60 天内提交。相关意见提交到以下地址： Division of Dockets Management (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, 1061, Rockville, MD 20852。所有的意见都应该以联邦公 报中所公布的可用草案通告的案卷编号进行标识。 关于本草案文件的任何疑问，请与 CDER的 Brian Hasselbalch 或 Grace McNally 联系，电话 301-796-3286 或 301-796-3279，或与 CBER 的 Christopher Joneckis 联系，电话 301-827-0373，或于 CVM 的 Dennis Bensley 联系，电话 301-827-6956。 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评估与研究中心(CDER) 生物制品评估与研究中心(CBER) 兽药中心(CVM) 2008 年 11 月，现行药品生产质量管理规范(CGMP) 中国 GMP 论坛翻译并首发: 非商业目的转载，请保留出处；商业目的出版或转载，请联系我们，谢谢合作！ 中国 GMP 论坛翻译并首发: 非商业目的转载，请保留出处；商业目的出版或转载，请联系我们，谢谢合作！ 工业指南 工艺验证：一般原则与惯例 从以下部门可得到额外的副本： Office of Training and Communication Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 10903 New Hampshire Avenue Building 51, Room 2201 Silver Spring, MD 20993-0002 (Tel) 301-796-3400 http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 和/或 Office of Communication, Training and Manufacturers Assistance, HFM-40 Center for Biologics Evaluation and Research Food and Drug Administration 1401 Rockville Pike Rockville, MD 20852-1448 (Tel) 800-835-4709 or 301-827-1800 http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm 和/或 Communications Staff, HFV-12 Center for Veterinary Medicine Food and Drug Administration 7519 Standish Place, Rockville, MD 20855 (Tel) 240-276-9300 http://www.fda.gov/cvm/guidance/published.htm 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评估与研究中心(CDER) 生物制品评估与研究中心(CBER) 兽药中心(CVM) 2008 年 11 月，现行药品生产质量管理规范(CGMP) 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 I 页 目录 I. 介绍 .................................................................................................................................... 2 II. 背景 .................................................................................................................................... 4 III. 工艺验证的法规与法规要求 ............................................................................................ 6 IV. 建议 .................................................................................................................................... 7 A.工艺验证的一般考虑 ................................................................................................... 7 B.产品生命周期里工艺验证的阶段与活动 ................................................................... 8 1.第 1 阶段―工艺设计 ............................................................................................ 8 2.第 2 阶段―工艺确认 .......................................................................................... 10 3.第 3 阶段―持续工艺核实 .................................................................................. 14 V. 性能确认批次的同步放行 .............................................................................................. 16 VI. 文件 .................................................................................................................................. 16 VII. 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 方法 .......................................................................................................................... 17 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 2 页 工业指南1 工艺验证：一般原则和惯例 本指南草案在最终完成后，将体现食品药品管理局(FDA)对这个问题的最新思考。 它没有给任何人创造或者赋予他们任何的权利，而且也不会束缚 FDA 或公众的操作。 如果有替代的方法能满足法律法规的要求，你可以使用一个替代的方法。如果你要讨 论一个替代的方法，请联系负责实施本指南的 FDA 工作人员。如果你不能够识别适当 的 FDA 工作人员，请拨打本指南封面页上的适当电话。 I. 介绍 本指南勾勒了一般的原则与方法，这些原则与方法是 FDA 认为的进行工艺验证的 恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分 (API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方 法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 本指南将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有 FDA 指南2进行了协调。生 命周期概念将产品与工艺开发、商业生产工艺的确认以及保持工艺在日常商业生产中 处于受控状态连结在一起。本指南可提升现代生产的原则、工艺改进和创新，形成完 善的科学。 以下类别的药品在本指南范围之内： • 人用药物 1 本指南由 FDA 药品评估与研究中心(CDER)的生产与产品质量部制作，由生物制品评估与研究中心(CBER)与兽药 中心(CVM)协作。FDA 的药政事务办公室(ORA)在本指南开发中也做出了重要贡献。 2 参见 FDA/ICH工业指南：Q8制药开发、Q9质量风险管理以及完成后的Q10 制药质量体系(2007年 5月的 ICH-Q10 草案可以在 2007 年 7 月 13 日发布的联邦公报(72 FR 38604) 中得到)。我们定期地更新指南。为了保证你能拿到最新 版本的指南，请查看 CDER 的指南网页 http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm ， CBER 的指南网页 http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm，或 CVM 的指南网页 http://www.fda.gov/cvm/Guidance/published.htm。 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 3 页 • 兽药 • 生物和生物技术产品 • 制剂产品与活性药物成分(API 或药用物质)3 • 复合产品(药物和医疗设备)中的药物成分 本指南不适用于以下类别的产品： • A 型加药产品与加药饲料 • 医疗设备 • 膳食补充剂 • 公共卫生服务法 361 节下的移植用人体组织4 本指南没有具体说明哪些信息应包括在药政提交文件中，有兴趣的人士可以参照 适当的指南或与适当的中心联系，以确定哪些信息应包括在提交中。 本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证(即计算机硬件和软件界面)， 这些常整合到现代药物生产设备中。当然，本指南也是与那些在生产中包括自动化设 备在内的工艺验证相关的。 3 到本指南发布之日时，还没有为药物成分如原料药(药用物质)及中间体而设的单独的现行药品生产质量管理规范 (cGMP)，但这些成分要符合法定的联邦食品、药品与化妆品法(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))之 501(a)(2)(B)节的要求。原料 药的工艺验证在 FDA/ICH 的工业指南 Q7A 原料药生产质量管理规范中有讨论，可以在网上获得 http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm，Q7A 第 XII 部分详细地描述了 API 工艺验证中应遵循的原则。 4 参见 FDA 的工业指南，移植用人体组织工艺验证，在 http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm 网上可以得到。 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 4 页 FDA 的指南文件，包括本指南在内，没有法定的强制执行的责任。相反地，指南 描述的是官方目前对这个问题的思想与观点，应仅视为建议，除非引用了具体的药政 或法定要求。官方指南中所用的应当一词意味着建议或推荐什么事情，但并不是必需 的。 II. 背景 在 1987 年 5 月 11 日的联邦公报(52 FR 17638)上，FDA 发布了一个通告，宣布了 题为工艺验证的一般原则指南(1987 年指南)的问世5。自那以来，通过我们的药政监督 获得的额外经验，使得我们能够为业界更新我们关于这一议题的推荐建议。本修订指 南传达了 FDA 关于工艺验证的现行思考，并与 1987 年指南首先引入的基本原则相一 致。本指南同样提供了能反映出 FDA 倡议的“21 世纪制药 cGMP－基于风险的办法” 中某些目标的建议，特别是关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理 和质量管理体系的工具和概念。当最终完成后，本指南将取代 1987 年的指南。 FDA 有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。用于药品生产验证 的 cGMP 法规要求药品应有高度保证来生产以符合所有其预期拥有的属性 (见 21CFR211.100(a)与 211.110(a))。有效的工艺验证为保证产品质量做出了重大贡献。质 量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对下列情况的 理解： • 质量、安全性和有效性系由设计而得，或筑入产品。 • 仅仅对中控和成品进行监控或检测，质量不能得到充分的保证。 • 对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有设计特性与质量属性，包括 规格 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。 5 1987 年的指南由包括来自医疗器械与放射卫生中心(CDRH)代表的一个工作组制作。从那以后，CDRH 选择通过 全球医疗器械法规协调组织(Global Harmonization Task Force, GHTF)发布了自己的工艺验证指南，该文件即质量管理 体系－工艺验证第 2 版(可在网上 http://www.ghtf.org/sg3/sg3final.html 得到)中的原则与推荐方法，对于药品生产工艺 也十分有用。 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 5 页 本指南将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用这些 数据来确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。工艺验证涉及到 了在产品生命周期及生产中所发生的一系列活动。本指南将工艺验证活动描述为三个 阶段。 • 第 1 阶段―工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定 工业化生产工艺。 • 第 2 阶段―工艺确认：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进 行重复性的商业化生产。 • 第 3 阶段―持续工艺核实：工艺的受控状态在日常生产中得到持续地保证。 本指南描述了每一阶段的典型活动，但在实践中，有些活动在不同的阶段可能会 重叠。 从某工艺商业化销售给消费者使用前的任何一批，生产企业应该已经获得对该生 产工艺性能的高度保证，即它将始终如一地生产出能满足关于鉴别、含量、质量、纯 度和效价属性要求的原料药与制剂产品。这些保证应该从产品小试、中试和/或大生产 研究的客观信息和数据中得到。这些信息和数据应该能够证明该商业化生产工艺有能 力在其商业生产条件，也包括那些造成工艺失败的高风险条件下，一贯地生产出可接 受的优质产品。 一个成功的验证程序取决于来自产品与工艺开发的信息与知识，这种知识与理解 是建立适合于生产工艺的某一控制方法的基础。生产企业应当： • 了解变异来源 • 检测变异的存在与程度 • 理解变异对工艺，最终对产品属性的影响 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 6 页 • 使用与工艺和产品风险相适应的方法来控制变异 每个生产企业应当判断是否已经对此获得了足够的理解，即对其生产工艺提供一 个高度保证，从而证明其产品商业化销售的正当性。没有对生产工艺的理解而仅注重 于资质性的努力，不可能带来对质量的充足保证。在工艺建立并确认后，生产企业必 须保证该工艺在其工艺生命周期内处于受控状态，既使是在材料、设备、生产环境、 人员和生产工艺变更的条件下6。 III. 工艺验证的法规与法规要求 药品(制剂与其成分)的工艺验证是食品、药品与化妆品法之 501(a)(2)(B)节规定的 一个法定的、强制性的要求，其规定如下： 某一药品…，如果在其生产、加工、包装或持有中所使用的方法、设施或 管理控制不符合 cGMP 要求，或未按照 cGMP 要求来操作或管理，以便保证药 品符合本法规所要求的安全性、鉴别、含量并符合其声称的质量与纯度特性， 该药品将被视为伪劣药品。 FDA 法规描述的 cGMP 即是 21CFR 的 210 与 211 部分。 cGMP 的第 210 和 211 部分对工艺验证进行了一般性和特殊性的要求。§211.100(a) 提供了工艺验证的基础，其指出，“应当有设计的书面的用于生产与工艺控制的程序， 用以保证其声称或代表拥有的药品鉴别、含量、质量和纯度”(重点强调)。该法规要 求生产企业设计一个能使产品符合这些特质的工艺，包括操作与控制。在工艺验证中 产品质量意味着产品性能在批与批之间、单位与单位之间是一致的。许多产品为单一 来源或涉及复杂的生产工艺。验证还提供了另一种保证，即工艺被适度地保护，远离 了可能会影响生产产量的变异性来源，产量的损失可能会造成市场供应问题，进而影 响到公众健康。 其它的 cGMP 法规界定了验证的不同方面。第 211.110(a)节，中控物料与药品的 取样和检测，要求控制程序“…应该建立，以便监控产品的输出并对有可能造成中控 物料与药品特性变异的那些生产工艺的性能进行验证”(重点强调)。该法规建立了这 样的要求，既使是精心设计的工艺也必须包括中间工艺控制程序，以保证最终成品的 6 本指南第 III 节所描述的法律与法规解释了这种要求，即在药品生产过程中所使用的方法和设施应当在充分的受控 状态下操作并保持这种状态，以确保药品的鉴别、含量、纯度及质量与其声称或代表的相符。 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 7 页 质量。 cGMP 法规要求，批样品代表的是所分析的批号(参见§211.160(b)(3))，取样 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 可带来统计上的信心(§211.165(c)与(d))，即该批符合其预定的规格标准(§211.165(a))。 第 211.110(b)提供了在建立中控标准时要遵守的两个基本原则，第一项，“中间物料 的规格标准应该与最终产品的规格标准相一致”，相应地，对中间物料应当进行控制 以确保成品能符合其要求的质量。本法规第二项原则进一步要求中控标准，“应该来 自于先前可接受的工艺平均值及可能的工艺变量估计，而且应该用合适的统计方法进 行确定”。这项要求，部分地确立了生产企业分析工艺性能并控制批与批之间变异的 必要性。7 cGMP 法规中同样描述并定义了与过程设计、开发与维护相关的活动。第 211.180(e)要求，产品性能与生产经验的资料和数据要进行定期审核，以确定是否与已 经批准的工艺有任何变更。产品性能的持续反馈是工艺维护的本质特点。 此外，cGMP 法规还要求生产药品的设施应当有合适的尺寸、材质以及布局以利 于适当地操作(21CFR211.42)。设备必须是适当的设计，足够的尺寸，并适当地布局以 方便其预定的操作用途(21CFR211.63)。自动化、机械以及电子设备必须根据书面程序 进行校验、检查或核实以便保证其合适的性能。 总之，cGMP 法规要求应当对生产工艺进行设计和控制，以确保工艺中间物料与 成品满足其预定的质量标准，而且应当一贯如此。 IV. 建议 A.工艺验证的一般考虑 在产品生命周期的各个阶段，旨在捕捉科学知识的良好的项目管理与归档将使得 工艺验证更加有效和高效率。这些惯例应确保统一收集并评估有关工艺信息，减少多 余信息的收集与分析机会，在后面的产品生命周期里加强利用这些资料。 7 在 1978 年 9 月 29 日的联邦公报(43 FR 45013 at 45052)中，FDA 发布了最终的“Current Good Manufacturing Practice in Manufacture, Processing, Packing, or Holding”(可以在 http://www.fda.gov/cder/dmpq/preamble.txt 网上得到)。在最终法 规的序言部分，FDA 进一步解释了这个原则。 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 8 页 我们建议以整合8团队的方式来进行工艺验证，其中包括来自于各不同的专门学科 的专家，包括工艺工程、工业药学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证。 项目计划，以及来自于高级管理层的全力支持，是必不可少的成功要素。 在整个产品生命周期中，可以开展各种研究以便发现、观察、与之关联或确认有 关产品和工艺的信息。所有研究应该按照可靠的科学原则进行策划、实施并妥善记录， 并且应当按照在适当的生命周期阶段建立的书面程序进行审批。 B.产品生命周期里工艺验证的阶段与活动 下面的小节描述了建议的阶段与具体活动。 1.第 1 阶段―工艺设计 a. 建立和捕获工艺知识与理解 工艺设计是定义商业化生产工艺的活动，这个工艺将反映在主生产和控制记录里。 这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满 足其关键质量属性的产品。 一般来说，早期工艺设计实验不需要在 cGMP 条件下进行。当然，应当按照合理 的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施。该建议与 ICH 的工业指南 Q10 制药 质量体系是一致的9。各种决策以及控制依据应该充分地记录归档并进行内部审核，以 便核实和保存其价值，从而在以后的工艺与产品生命周期里使用。 当然也有例外的情况，例如，清除病毒与杂质的研究会直接影响药物的安全性， 应当在 cGMP 条件下进行，即便是小规模地实施。质量部门应当参与这些研究，如同 在典型的商业化生产中一样。 8 这个概念在 FDA 的工业指南 Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulations 进行了详细的讨论，可以在网上得到 http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm. 9 本 ICH 指南草案的通告发布在 2007 年 7 月 13 日的联邦公报(72 FR 38604)上。当最终完成后，本指南将代表 FDA 关于这个问题的最新思考。 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 9 页 产品开发活动为设计阶段提供了关键的输入数据，如预定的剂型、质量属性以及 一般的生产途径。从产品开发阶段得到的工艺信息在工艺设计阶段可以作为杠杆。当 然，全部的在商业化生产中典型的输入变量在这个阶段一般是不知道的。应考虑商业 生产设备的功能性和限制性，以及生产中设定的不同成分批号、不同生产操作者、不 同环境条件以及不同计量系统所带来的变异的情况。设计的可代表商业化工艺的小试 或中试规模的模型可以用来评估这些变异。当然，对工艺进行开发和测试直至失败， 这不是药政当局的期望，他们更希望工艺能够控制在商业化生产条件下，包括那些可 能带来较高风险工艺失败的组合条件。 设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识和理 解。实验设计(DOE)研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变 输入(例如成分10特性或工艺参数)与结果输出(例如中间物料、中间体或成品)之间多种 因素的相互作用来进行。风险分析工具可用于筛选 DOE 研究中的潜在变量，实现以最 小化的实验总数来获取最大化的知识。DOE 研究结果可以作为建立未来的成分质量、 设备参数以及中间物料质量属性范围的依据。 其他活动，如实验室规模或中试规模的实验或证明，可以对某些特定条件进行评 估并对商业化工艺的性能进行预测。这些活动还可以提供能够用于模仿或模拟商业化 工艺的信息。计算机化或虚拟模拟某些单元操作或动态能提供对工艺的理解并避免商 业化规模的问题。重要的是要了解这些模型能在多大程度上代表商业化工艺，包括任 何可能存在的不同，因为这可能会对来自于这些研究信息的相关性有影响。 至关重要的是要把这些理解产品的活动和研究记录在案。档案文件应当能反映出 对工艺进行决断的基础所在。例如，生产企业应当记录针对某一单元操作进行研究的 变量以及为何将它们标记为重要变量的基本原则，这些信息在随后的工艺确认及持续 的工艺核实阶段也是有用的，尤其是当进行设计修正或对控制战略进行优化或变更的 时候。 b. 建立工艺控制战略 工艺知识与理解是为每个单元操作与工艺整体建立一个工艺控制方法的基础。工 艺控制战略可以设计用来减少输入变异，在生产中调整输入变异(并以此减少对输出的 影响)，或将两种方法结合起来。 10 “成分”意指用于药品生产工艺中的任何成分[原材料]，包括那些可能不出现在此药物中的物料(21 CFR 210.3(b)(3))。 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 10 页 工艺控制关注变异性以确保产品质量。控制可以由对重要工艺点的物料分析及设 备监控来构成，相对于输出质量来说，这种设计可保证操作维持在目标方向并受控。 特别注意的是，下列情况下，通过操作限度和中间工艺监测对工艺的控制是必不可少 的(1)由于取样或检测的限制，产品的属性不容易被检测(例如病毒的清除或微生物污 染)；或(2)当中间体和产品不能够高度特征化，已经定义的质量属性不能够被识别，这 些控制应包括在主生产与控制记录里(参见 21CFR 211.186(a)与(b)(9))。 更先进的战略，如过程分析技术(PAT)，使用及时的分析与控制回路来调整工艺条 件，使输出保持不变。这种类型的生产系统可以提供更高程度的工艺控制。在 PAT 战 略中，工艺确认的方法将不同于其它的工艺设计。关于 PAT 工艺的进一步信息可以在 FDA 的 PAT 工业指南“创新的医药开发、生产及质量保证框架”(A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance)中找到(可 查 http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 得到)。 计划了的商业化生产与控制记录，其中包含操作限度与工艺控制的总体战略，应 转到下一阶段进行确认。 2.第 2 阶段―工艺确认 在工艺验证的工艺确认阶段，工艺设计被确认为能够进行重复性的商业化生产。 这个阶段有两个要素：(1)设施设计、设备与公用系统的确认，以及(2)性能确认(PQ)。 在这一阶段，必须遵守符合 cGMP 的程序，而且在商业化销售前成功地完成本阶段也 是必要的11。本阶段所生产的产品如果是可接受的，则可予以放行。 a. 设施设计、公用系统与设备的确认 某一生产设施的正确设计，参见 cGMP 法规 21 CFR 211 之 C 部分的建筑和设施 一节。至关重要的是采取行动以保证适当的设施设计以及在 PQ 之前的试车调试。所 开展的用以证明公用系统及各个设备适合于其预期用途而且运行正常的活动在本指南 中被称为是确认。这些活动一定是先于产品的商业化规模的生产。 11 正如本指南第 III 部分所讨论的，工艺验证(包括工艺确认)是由食品、药品与化妆品法之 501(a)(2)(B)所强制要求 执行的。FDA 法规要求，在产品能被销售之前(21 CFR 211.22 和 211.165)，工艺验证程序应该建立并获遵循(21 CFR 211.100)。 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 11 页 公用系统与设备的确认一般包括以下活动： • 基于是否适合于其特定的用途，选择公用系统与设备的建造材料、操作原则以及 性能特征。 • 核实公用系统与设备是否已按照其设计标准进行安装(例如，用适当的材料按设计 建造，能力和功能，以及正确的连接和校验)。 • 核实公用系统与设备的操作是否按工艺要求在所有预期的操作范围进行操作。这 应包括在负荷中挑战设备或系统的功能，将其与日常生产中的预期相比较。还应 包括干预、中断以及重启功能，正如日常生产中期望的那样。操作范围应满足日 常生产中一旦需要即可使用的能力。 公用系统与设备的确认可以作为单一的 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 或整体项目方案的一个部分。这个方 案应当考虑使用的需要，而且能够结合风险管理来区分某些活动的优先次序，并能辨 识确认活动中性能与文档的投入水平。该方案应当辨识(1)所用的研究或试验；(2)用来 评估结果的适当标准；(3)确认活动的时间限定；(4)责任；以及(5)用于归档或审核该确 认的程序，还应包括公司对变更进行评估的要求。确认活动应记录在案，撰写 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 进 行总结，并有与接受标准对照的结论。质量控制部门必须审核并批准该确认的方案与 报告(21CFR 211.22)。 b. 性能确认方法 PQ 是第 2 阶段工艺确认的第 2 个要素。PQ 将实际设施、公用系统、设备(每件已 确认好的)以及训练有素的人员，与商业生产工艺、控制程序以及各种成分结合在一起 来生产商业化批号的产品。一个成功的 PQ 将会确认工艺设计并证明商业化生产工艺 已按预期实施。 这一阶段的成功发出了一个重要信号，是产品生命周期的重要里程碑，它需要在 生产企业开始商业化销售之前完成12。决定开始商业化销售应该从商业化批次中得到 数据的支持。从实验室和中试研究中得到的数据可以提供额外的保证。 12 参见本指南第 III 节，工艺验证的法律与法规要求。 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 12 页 PQ 的方法应当基于成熟的科学知识以及生产企业对产品及工艺的总体理解水平。 应使用从相关研究中累积的数据(例如设计的实验、小试、中试及商业批次)来建立 PQ 的生产条件。例如，为了对商业化工艺有足够的了解，生产企业需要考虑规模的影响； 当然，如果有其他的数据可以提供保证，探索完整的商业化规模的操作范围也不总是 必须的。足够相似产品和工艺的先前可信的经验也可加以考虑。此外，我们强烈建议 公司采用客观方法(如统计图表分析)，只要是可行和有意义的，来实现充分的保证。 大多数情况下，PQ 将会有一个更高标准的取样，额外的测试以及更严格检查的工 艺性能。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。如果可能的话， 随着较高水平的取样而进行的更严格的审查应该贯穿于工艺核实的全过程。 一些物料如树脂柱或分子过滤介质，可在多大程度上进行重复使用且对产品质量 没有不良影响，可在相关的实验室研究中进行评估，其使用寿命应该通过商业化生产 中持续的 PQ 方案进行证实。 使用 PAT 的生产工艺可以保证有一个不同的 PQ 办法。这种工艺被设计成对中间 物料的属性进行实时测定并及时控制回路来调整工艺，以便工艺保持在所设计的输出 物料的质量。该工艺设计与工艺确认阶段应该聚焦于测量系统和控制回路。无论如何， 目标是一样的：建立科学的证据证明工艺可以重现并能始终如一地提供优质产品。 c. 性能确认方案 一个规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案在工艺验证的这个阶段 是必不可少的，我们建议该方案应探讨： • 生产条件，包括操作参数、工艺限度以及成分(原材料)的投入。 • 待收集的数据，以及何时、怎样对其进行评估。 • 每一个重要工艺步骤应做的检测(中间控制、放行和特性)以及验收标准。 • 每一单元操作与产品属性的取样计划，包括取样点、样本数量以及取样频率。样 本数量应足够以便提供充分的批内与批-批之间质量统计的信心。所选择的置信水 平可以建立在与考察中的特定属性相关的风险分析之上。这个阶段的取样应该比 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 13 页 典型的日常生产中的取样更广泛。 • 做出工艺是否能始终生产出优质产品结论的判定标准，该标准应包括以下内容： ◦ 用于分析所有已采集数据的统计方法的描述(例如用于定义批内及批-批 间变异性的统计图表分析法)。 ◦ 解决预期条件偏差的规定以及对不符合数据的处理。对于 PQ 项目而言， 如果没有证明文件和科学基础上的判定，数据不应被排除于进一步的考虑 之外。 • 设施的设计与公用系统和设备的确认、人员培训与资质以及物料(原材料与容器/ 密闭材料)来源的核实，这些如果先前没有完成的话。 • 检测工艺、中间体与产品所使用分析方法的验证状态。 • 适当部门与质量部门的审核与批准。 d. 方案实施与报告 方案只有经过所有的适当部门包括质量部门的审核与批准后方可实施。偏离既定 的方案，必须按照方案中既定的程序或规定进行处理。这种偏离实施前也必须经过所 有适当的部门以及质量部门的批准(§211.100)。 必须遵循商业化生产工艺与常规程序(§§ 211.100(b)和 211.110(a)条)。PQ 批号的产 品应当是在正常条件下，由那些预期的日常实施每一步单元操作的人员来生产。正常 操作条件应包括公用系统(例如空气处理和水净化)、物料、人员、环境和生产程序。 方案完成后，记载和评估书面方案执行情况的报告应当及时完成，该报告应： • 讨论并相互参照方案的各个方面 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 14 页 • 按照方案的规定，汇总所收集的数据并进行分析 • 评价任何意料不到的观察结果以及方案中没有规定的额外数据 • 总结和讨论所有生产中的不符合项，如偏差、异常检测结果或其他的与工艺有效 性相关的资料 • 充分详细地描述对现有程序与控制方法所采取的任何纠正行动或变更 • 明确地陈述结论，说明数据是否表明了这一工艺与方案中建立的条件相符合，以 及工艺是否可视为处于足够受控状态。否则，该报告应阐明在能得出这样一个结 论前还应当做些什么。该结论应该建立在有证明文件的判定理由之上，考虑到从 设计阶段到工艺确认阶段所获得的整个知识及信息的汇编，这种理由也是批准该 工艺并放行该验证批次产品所需的。 • 包括所有适当的部门与质量部门的审核与批准 3.第 3 阶段―持续工艺核实 验证中第3阶段的目标是持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态(即验证 的状态)。完成这个目标至关重要的是要有一个或多个系统，用来探测与所设计工艺的 非计划性的偏离。恪守 cGMP 要求，尤其包括收集与评估关于工艺性能的信息和数据 (见下文)，将可得以探测工艺的漂移。评估应确定是否必须采取措施以防止工艺因漂 移而失去控制(§211.180(e))。 必须建立一个持续的程序来收集和分析与产品质量相关的产品与工艺数据(§ 211.180(e))。所收集的数据应包括有关的工艺趋势以及引入物料或成分、中间物料及 成品的质量数据。这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审核。所收集的 信息应该能够证明，产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于受控状态。 我们建议由统计专家或经过充分培训的人员来开发制定用于衡量与评价工艺稳定 和工艺能力的数据收集方案、统计方法和程序。程序中应说明如何进行趋势分析和计 算。程序还应当防止对单一事件以及不能探测工艺漂移的过度反应。应当收集生产数 据以便评估工艺的稳定性与工艺能力。质量部门应当审核这些资料。如果做法得当， 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 15 页 这些努力能够识别出工艺和/或产品的变异性；这些信息可以用来警告生产企业对该工 艺加以完善。 好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源并建立适当的检测、控制和/或缓 和战略，以及适当的报警与行动限度。当然，某一工艺可能会遭遇到这样的变异来源， 即该变异是以前未曾探测到的或该工艺以前没有暴露出来的。许多工具和技术，某些 统计的以及其它更多定性的方法，可用于探测变异，识别它，并确定其根本原因。我 们建议生产企业使用任何可行的定量的、统计的方法。我们还建议详细检查批内与批 间的变异，以此作为一个全面的持续工艺核实项目的一部分。 我们建议在工艺确认阶段已经建立的水平上进行持续监测和/或取样，直到获得足 够的数据用以评估显著性的变异。一旦发现了变异，取样和/或监测应当调整至某个在 统计学上适当的、有代表性的水平。工艺变异应当进行定期评估，取样和/或监测也应 作相应调整。 变异也可通过及时评估缺陷投诉、OOS 数据、工艺偏差报告、工艺收率变异、批 记录、到货原料记录以及不良事件记录而得以发现。应当鼓励生产线操作人员与质量 部门工作人员提供工艺性能的反馈信息。操作者的错误也应当进行追踪，以便评估培 训计划的质量；辨识操作者的执行问题；查看潜在的批记录、程序和/或工艺改进，这 些都将有助于减少操作者的错误。我们建议质量部门定期与生产人员会面以便评估数 据，讨论可能的工艺趋势或漂移，并协调生产上的任何纠正或后续行动。 本阶段收集到的数据可以为工艺改进和/或优化提供思路，比如通过改变工艺或产 品的某些方面如操作条件(范围与控制点)、工艺控制、成分或中间物料特性，来改进 和/或优化工艺。对计划的变更的描述，变更合理的理由，实施计划以及实施前质量部 门的批准，这些都必须记录在案(21CFR211.100)。基于其对产品质量的重要性，修改 可能需要实施额外的工艺设计与工艺确认活动。13 设施、公用系统及设备的维护是确保一个工艺保持其受控状态的另一个重要方面。 一旦建立，该确认状态必须通过例行监测、维护与校验程序和时间表来保持(21CFR 第 211 部分之 C 与 D)。这些数据应当进行定期评估，以确定是否需要重新确认以及重新 确认的程度。维护和校验的频率应根据这些活动的反馈信息进行调整。 13 按现有的法规与文件归档指南的要求(如描述申请归档程序的文件)，某些生产变更可能需要在实施前正式通知官 方。 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 16 页 V. 性能确认批次的同步放行 大多数情况下，PQ 方案需要在产品商业化销售之前完成。特殊情况下，PQ 方案 可以设计成在方案完成前来放行 PQ 的批次用于销售。关于生产工艺的结论应在方案 完成并对数据进行全面评价后做出。 FDA 希望尽量少使用同步放行。同步放行可能适合于那些由于产品的有限性需求 (如罕用药/孤儿药)之故而不经常使用的工艺，每批必须是很小批量的工艺(例如放射性 药物、包括正电子发射断层显像药物)，以及生产医学上必需的药物来缓解供应短缺的 工艺，这些应与官方进行协调。 当必须使用时，同步放行应当伴有一个系统来认真监督所销售的批次，以方便客 户快速反馈信息。举例来说，应迅速评估客户投诉和缺陷报告，以确定根本原因以及 工艺是否应改善或变更。我们建议，同步放行项目中的每一批也进行稳定性检测，并 对检测数据及时进行评估，以确保快速探测和纠正任何问题。 VI. 文件 在工艺验证生命周期的每一阶段，对于复杂、漫长和多学科项目的有效沟通来说， 文件都是至关重要的一环。文件对于在生命周期每个阶段的其他相关人员来说也是重 要的，它所记载的关于产品和工艺的知识使他们可以利用并易于理解。除作为遵循科 学方法的基本原则外，信息透明与可用性也是必不可少的，这样方便了工艺的负责单 位可以作出明智的、有科学依据的决定，最终支持了产品的商业放行。 cGMP 所要求的文件程度与类型在第二阶段工艺确认以及第三阶段持续工艺核实 中是最大的。这些阶段的研究必须符合 cGMP，而且必须由质量部门根据法规(见 21CFR211.22 与 211.100)进行批准。病毒与杂质的清除研究，既使是小规模的实施， 也有必要如同日常商业生产中一样由质量部门进行全面的监督。 商业生产的 cGMP文件(如最初的商业化主批生产和控制记录(21CFR211.186)及支 持程序)是第一阶段工艺设计的关键输出。我们建议企业绘制完整的工艺流程。流程图 应说明每个单元操作，其在整个工艺中的位置，监测与控制点，原材料及其它工艺物 料的输入(如工艺助剂)以及预期的产出(即中间物料与成品)。这也有助于生成和保存作 为工艺进步的各种规模的工艺流程图，便于比较和判断其可比性。 工艺验证：一般原则与惯例 中国 GMP论坛（www.chinagmp.net）翻译稿 翻译：杜丽华 校对：徐禾丰 第 17 页 VII. 分析方法 工艺知识的获得依赖于准确和精密的测量技术，这些技术用于检测和检验药品原 料、中间物料以及成品的质量。对于预测工艺输出结果有价值的数据，至关重要的是 所用的分析方法应科学合理(见 21CFR211.160 下要求)。尽管分析方法的验证并没有在 产品和工艺的开发活动进行要求，但方法应当科学合理(例如专属性、灵敏度及准确 度)、适用且可靠地用于其特定目的。应保证适当的设备功能用作实验室研究。分析方 法和设备维护程序、文件惯例以及支持工艺开发工作的校验惯例都应记录或描述。支 持临床供应性的生产，尤其是第 2 阶段和第 3 阶段研究所用的分析方法，必须遵循 cGMPs 210 和 211 的适当部分。 参考资料 FDA, 1987 (CDER, CBER, and Center for Devices and Radiological Health (CDRH)), Guideline on General Principles of Process Validation, guidance for industry, May 1987. FDA, 2002 (CBER), Validation of Procedures for Processing of Human Tissues Intended for Transplantation, guidance for industry, May 2002. FDA, 2004 (CDER, CVM, and ORA), PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance, guidance for industry, September 2004. FDA, 2006 (CDER, CBER, CVM, and ORA), Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulations, guidance for industry, September 2006. FDA/Global Harmonization Task Force (GHTF; medical devices), 2004, Quality Management Systems – Process Validation, edition 2, guidance, January 2004. FDA/ICH,