HPLC法测定比阿培南二聚物方法研究及其降解途径考察

鄢摇 圆园园怨 年粤港关键领域重点突破项目渊项目编号院栽悦园怨月愿远猿 原 源冤 第一作者摇 栽藻造院渊园苑远园冤愿远远缘缘猿员园 原 猿圆缘怨曰耘 原 皂葬蚤造院造躁澡怎葬员圆猿岳 员圆远援 糟燥皂 匀孕蕴悦法测定比阿培南二聚物方法研究及其降解途径考察鄢 刘俊华袁张莉袁程玉宝袁赫涡涛 渊珠海联邦制药股份有限公司袁中山 缘圆愿源远苑冤 摘要摇 目的院建立了测定比阿培南二聚物的高效液相色谱法袁同时考察二聚物的降解途径遥 方法院采用高效液相色谱法院色谱柱 为 悦员愿柱袁流动相为 园郾 园缘豫三氟乙酸溶液 原乙腈渊怨圆颐 愿冤袁检测波长为 猿员愿 灶皂袁流速为 员郾 园 皂蕴窑皂蚤灶 原员遥 结果院比阿培南溶液浓度在 园郾 园园园 圆 耀园郾 园苑远 愿 皂早窑皂蕴 原员范围内袁溶液浓度与峰面积线性关系良好渊则 越员郾 园园园冤遥 比阿培南二聚物 粤和二聚物 月测定结果的重 复性良好袁砸杂阅渊灶 越远冤分别为 圆郾 缘豫和 园郾 愿豫遥 结论院本方法操作简便袁结果可靠袁可以用于比阿培南中二聚物的检测遥 关键词院员茁 原甲基碳青霉烯类抗生素曰茁 原内酰胺类抗生素曰抗菌作用曰比阿培南曰高分子杂质曰聚合物曰降解途径 中图分类号院砸怨员苑 文献标识码院粤 文章编号院园圆缘源 原 员苑怨猿渊圆园员圆冤园猿 原 园源远愿 原 园缘 匀孕蕴悦 凿藻贼藻则皂蚤灶葬贼蚤燥灶 燥枣 遭蚤葬责藻灶藻皂 凿蚤皂藻则 葬灶凿 泽贼怎凿赠 燥灶 蚤贼泽 凿藻早则葬凿葬贼蚤燥灶 责葬贼澡憎葬赠泽鄢 蕴陨哉 允怎灶 原 澡怎葬袁在匀粤晕郧 蕴蚤袁悦匀耘晕郧 再怎 原 遭葬燥袁匀耘 宰燥 原 贼葬燥 渊在澡怎澡葬蚤 哉灶蚤贼藻凿 蕴葬遭燥则葬贼燥则蚤藻泽 悦燥援 袁蕴贼凿援 袁在澡燥灶早泽澡葬灶 缘圆愿源远苑袁悦澡蚤灶葬冤 粤遭泽贼则葬糟贼摇 韵遭躁藻糟贼蚤增藻院栽燥 藻泽贼葬遭造蚤泽澡 葬灶 匀孕蕴悦 葬灶葬造赠贼蚤糟葬造 皂藻贼澡燥凿 枣燥则 贼澡藻 凿藻贼藻则皂蚤灶葬贼蚤燥灶 燥枣 遭蚤葬责藻灶藻皂 凿蚤皂藻则袁葬灶凿 泽贼怎凿赠 蚤贼泽 凿藻早则葬凿葬贼蚤燥灶 责葬贼澡憎葬赠泽援 酝藻贼澡燥凿泽院栽澡藻 葬灶葬造赠贼蚤糟葬造 悦燥造怎皂灶 憎葬泽 悦员愿袁贼澡藻 皂燥遭蚤造藻 责澡葬泽藻 憎葬泽 园郾 园缘豫 贼则蚤枣造怎造燥则葬糟藻贼蚤糟 葬糟蚤凿 泽燥造怎贼蚤燥灶 原 葬糟藻贼燥灶蚤贼则蚤造藻渊怨圆 颐 愿冤袁贼澡藻 凿藻贼藻糟贼蚤增藻 憎葬增藻造藻灶早贼澡 憎葬泽 猿员愿 灶皂袁葬灶凿 贼澡藻 枣造燥憎 则葬贼藻 憎葬泽 员郾 园 皂蕴窑皂蚤灶 原员 援 砸藻鄄 泽怎造贼泽院栽澡藻 遭蚤葬责藻灶藻皂 澡葬凿 葬 早燥燥凿 造蚤灶藻葬则蚤贼赠 蚤灶 贼澡藻 则葬灶早藻 燥枣 园郾 园园园圆 原 园郾 园苑远愿 皂早窑皂蕴 原员渊 则 越员郾 园园园冤援 砸藻责藻葬贼葬遭蚤造蚤贼赠 燥枣 遭蚤葬责藻灶藻皂 凿蚤皂藻则 粤 葬灶凿 凿蚤皂藻则 月 憎葬泽 枣蚤灶藻袁憎蚤贼澡 砸杂阅渊灶 越 远冤燥枣 圆郾 缘豫 葬灶凿 园郾 愿豫 援 悦燥灶糟造怎泽蚤燥灶院栽澡藻 皂藻贼澡燥凿 蚤泽 泽蚤皂责造藻袁 则葬责蚤凿 葬灶凿 则藻造蚤葬遭造藻袁蚤贼 蚤泽 葬责责造蚤糟葬遭造藻 枣燥则 贼澡藻 择怎葬造蚤贼赠 糟燥灶贼则燥造 燥枣 遭蚤葬责藻灶藻皂 凿蚤皂藻则援 运藻赠憎燥则凿泽院员茁 原 皂藻贼澡赠造糟葬则遭葬责藻灶藻皂 葬灶贼蚤遭蚤燥贼蚤糟泽曰茁 原 造葬糟贼葬皂 葬灶贼蚤遭蚤燥贼蚤糟泽曰葬灶贼蚤遭葬糟贼藻则蚤葬造 葬糟贼蚤燥灶曰遭蚤葬责藻灶藻皂曰澡蚤早澡 皂燥造藻糟怎造葬则 皂葬泽泽 蚤皂责怎则蚤贼赠曰责燥造赠皂藻则曰凿藻早则葬凿葬贼蚤燥灶 责葬贼澡憎葬赠 比阿培南是一种新型 员茁 原甲基碳青霉烯类抗生 素袁为非典型的 茁 原内酰胺类袁通过抑制细菌细胞壁 的合成而产生抗菌作用袁可耐受多种 茁 原内酰胺酶的 水解作用袁具有较强的稳定性袁其抑制绿脓杆菌和厌 氧菌的活性比亚胺培南强 圆 耀 源 倍袁抑制耐药绿脓杆 菌活性比美罗培南强 源 耀愿倍袁对不动杆菌尧厌氧菌比 头孢他啶有效咱员暂 遥 临床适用于治疗由敏感细菌引起 的败血症尧肺炎尧肺部脓肿尧慢性呼吸道疾病引起的二 次感染尧难治性膀胱炎尧肾盂肾炎尧腹膜炎尧妇科附件 炎等遥 茁 原内酰胺类抗生素变态反应与药物中存在的 高分子杂质有关咱圆 耀缘暂 袁因此袁控制产品中高分子杂质 的含量是减少本品过敏反应的根本途径遥 若采用普通葡聚糖凝胶 杂藻责澡葬凿藻曾 郧 原员园 法测定 本品聚合物袁存在比阿培南在水及 园郾 园员豫十二烷基硫 酸钠溶液中不能缔合袁需用替代对照品作为对照曰且 研究结果显示袁杂藻责澡葬凿藻曾 郧 原员园色谱系统分离出的是 比本品相对分子质量稍大的杂质混合物袁不全是本品 的聚合物袁不能对各杂质进行有效分离袁方法不够专 属遥 另采用 栽杂运 凝胶色谱法测定本品聚合物袁经试 验证实袁测定结果与葡聚糖凝胶 杂藻责澡葬凿藻曾 郧 原员园色谱 系统一致袁即分离出的杂质不完全是本品聚合物袁对 相对分子质量接近的杂质分离效果较差袁不能对二聚 物定位袁无法对本品聚合物进行准确定量遥 本品为全合成抗生素类产品袁由于空间位阻效 应袁其聚合物多为二聚物咱远暂 遥 因此袁本文通过试验摸 索获得了含有比阿培南二聚物的样品袁利用 匀孕蕴悦法 要愿远源要 药物分析杂志 悦澡蚤灶 允 孕澡葬则皂 粤灶葬造 圆园员圆袁猿圆渊猿冤 实现了对比阿培南二聚物的分离分析袁并采用液 原质 联用的方法对分离出的比阿培南二聚物相对分子质 量进行确证袁同时通过方法学验证袁结果证明本方法 切实可行袁能够有效检出比阿培南的 圆 个二聚物遥 采 用自身对照法对二聚物进行定量袁并考察了自制样品 及国内外上市品中二聚物水平及二聚物的降解途径遥 员摇 仪器与试药 蕴悦 原圆园粤栽型高效液相色谱仪渊日本 杂匀陨酝粤阅鄄 在哉公司冤袁杂孕阅 原 酝圆园粤 二极管阵列检测器渊日本 杂匀陨酝粤阅在哉 公司冤曰粤耘圆源园 型电子天平渊瑞士 酝耘栽鄄 栽蕴耘砸 栽韵蕴耘阅韵公司冤遥 比阿培南由珠海联邦制药股份有限公司研制 渊批号院源园猿怨园怨园园员袁源园猿怨园怨园园圆袁源园猿怨园怨园园猿冤曰注射用 比阿培南渊国外上市品冤由日本明治制果株式会社 生产渊制造番号院源园园源袁规格为 园郾 猿 早冤曰注射用比阿 培南渊国内上市品冤由南京先声制药有限公司生产 渊批号院怨圆 原 园怨园缘园员袁规格为 园郾 猿 早冤遥 乙腈为色谱纯袁水为本公司自制超纯水袁其他各 试剂均为国产分析纯遥 圆摇 色谱条件 采用 运则燥皂葬泽蚤造 员园园 原 缘 悦员愿 渊源郾 远 皂皂 伊 圆缘园 皂皂袁 缘 滋皂冤色谱柱袁以 园郾 园缘豫 三氟乙酸溶液 原 乙腈 渊怨圆颐 愿冤为流动相袁流速为 员郾 园 皂蕴窑皂蚤灶 原员袁检测波长 猿员愿 灶皂袁柱温为 猿园 益遥 猿摇 测定方法 猿郾 员 系统适用性试验溶液摇 取本品约 园郾 员 早袁置 员园 皂蕴量瓶中袁加 园郾 园缘豫三氟乙酸溶液溶解并稀释至 刻度袁摇匀袁室温放置 圆 澡袁滤过袁取续滤液适量袁加水 稀释制成每 员 皂蕴中约含 员郾 缘 皂早 的溶液袁作为系统 适用性试验溶液遥 猿郾 圆 供试品溶液的制备摇 取本品适量袁精密称定袁 加水溶解并定量稀释制成每 员 皂蕴中含 员郾 缘 皂早的溶 液袁作为供试品溶液渊临用新制冤遥 猿郾 猿 对照溶液的制备 摇 精密量取供试品溶液适 量袁加水定量稀释制成每 员 皂蕴中含 苑郾 缘 滋早的溶液袁 作为对照溶液遥 猿郾 源 含二聚物样品的制备 摇 取本品约 圆 早袁加 园郾 园缘豫三氟乙酸溶液 圆 皂蕴 湿润后袁于 愿园 益烘箱中 烘干袁备用渊以下简称为破坏样品冤遥 猿郾 缘 测定法 摇 取对照溶液 圆园 滋蕴袁注入液相色谱 仪袁调节检测灵敏度袁使主成分色谱峰的峰高约为满 量程的 圆园豫 曰再精密量取供试品溶液和对照溶液各 圆园 滋蕴袁分别注入液相色谱仪袁记录色谱图至主成分 峰保留时间的 猿 倍遥 源摇 结果与讨论 源郾 员 系统适用性试验溶液破坏条件的选择摇 据相 关文献咱远暂报道袁本品在酸性条件下能够聚合产生二 聚物袁为选择合适的破坏条件袁使其产生二聚物袁分 别进行干法高温破坏和以责匀猿郾 缘的醋酸溶液尧责匀远郾 园 的磷酸溶液及 园郾 园缘豫的三氟乙酸溶液渊责匀圆郾 源冤为 溶剂的水浴破坏试验遥 结果本品经高温破坏后袁产 生的二聚物较少曰本品在酸性溶液中经水浴破坏后袁 随溶剂 责匀 降低袁二聚物增加越明显遥 因此选择 园郾 园缘豫的三氟乙酸溶液为破坏溶剂进行试验遥 源郾 圆 二聚物分子量的确证摇 采用上述色谱条件袁取 系统适用性试验溶液袁进行液 原质联用分析袁结果在 相对保留时间约为 员郾 愿 处和其后相对保留时间约为 圆郾 远处的准分子离子峰咱酝 垣 匀暂 垣的 皂 辕 扎均为 苑园员袁 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明这 圆个杂质的相对分子质量均为 苑园园袁比阿培南相 对分子质量为 猿缘园袁为比阿培南相对分子质量的 圆倍袁 可判断此 圆个峰均为比阿培南二聚物峰咱苑暂 曰且通过采 用二极管阵列检测器检测的二聚物 粤和二聚物 月的 紫外光谱图知袁二聚物 粤在约 猿员愿 灶皂波长处有最大 吸收袁二聚物 月在约 猿远苑 灶皂波长处有最大吸收遥 源郾 猿 系统耐用性试验及二聚物峰位的确定摇 照上 述色谱条件袁取系统适用性试验溶液袁分别采用 栽澡藻则皂燥 月阅杂 匀赠责藻则泽蚤造 悦员愿渊源郾 远 皂皂 伊圆缘园 皂皂袁缘 滋皂冤尧运则燥皂葬泽蚤造 员园园 原 缘悦员愿 渊源郾 远 皂皂 伊 圆缘园 皂皂袁缘 滋皂冤和大 连依利特 韵阅杂圆 悦员愿渊源郾 远 皂皂 伊圆缘园 皂皂袁缘 滋皂冤猿 种不 同厂家色谱柱袁在不同仪器上进行试验袁结果二聚物 粤在不同色谱柱中的相对保留时间在 员郾 苑 耀 员郾 怨 之 间袁多为 员郾 愿曰二聚物 月的相对保留时间在 圆郾 缘 耀 圆郾 苑 之间袁多为 圆郾 远袁系统耐用性较好袁因此采用相对保 留时间对二聚物进行定位遥 源郾 源 相关性考察及供试品溶液浓度的确定摇 因样 品中二聚物含量极低袁为得到更多的二聚物袁便于试 验的进行袁通过破坏试验制备含聚合物的样品进行 相关验证试验遥 取上述破坏样品约 圆园 皂早尧员缘 皂早尧 员园 皂早袁分别置 员园 皂蕴量瓶中袁加水溶解并稀释至刻 度袁依次制成每 员 皂蕴含比阿培南约为 圆郾 园袁员郾 缘袁员郾 园 皂早的溶液袁滤过袁取续滤液作为供试品溶液遥 分别 精密量取 圆园 滋蕴 注入液相色谱仪袁记录色谱图袁在 圆缘源 灶皂尧圆圆园 灶皂尧猿员愿 灶皂 猿 个检测波长下袁按主成分 自身对照法袁分别考察 圆 个二聚物的含量袁并以比阿 培南各溶液浓度 载 为横坐标袁将测得的二聚物峰面 积 再 为纵坐标袁作线性回归袁结果见表 员 耀 猿遥 结果 表明袁当供试品溶液浓度为 员郾 缘 皂早窑皂蕴 原员时袁检出 两个二聚物的含量与浓度为 圆郾 园 皂早窑皂蕴 原员的样品 要怨远源要药物分析杂志 悦澡蚤灶 允 孕澡葬则皂 粤灶葬造 圆园员圆袁猿圆渊猿冤 相当袁比浓度为 员郾 园 皂早窑皂蕴 原员的样品略高袁故确定 供试品溶液的浓度为 员郾 缘 皂早窑皂蕴 原员遥 表 员摇 二聚物测定相关性试验结果渊检测波长院圆缘源 灶皂冤 栽葬遭 员摇 砸藻泽怎造贼泽 燥枣 凿蚤皂藻则 则藻造葬贼蚤增蚤贼赠 葬贼 圆缘源 灶皂 供试品溶液浓度渊糟燥灶糟藻灶贼则葬贼蚤燥灶 燥枣 泽葬皂责造藻 泽燥造怎贼蚤燥灶冤 辕 皂早窑皂蕴 原员 圆郾 园源源 员郾 缘猿源 员郾 园远远 二聚物 粤峰面积渊责藻葬噪 葬则藻葬 燥枣 凿蚤皂藻则 粤冤 员园猿猿远 远怨愿源 源远源员 二聚物 月峰面积渊责藻葬噪 葬则藻葬 燥枣 凿蚤皂藻则 月冤 源缘苑猿苑 猿猿远猿源 圆员圆缘员 二聚物 粤含量渊糟燥灶贼藻灶贼 燥枣 凿蚤皂藻则 粤冤 辕 豫 园郾 园苑 园郾 园远 园郾 园远 二聚物 月含量渊糟燥灶贼藻灶贼 燥枣 凿蚤皂藻则 月冤 辕 豫 园郾 猿员 园郾 猿园 园郾 圆苑 二聚物 粤回归方程渊则藻早则藻泽泽蚤燥灶 藻择怎葬贼蚤燥灶 燥枣 凿蚤皂藻则 粤冤 再 越缘郾 愿猿源 伊 员园猿载 原员郾 苑员员 伊 员园猿 则 越园郾 怨怨苑园 二聚物 月回归方程渊则藻早则藻泽泽蚤燥灶 藻择怎葬贼蚤燥灶 燥枣 凿蚤皂藻则 月冤 再 越圆郾 缘园圆 伊 员园源载 原缘郾 员愿远 伊 员园猿 则 越园郾 怨怨怨缘 表 圆摇 二聚物测定相关性试验结果渊检测波长院猿员愿 灶皂冤 栽葬遭 圆摇 砸藻泽怎造贼泽 燥枣 凿蚤皂藻则 则藻造葬贼蚤增蚤贼赠 葬贼 猿员愿 灶皂 供试品溶液浓度渊糟燥灶糟藻灶贼则葬贼蚤燥灶 燥枣 泽葬皂责造藻 泽燥造怎贼蚤燥灶冤 辕 皂早窑皂蕴 原员 圆郾 园源源 员郾 缘猿源 员郾 园远远 二聚物 粤峰面积渊责藻葬噪 葬则藻葬 燥枣 凿蚤皂藻则 粤冤 圆远缘员圆 圆园园员缘 员猿猿猿猿 二聚物 月峰面积渊责藻葬噪 葬则藻葬 燥枣 凿蚤皂藻则 月冤 员远远猿远苑 员圆愿猿圆缘 苑愿愿源园 二聚物 粤含量渊糟燥灶贼藻灶贼 燥枣 凿蚤皂藻则 粤冤 辕 豫 园郾 园缘 园郾 园缘 园郾 园缘 二聚物 月含量渊糟燥灶贼藻灶贼 燥枣 凿蚤皂藻则 月冤 辕 豫 园郾 猿源 园郾 猿缘 园郾 猿园 二聚物 粤回归方程渊则藻早则藻泽泽蚤燥灶 藻择怎葬贼蚤燥灶 燥枣 凿蚤皂藻则 粤冤 再 越员郾 猿源远 伊 员园源载 原怨园园 则 越园郾 怨怨怨缘 二聚物 月回归方程渊则藻早则藻泽泽蚤燥灶 藻择怎葬贼蚤燥灶 燥枣 凿蚤皂藻则 月冤 再 越愿郾 怨圆苑 伊 员园源载 原员郾 猿远愿 伊 员园源 则 越园郾 怨怨缘园 表 猿摇 二聚物测定相关性试验结果渊检测波长院圆圆园 灶皂冤 栽葬遭 猿摇 砸藻泽怎造贼泽 燥枣 凿蚤皂藻则 则藻造葬贼蚤增蚤贼赠 葬贼 圆圆园 灶皂 供试品溶液浓度渊糟燥灶糟藻灶贼则葬贼蚤燥灶 燥枣 泽葬皂责造藻 泽燥造怎贼蚤燥灶冤 辕 皂早窑皂蕴 原员 圆郾 园源源 员郾 缘猿源 员郾 园远远 二聚物 粤峰面积渊责藻葬噪 葬则藻葬 燥枣 凿蚤皂藻则 粤冤 员圆园猿缘 愿猿怨员 源怨圆愿 二聚物 月峰面积渊责藻葬噪 葬则藻葬 燥枣 凿蚤皂藻则 月冤 怨怨猿愿怨 苑缘愿缘苑 源缘员愿园 二聚物 粤含量渊糟燥灶贼藻灶贼 燥枣 凿蚤皂藻则 粤冤 辕 豫 园郾 园苑 园郾 园远 园郾 园缘 二聚物 月含量渊糟燥灶贼藻灶贼 燥枣 凿蚤皂藻则 月冤 辕 豫 园郾 缘愿 园郾 缘愿 园郾 源怨 二聚物 粤回归方程渊则藻早则藻泽泽蚤燥灶 藻择怎葬贼蚤燥灶 燥枣 凿蚤皂藻则 粤冤 再 越苑郾 圆远缘 伊 员园猿载 原圆郾 苑怨缘 伊 员园猿 则 越园郾 怨怨怨怨 二聚物 月回归方程渊则藻早则藻泽泽蚤燥灶 藻择怎葬贼蚤燥灶 燥枣 凿蚤皂藻则 月冤 再 越缘郾 缘圆怨 伊 员园源载 原员郾 圆员员 伊 员园源 则 越园郾 怨怨源怨 源郾 缘 检测波长的选择摇 通过二极管阵列检测器 检测的二聚物 粤 和二聚物 月 的紫外光谱图知袁二 聚物 粤 在约 猿员愿 灶皂 波长处有最大吸收袁二聚物 月 在约 猿远苑 灶皂 波长处有最大吸收袁在 猿员愿 灶皂 波 长处也有较大吸收袁色谱图见图 员遥 且通过上述 相关性试验知袁在 猿员愿 灶皂 波长下袁二聚物 粤 和二 聚物 月 的响应值最大袁灵敏度最高遥 综合考虑二 聚物的最大吸收波长和检测灵敏度袁选择 猿员愿 灶皂 为检测波长遥 源郾 远 专属性试验及二聚物降解途径考察摇 取本品 适量袁分别经 园郾 园缘豫三氟乙酸渊系统适用性试验溶 液冤尧高温渊愿园 益冤尧强光渊源缘园园 造曾 依 缘园园 造曾冤照射尧高湿 渊砸匀 怨圆郾 缘豫冤尧强酸渊园郾 员 皂燥造窑蕴 原员盐酸溶液冤尧强碱 渊园郾 员 皂燥造窑蕴 原员氢氧化钠溶液冤尧氧化及水溶液经 愿缘 益水浴破坏后制成的溶液袁进样分析袁记录色谱图袁考 察方法专属性及本品二聚物降解途径遥 本品经高温尧 高湿尧强光照射尧强酸尧强碱及氧化破坏后的色谱图见 图圆遥 结果表明袁本品二聚物在强碱尧氧化尧高温尧高湿 图 员摇 二聚物 粤渊粤冤及二聚物 月渊月冤紫外光谱图 云蚤早 员摇 哉灾 杂责藻糟贼则燥早则葬皂泽 燥枣 凿蚤皂藻则 粤渊粤冤葬灶凿 凿蚤皂藻则 月渊月冤 要园苑源要 药物分析杂志 悦澡蚤灶 允 孕澡葬则皂 粤灶葬造 圆园员圆袁猿圆渊猿冤 图 圆摇 匀孕蕴悦方法专属性考察图谱 云蚤早 圆摇 栽澡藻 藻曾糟造怎泽蚤燥灶 蚤灶泽责藻糟贼蚤燥灶 燥枣 匀孕蕴悦 凿藻贼藻糟贼蚤增藻 皂藻贼澡燥凿 粤援空白渊遭造葬灶噪冤摇 月援样品渊泽葬皂责造藻冤 摇 悦援系统适用性试验溶液渊凿藻泽贼则燥赠藻凿 遭赠 园郾 园缘豫 贼则蚤枣造怎造燥则葬糟藻贼蚤糟 葬糟蚤凿冤 摇 阅援高温破坏渊凿藻泽贼则燥赠藻凿 遭赠 澡藻葬贼冤 摇 耘援光照 渊凿藻泽贼则燥赠藻凿 遭赠 造蚤早澡贼冤 摇 云援高湿破坏渊凿藻泽贼则燥赠藻凿 遭赠 砸匀怨圆郾 缘豫 冤摇 郧援酸破坏渊凿藻泽贼则燥赠藻凿 遭赠 葬糟蚤凿冤 摇 匀援碱破坏渊凿藻泽贼则燥赠藻凿 遭赠 葬造噪葬造蚤冤 摇 摇 陨援 愿缘 益水浴破 坏渊葬择怎藻燥怎泽 泽燥造怎贼蚤燥灶 凿藻泽贼则燥赠藻凿 葬贼 愿缘 益冤摇 允援氧化破坏渊凿藻泽贼则燥赠藻凿 遭赠 匀圆韵圆 冤 员援比阿培南渊遭蚤葬责藻灶藻皂冤摇 圆援二聚物 粤渊凿蚤皂藻则 粤冤摇 猿援二聚物 月渊凿蚤皂藻则 月冤 要员苑源要药物分析杂志 悦澡蚤灶 允 孕澡葬则皂 粤灶葬造 圆园员圆袁猿圆渊猿冤 及光照条件下均未增加袁表明在此几种条件下不易 产生二聚物曰本品的强酸溶液及水溶液在水浴条件 下袁二聚物增加显著曰空白溶剂不影响比阿培南及其 二聚物的检出袁各降解杂质均能与二聚物分离完全遥 本色谱系统专属性良好遥 源郾 苑 线性试验摇 精密称取本品适量袁加水溶解并 稀释制成相当于供试品溶液比阿培南浓度 渊 员郾 缘 皂早窑皂蕴 原 员 冤 的 缘豫 袁 员豫 袁 园郾 缘豫 袁 园郾 圆缘豫 袁 园郾 员豫 袁园郾 园缘豫 袁园郾 园员豫的溶液袁分别取 圆园 滋蕴注入液 相色谱仪袁记录色谱图遥 将测得的峰面积与各溶液 浓度作线性回归袁回归方程为院 再 越 圆郾 缘园愿 伊 员园苑载 原缘远摇 则 越员郾 园园园 结果表明袁本色谱条件下袁比阿培南溶液浓度在 园郾 园园园 圆 耀 园郾 园苑远 愿 皂早窑皂蕴 原员范围内袁与峰面积线性 关系良好遥 源郾 愿 定量限及检测限摇 取野源郾 苑冶项下线性试验溶 液袁加水逐步稀释制成一定浓度的溶液袁进样测试袁 得比阿培南的定量限渊信噪比约为 员园颐 员冤为园郾 远 灶早袁 检测限渊信噪比约为 猿颐 员冤为 园郾 员愿 灶早遥 源郾 怨 重复性试验摇 称取破坏样品袁照野圆冶项下色谱 条件及野猿冶项下方法测定比阿培南二聚物袁平行测 定 远 次遥 结果破坏后样品二聚物 粤 的平均含量渊灶 越远冤为 园郾 园源豫 袁砸杂阅 为 圆郾 缘豫 曰二聚物 月 的平均含 量渊灶 越 远冤为 园郾 圆苑豫 袁砸杂阅 为 园郾 愿豫 遥 表明袁本二聚 物测定方法的重复性良好遥 源郾 员园 溶液的稳定性试验摇 取野源郾 怨冶项下重复性试 验的第 远 份供试品溶液袁于室温下放置袁分别在 园袁 员袁圆袁源袁远袁愿 澡取样测定袁记录色谱图遥 以二聚物峰面 积作为考察指标袁考察供试品溶液的稳定性遥 结果 本品水溶液于室温条件下放置 员 澡 后袁其中的二聚 物 粤峰面积就开始下降袁二聚物 月峰面积随放置时 间增加而有所增加袁表明供试品溶液不稳定袁应临用 新制遥 源郾 员员 样品的测定及结果比较 摇 取珠海联邦制药 股份有限公司研制的比阿培南样品 渊批号院 源园猿怨园怨园园员袁源园猿怨园怨园园圆袁源园猿怨园怨园园猿冤尧注射用比阿培 南原研产品渊日本明治制果株式会社生产袁制造番 号院源园园源冤及国内上市品渊南京先声东元制药有限公 司生产袁批号院怨圆 原 园怨园缘园员冤袁照野圆冶项下色谱条件及 野猿冶项下方法测定比阿培南二聚物袁结果均未检出 二聚物 粤和二聚物 月遥 缘摇 结论 本方法能够对比阿培南的 圆 个二聚物进行有效 分离袁方法专属强袁灵敏度高袁满足杂质测定的要求袁 因此袁可作为比阿培南中二聚物的质控方法遥 同时袁 通过专属性试验还获知本品二聚物的降解途径袁即 本品在强碱尧氧化尧高温尧高湿及光照条件下均不易 产生二聚物袁但在强酸尧水溶液水浴条件下二聚物显 著增加遥 此项研究也为本品生产尧包装及贮存等条 件的确定提供了科学依据遥 参考文献 员摇 蕴哉 匀燥灶早 原 早怎燥渊陆宏国冤袁载哉耘 悦澡怎灶 原 赠怎渊薛春余冤袁载哉 再怎 原 枣藻灶早 渊徐玉凤冤袁藻贼 葬造援 栽澡藻 葬灶贼蚤遭葬糟贼藻则蚤葬造 燥枣 遭蚤葬责藻灶藻皂渊抗菌药比阿培南冤援 孕则燥早 孕澡葬则皂 杂糟蚤 允渊药学进展冤袁圆园园猿袁圆苑渊猿冤院员愿远 圆摇 凿藻 宰葬糟噪 粤蕴援 阅则怎早 葬造造藻则早赠袁 蚤皂皂则灶燥贼澡藻则葬责赠袁 蚤皂皂怎灶藻 糟燥皂责造藻曾藻泽 葬灶凿 葬灶葬责澡赠造藻曾蚤泽援 悦怎则则 燥责蚤灶 陨皂皂怎灶燥造袁员怨怨园袁圆院缘源愿 猿摇 允陨晕 杂澡葬燥 原 澡燥灶早渊金少鸿冤袁匀哉 悦澡葬灶早 原 择蚤灶渊胡昌勤冤援 粤凿增葬灶糟藻凿 蚤灶 贼澡藻 泽贼怎凿赠 燥灶 葬造造藻则早蚤糟 则藻葬糟贼蚤燥灶泽 燥枣 茁 原 造葬糟贼葬皂 葬灶贼蚤遭蚤燥贼蚤糟泽渊茁 原内酰胺抗 生素过敏反应研究进展冤援 悦澡蚤灶 晕藻憎 阅则怎早泽 允渊中国新药杂志冤袁 员怨怨源袁猿渊源冤院猿愿 源摇 匝陨粤韵 匀葬蚤 原 造蚤灶早渊乔海灵冤袁在匀粤韵 再燥灶早 原 曾蚤灶早渊赵永星冤袁酝粤 栽燥灶早 原 曾怎灶渊马统勋冤援 栽澡藻 凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 燥灶 葬造造藻则早蚤糟 则藻葬糟贼蚤燥灶泽 葬灶凿 凿蚤葬早灶燥泽蚤泽 燥枣 茁 原 造葬糟贼葬皂 葬灶贼蚤遭蚤燥贼蚤糟泽渊青霉素类抗生素过敏反应机制及诊断的 新近研究进展冤援 宰燥则造凿 灶燥贼藻泽 粤灶贼蚤遭蚤燥贼 渊国外医药抗生素分册冤袁 圆园园圆袁圆猿渊缘冤院员怨苑 缘 摇 粤澡造泽贼藻凿贼 杂袁运则蚤泽贼燥枣枣藻则泽燥灶 粤袁杂增葬则凿 孕韵袁 藻贼 葬造援 粤皂责蚤糟蚤造造蚤灶 责燥造赠皂藻则泽 葬泽 藻造蚤糟蚤贼蚤燥则泽 燥枣 责葬泽泽蚤增藻 糟怎贼葬灶藻燥怎泽 葬灶葬责澡赠造葬曾蚤泽援 陨灶贼 粤则糟澡 粤造造藻则早赠 粤责责造 陨皂鄄 皂怎灶燥造袁员怨苑远袁缘员渊员冤院员猿员 远摇 载陨粤 酝蚤灶早渊夏明冤袁在匀粤晕郧 孕藻蚤渊张裴冤袁蕴陨 载蚤葬燥 原 皂蚤灶渊李小敏冤袁藻贼 葬造援 月蚤葬责藻灶藻皂 凿蚤皂藻则 葬灶凿 蚤贼泽 孕则藻责葬则葬贼蚤燥灶 酝藻贼澡燥凿泽渊比阿培南二聚物及 其制备方法冤援 杂贼葬贼藻 蚤灶贼藻造造藻糟贼怎葬造 责则燥责藻则贼赠 燥枣枣蚤糟藻 燥枣 孕援 砸 悦澡蚤灶葬渊中华 人民共和国国家知识产权局冤援 孕怎遭造蚤糟葬贼蚤燥灶 晕怎皂遭藻则 渊公开号冤院 悦晕员园员圆怨猿愿怨圆粤袁圆园园愿 原 员园 原 圆怨 苑摇 载陨粤摇 酝蚤灶早袁匀粤晕郧 栽葬蚤 原 躁怎灶袁在匀粤晕郧 孕藻蚤袁 藻贼 葬造援 栽澡藻 泽贼葬遭蚤造蚤贼赠 燥枣 遭蚤葬鄄 责藻灶藻皂 葬灶凿 泽贼则怎糟贼怎则葬造 蚤凿藻灶贼蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶 燥枣 蚤皂责怎则蚤贼蚤藻泽 蚤灶 葬择怎藻燥怎泽 泽燥造怎贼蚤燥灶援 允 孕澡葬则皂 月蚤燥皂藻凿 粤灶葬造袁圆园园怨袁源怨渊源冤院怨猿苑 渊本文于 圆园员员 年 猿 月 圆源 日收到冤 蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯蕯 欢迎投稿摇 摇 摇 欢迎订阅摇 摇 摇 欢迎刊登广告 要圆苑源要 药物分析杂志 悦澡蚤灶 允 孕澡葬则皂 粤灶葬造 圆园员圆袁猿圆渊猿冤