抗菌药物的临床应用

null抗菌药物的临床应用抗菌药物的临床应用崔德健null我国目前抗生素使用现状 使用量和销售量排前15位的药品中，抗生素占10种， 住院病人总费用中，抗生素费用占50%以上（国外一般在15%30%） 住院病人中67%~80%使用抗生素（国外一般为30%，美国为20% ） 据药监局统计：抗生使用不合理占40%以上 WHO要求：用抗生素的病人中，50%应在用药前作标本细菌培养，我国<30%nullWHO的警告： “滥用抗生素将使人类回到无抗生素的时代” “新生的能抵抗所有药物的超级细菌，将把人类带回感染性疾病肆意横行的年代，” 感染性疾病肆虐，将无药可治 抗菌药物作用机理抗菌药物作用机理♦ 干扰细菌胞壁合成: 抗生素与底物竞争糖肽水解酶，糖肽不 能生成中隔和新的胞壁，细菌破裂死亡 。磷霉素、环丝氨酸 作用于胞壁生成早期，-内酰 胺类、万古霉素作用于晚期。 ♦ 损伤细菌的细胞膜：多粘菌素、两性酶素B与胞膜脂蛋白或 甾醇结合，丧失定向抗渗透作用，重要物质流失，细胞 死亡。 ♦ 抑制细菌细胞的蛋白合成：氨基糖苷类作用于细菌蛋白合成 的全过程。氯霉素、红霉素、林可霉素作用于转肽酰酶或阻 断mRNA在核糖体内的信息传递 ♦抑制细菌细胞的核酸合成：喹诺酮类作用于DNA旋转酶；磺 胺和TMP 干扰细菌的叶酸代谢，阻止嘌呤及核酸的合成，导 致细菌死亡 常用抗菌药物的分类及简介常用抗菌药物的分类及简介-内酰胺类 -内酰胺类 -内酰胺环含-内酰胺环 青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类和单环-内酰胺类 ON-NH青 霉 素 类青 霉 素 类青霉素G，青霉素 V 耐酶青霉素 针对产青霉素酶葡萄球菌，对MRSA无效 甲氧西林（Methicillin） 苯唑西林（Oxacillin） 氯唑西林（Cloxacillin） 双氯西林（Dicloxacillin） 广谱青霉素广谱青霉素氨苄西林（Ampicillin） 阿莫西林（Amoxicillin）替卡西林（Ticarcillin） 阿洛西林（Azlocillin） 美洛西林（Mazlocillin） 哌拉西林（Piperacillin） 抗G-菌青霉素抗G-菌青霉素美西林（Mecillinam）肠杆菌科 替莫西林（Temocillin）G杆菌、球菌 对酶稳定，T1/2 福米西林（Fomidacillin）绿脓杆菌 4.3 - 8.4h , 1/d头孢菌素类头孢菌素类第一代头孢菌素（1962-1970） 头孢唑林（Cefazolin） 头孢拉定（Cefradine） 头孢硫脒（Cefathiamidine） 第二代头孢菌素（1970-） G+ 、G球、杆菌，酶稳定 头孢呋辛（Cefuroxime） 头孢丙烯（Cefprozil） 头孢替安（Cefotian） 头孢克洛(Cefaclor) 头孢菌素类头孢菌素类第三代头孢菌素(1979—1988） 头孢噻肟（Cefotaxime） 头孢曲松（Ceftriaxone） 头孢唑肟（Ceftizoxime） 头孢地嗪（Cefodizime） 头孢他啶（Ceftazidime） 头孢哌酮（Cefoperazone）： 含N-甲基硫化四氮唑侧链+Vit K1 头孢匹胺（Cefpiramide）：同上，+Vit K1头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素第四代：对G+菌的活性比第三代强 对G菌与第三代相仿 对绿脓杆菌活性较强 对-内酰胺酶（含Amp-C）更稳定 穿透力较第二、三代强 代表有：头孢吡肟（Cefepime,马斯平） 头孢匹罗(Cefpirome) 头孢菌素类头孢菌素类口服头孢菌素 一代：头孢氨苄，头孢拉定 二代：头孢呋辛酯，头孢克洛 三代：头孢克肟:肠杆菌科等G-菌、奈瑟菌及链球菌；葡 萄球菌、肺链作用差 头孢布烯，头孢特仑酯：同上 头孢泊肟酯：肠杆菌科略差；葡萄球菌较强 头孢地尼：肠杆菌科略差；葡萄球菌更强些 头孢妥仑匹酯：肠杆菌科等G-菌、葡萄球菌、肺链 头霉素类头霉素类头孢西丁（Cefoxitin）厌氧菌，放线菌 头孢美唑（Cefmetazole）G+菌（金葡）、G-菌、厌氧菌 头孢替坦（Cefotetan）G+菌，厌氧菌 氧头孢烯类： 拉氧头孢（Moxalactam）：同三代头孢，脆弱类杆菌，含N-甲基硫化四氮唑侧链，可引起凝血功能障碍及戒酒硫样反应，补充Vit K1 氟氧头孢（Flomoxel）：抗G+菌优于拉氧头孢，不含以上侧链，无出血副作用与-内酰胺酶抑制剂的合剂与-内酰胺酶抑制剂的合剂抗G+ 球菌、部分G杆菌、脆弱类杆菌等厌氧菌 阿莫西林—克拉维酸（Augmentin，奥美汀） 氨苄西林—舒巴坦（Unasyn，优立新，舒他西林） 抗绿脓，部分抗嗜麦芽窄食单胞菌和不动杆菌 替卡西林—克拉维酸（Timentin，特美汀） 头孢哌酮—舒巴坦（Sulperazon，舒普深） 哌拉西林—三唑巴坦（他唑西林，特治星，他唑仙）单环-内酰胺类单环-内酰胺类氨曲南（Aztreonam）:对肠杆菌科G-菌，绿脓杆菌有活性，对G+及厌氧菌无活性，对酶不够稳定碳青霉烯类 碳青霉烯类 最广谱，抗肠杆菌科、绿脓、不动、敏感G+菌、厌氧菌，对ESBL、AmpC等-内酰胺酶稳定 亚胺培南（Imipenem，泰能）：亚胺培南+西司他丁 美罗培南（Meropenem）：对葡萄球菌及肠球菌较泰能弱， 对G-杆菌很强，分支杆菌及军团菌有效 帕尼培南（Panipenem):对G+球菌稍强，绿脓略差 厄他培南（Ertapenem）：对G+、G-需氧、厌氧菌有高效， 适用于混合菌感染，对绿脓及不动杆菌弱;1.0, 1/日(T1/2 达4小时) 氨基糖苷类氨基糖苷类广谱，葡萄球菌、G-杆菌、绿脓和结核分支杆菌，有PAE 链霉素、庆大霉素、妥布霉素（Tobramycin） 阿米卡星（Amikacin） 不易被钝化酶破坏，耳 奈替米星（Netilmicin） 肾毒性较低，对沙雷、绿脓 异帕米星（Isepamicin） 等G-杆菌、MSSA活力强,链球差 小诺米星（Micronomicin） 大观霉素（Spectinomycin）：淋球菌 大环内酯类大环内酯类窄谱, G+、G-球菌、厌氧球菌、支原体、衣原体及军团菌等， G+球菌耐药率高 14元环：红霉素 克拉霉素（Clarithromycin）：对鸟分枝杆菌有效 罗红霉素（Roxithromycin）：活性较红霉素差 15元环：阿奇霉素（Azithromycin）：细胞内浓度高， T1/2长，用量少，不良反应少 16元环: 麦迪霉素，螺旋霉素，交沙霉素,抗菌活性差 抗生素在吞噬细胞内外浓度比抗生素在吞噬细胞内外浓度比<0.1 0.1~1.0 1~10 >10 青霉素 庆大霉素 红霉素 甲红霉素 苯唑青霉素 乙基西梭 林可霉素 罗红霉素 环丙沙星 阿奇霉素 利福平 . 酮内酯类酮内酯类泰利霉素（Telithromycin）： 新抗生素，已应用于临床, 对肺链(含青霉素、大环内酯类耐药菌）、流感杆菌、卡他摩拉菌，酿脓链球菌、淋球菌、脆弱类杆菌等G+、G-需氧、厌氧菌有高效，适用于上、下呼吸道感染及泌尿生殖器感染， 600-800mg, 1/d,口服，5天林可霉素类林可霉素类抗菌谱似大环内酯类, 对支原体等活力差, 对厌氧杆菌及球菌(除难辨梭菌)效果良好,骨关节组织浓度高, 随胆汁、粪便排泄，易引起抗生素性肠炎 林可霉素（Lincomycin） 克林霉素（Clindamycin） 强2-4倍多肽类抗生素多肽类抗生素强杀菌剂,谱窄,有耳肾毒性,用于敏感菌严重感染 万古霉素（Vancomycin），去甲万古霉素：G+球、 杆菌，MRSA，MRSE，肠球菌，难辨梭菌， 不良反应率6%-25% 替考拉宁（壁霉素，Teicoplanin,他格适）：对凝固酶阴 性葡球菌较差，部分溶血葡球菌耐药 不良反应率6%-13%，耳肾毒性较低 多粘菌素B，多粘菌素E：G-杆菌（绿脓），局部应用其他抗菌药其他抗菌药磷酶素（Fosfomycin）：广谱（葡萄球菌、大肠、志贺、 沙雷菌属），对绿脓及MRSA有一定活性，体内分布广 （脑），不良反应少 夫西地酸（Fusidic acid）: 对葡萄球菌属（含部分MRSA ） 有活性，宜作为葡萄球菌重症感染的替代药，对链球菌属、 肺链、肠球菌属作用差，用于皮肤软组织、骨关节感染 利奈唑胺（Linezolid）: 对葡萄球菌属（含 MRSA ）、 肠球菌（含VRE）、肺链（含耐药菌株）有良效，用于肺 炎、皮肤软组织感染，有骨髓抑制作用，血小板减少喹诺酮类喹诺酮类一、二代：诺氟沙星，培氟沙星，依诺沙星 三代：广谱，对G-杆菌(含绿脓)、结核分支杆菌、支原体、 军团菌等有活力，细胞内浓度高，T1/2长，可口服，耐药率 日高（我国年产600-700吨喹诺酮类，半量用于养殖业） 环丙沙星（Ciprofloxacin）：对G-杆菌活力强，经肝排泄， 生物利用度49-70% 氧氟沙星（Ofloxacin），左旋氧氟沙星 （Levofloxacin）： 对G+球菌活力较环丙强，生物利用度85-100%， T1/2 5-7h，血药浓度高，>80%肾排 新喹诺酮类新喹诺酮类莫西沙星（Moxifloxacin）： 对G-、 G+菌活力强，杀菌速度 快，毒副作用小，400mr, 1/d, IV/PO，呼吸喹诺酮 加替沙星（Gatifloxacin）：可致血糖降低或升高，个别病 人 QT间期延长，产生尖端扭转性室速 吉米沙星（Gemifloxacin）：作用同莫西沙星，CNS副作用较 大 司帕沙星（Trovafloxacin）：对G+球菌、厌氧菌、衣原体作 用强，有显著光敏反应 几种难治病原菌感染的用药选择几种难治病原菌感染的用药选择13720株铜绿假单胞菌耐药率（2007年）13720株铜绿假单胞菌耐药率（2007年）耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟如何应对绿脓杆菌的挑战如何应对绿脓杆菌的挑战绿脓杆菌对所有抗生素敏感性逐年下降, 共同面对的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 绿脓杆菌耐药机制复杂,有待深入研究 绿脓杆菌爆发流行与医院管理有关, 非完全药物问题, 应考虑： 是否定植菌，而非病原菌？ 是否克隆株传播？ 是否需加强科室感染管理,如洗手，隔离等 较好的治疗方法是联合用药 抗绿脓-内酰胺类+氨基糖苷类是较好的配伍，也可+环丙沙星7613株鲍曼不动杆菌的耐药率7613株鲍曼不动杆菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟不动杆菌的问题不动杆菌的问题 院内肺炎常见病因(3-5%)，环境中普遍存在, 抵抗力强， 在干燥的物体表面存活13天，远远超过其他G-杆菌(几小 时到3天), 医务工作者手上最常分离到的G—杆菌 耐药日趋严重，耐药机制复杂, 对三、四代头孢的敏感率 迅速下降 头孢哌酮/舒巴坦是治疗的选择，耐药率最低 亚胺培南、美罗培南仍然保持较高的敏感率 可联用利福平，600mg 1/d; 配合吸入阿米卡星或多粘菌 素B ;广泛耐药者可用多粘菌素B1.5-2.5mg/kg/d IV3147株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率3147株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌喹喏酮类（莫西沙星、左氧氟、环丙）+ 含酶 抑制剂的-内酰胺类（头孢哌酮/舒巴坦，替 卡西林/克拉维酸 ）或氨曲南 复方新诺明、米诺环素 + 头孢哌酮/舒巴坦产ESBLs 与 AmpC 酶细菌的比较产ESBLs 与 AmpC 酶细菌的比较编码基因主要位于质粒 常见于大肠、克雷伯杆菌等肠杆菌科细菌，绿脓、不动杆菌 酶抑制剂部分有效 头酶素类常有效 碳青酶烯类最有效 三、四代头孢等-内酰胺类多无效 编码基因主要位于染色体 常见于肠杆菌属（阴沟、产气）、沙雷、假单胞、吲哚阳性变形、 枸橼酸菌属 酶抑制剂、头酶素类无效 碳青酶烯类最有效 四代头孢有效，高产酶株效差26株黄杆菌的药敏结果26株黄杆菌的药敏结果抗菌素 菌株数 耐药株数（%） 阿米卡星 26 21（81%） 妥布霉素 23 17（74%） 头孢唑啉 22 2（100%） 头孢他啶 26 17（65%） 头孢西丁 24 19（79%） 头孢哌酮 23 17（74%） 哌拉西林 24 9（38%） 亚胺培南 24 15（63%）抗菌素 菌株数 耐药株数（%） 庆大霉素 25 21（84%） 头孢噻吩 21 20（95%） 头孢呋辛 23 18（78%） 头孢噻肟 24 18（75%） 头孢曲松 26 18（69%） 特美丁 21 16（76%） 环丙沙星 26 6（23%） CoSMZ 22 7（32%） 冯加喜等，中华结核和呼吸杂志 24（6）：346，2001 MRSA 和 MRCNS的治疗MRSA 和 MRCNS的治疗★对-内酰胺类基本耐药，加-酶抑制剂效果有限 ★亚胺培南、阿米卡星有一定疗效 ★万古霉素0.5-1g静滴，1/12h -1 /8h，7-10天 ★替考拉宁400mg静滴，1/d -1/12h ★利奈唑胺 0.6，1/12h, IV 或 po 耐万古霉素肠球菌的治疗耐万古霉素肠球菌的治疗★ 强调预防隔离 ★ 利奈唑胺: 对VRE所致肺炎有效（骨髓抑制） ★ 奎奴普汀/达福普汀（Synercid）: 对屎肠球菌活性 优于粪肠球菌（非结合性胆红质升高） ★ 达托霉素（Daptomycin）: 对VRE及耐利奈唑酮者仍有活力,对粪肠球菌活性优于屎肠球菌 ★ 替加环素（Tigecycline）:对屎肠球菌MIC低,对不动杆菌也有良好活性,尚无治疗VRE肺炎的报道 null组织分布 多数药物不易到达骨、前列腺、脑脊液和胰腺  骨组织 骨/血0.3-2倍：林可霉素，磷霉素，氟喹诺酮类  前列腺 浓度低，-内酰胺类较大剂量较长时间，氨基糖苷类，氟喹喏酮类  脑脊液 脑/血≥50%：氯霉素，SD，甲硝唑，拉氧头孢，氧氟沙星，利福平，异烟肼；5-50%：青霉素，二、三代头孢，氨曲南，万古，阿米卡星，环丙；基本不进入脑脊液：一代头孢，氨基糖苷类，林可类  胰腺 美洛西林，三代头孢，氨曲南，环丙沙星，氧氟沙星，亚胺培南，氯霉素，甲硝唑  胆汁 胆/血≥10：美洛西林，哌拉西林，头孢曲松，头孢哌酮，利福平，红霉素，四环素常见感染的经验抗菌药治疗常见感染的经验抗菌药治疗常见感染的经验抗生素治疗常见感染的经验抗生素治疗感染性心内膜炎 常见病原菌：草绿链（甲溶链），其他链球菌，葡萄 球菌； 可能病原菌：肠杆菌科细菌（人工瓣膜），肠球菌 （尿路术后） 选药：青霉素（1800万u）或苯唑西林(12g)+氨基糖苷类 万古霉素+三代头孢菌素或+磷霉素 三代头孢菌素+氨基糖苷类或+利奈唑胺常见感染的经验抗生素治疗常见感染的经验抗生素治疗化脓性脑膜炎 常见菌：肺链，脑膜炎奈瑟菌，李斯特菌，G-杆菌 选药：头孢噻肟或头孢曲松+万古霉素 美罗培南+万古霉素 脑脓肿 常见病原菌：链球菌，拟杆菌，肠杆菌科细菌，金葡 选药：头孢噻肟或头孢曲松+甲硝唑 万古霉素+头孢噻肟或头孢曲松或美罗培南 大剂量青霉素或苯唑西林+三代头孢或甲硝唑常见感染的经验抗生素治疗常见感染的经验抗生素治疗院外肺炎 常见病原菌：肺链，肺炎支原体，军团菌，流感杆菌 选药：青霉素或阿莫西林大环内酯类 头孢唑啉或头孢呋辛大环内酯类 呼吸喹诺酮类（左氧，莫西） 其他病原菌（老年，重症）：除上外，G-杆菌，金葡菌 选药：头孢噻肟或头孢曲松+大环内酯类 氨卞西林/舒巴坦+大环内酯类 呼吸喹诺酮类（左氧，莫西） 无危险因素早发性（≤5天）HAP经验治疗 无危险因素早发性（≤5天）HAP经验治疗 有危险因素晚发性HAP（含VAP）经验治疗有危险因素晚发性HAP（含VAP）经验治疗常见感染的经验抗生素治疗常见感染的经验抗生素治疗腹腔感染 胆道感染：大肠杆菌等肠杆菌科，拟杆菌，梭菌属，非发酵 菌，肠球 选药：三代头孢+甲硝唑 哌拉西林+氨基糖苷类+甲硝唑 呼吸喹诺酮类+甲硝唑 哌拉西林/三唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦 亚胺培南或美罗培南 肝脓肿：肠杆菌科，肠球，拟杆菌，溶组织阿米巴 选药：同上；阿米巴用甲硝唑、替硝唑、氯喹、巴龙霉素 常见感染的经验抗生素治疗常见感染的经验抗生素治疗腹腔感染 腹膜炎：肠杆菌科，拟杆菌等厌氧菌，金葡，绿脓，肠球 选药：三代头孢或头孢吡肟+甲硝唑 哌拉西林/三唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦氨基糖苷类 呼吸喹诺酮类甲硝唑 亚胺培南或美罗培南 万古霉素+抗假单胞菌-内酰胺类 坏死性胰腺炎并感染：肠杆菌科，肠球，金葡，表葡，厌氧 选药：哌拉西林/三唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦 呼吸喹诺酮类甲硝唑 亚胺培南或美罗培南常见感染的经验抗生素治疗常见感染的经验抗生素治疗尿路感染 下尿路感染：大肠杆菌为主，少数腐生葡球菌，偶见肠球 选药： 呋喃妥因，头孢拉定，头孢呋辛，环丙沙星，氧氟 沙星（国内大肠对喹诺酮类耐药率50%） 非复杂上尿路感染：大肠杆菌为主，其他肠杆菌科，肠球， 选药：氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸，头孢唑啉， 头孢呋辛，头孢曲松，头孢唑肟，喹诺酮类 复杂上尿路感染：肠杆菌科，绿脓，肠球 选药：同上，可+氨基糖苷类 头孢他啶氨基糖苷类常见感染的经验抗生素治疗常见感染的经验抗生素治疗骨、关节感染 骨髓炎：金葡，化脓性链球（A链），凝固酶阴性葡球菌， 偶G-杆菌 选药：苯唑西林或头孢唑啉或万古霉素或克林霉素 三代 头孢菌素 化脓性关节炎：金葡，化脓性链球，肺链，流感杆菌，淋病 奈瑟菌， G-杆菌 选药：苯唑西林+三代头孢菌素 苯唑西林或万古霉素+氨基糖苷类或环丙沙星 万古霉素+三代头孢菌素 null 手术预防用抗生素 ★选择相对广谱杀菌剂,且安全、价廉的药物 ★头孢菌素为首选 ★心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术：首选一代头孢 ★进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术：多用二代头孢，少数用三代头孢,必要时+甲硝唑 ★氨基糖苷类有耳肾毒性，选择时应注意 ★一般不用喹诺酮类药物（可考虑用于泌尿系统手术）手术预防用抗生素手术预防用抗生素★头孢类应在手术开始前30 min静脉给药，2030 min滴完，在发生污染前血清及组织中已达有效药物浓度（> MIC 90），手术室给药而不是病房应召给药 ★常用-内酰胺类半衰期为0.52 h，若手术超过３h，应给第２个剂量，必要时用第３次；头孢曲松用1次即可 ★择期手术后一般无须继续用抗生素；若有明显感染高危因素或使用人工植入物，可再用24-48h，严重污染或已有感染或脏器穿孔者（Ⅳ类切口），术后应继续使用抗生素（以治疗为目的而不是预防） 舒普深的化学结构舒普深的化学结构头孢哌酮舒巴坦舒普深的酶抑制作用舒普深的酶抑制作用舒巴坦 灭活-内酰胺酶舒巴坦头孢哌酮头孢哌酮到达 青霉素结合蛋白三代头孢可能被 -内酰胺酶降解常见革兰阴性菌对抗生素敏感性常见革兰阴性菌对抗生素敏感性76%98%89%91%82%96%82%94%舒普深® 头孢他啶常见革兰阴性菌对舒普深®和头孢他啶的敏感性*北京协和医院检验科细菌室，1998年细菌耐药率统计嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗生素的耐药率 (外膜低通透性及产金属β-内酰胺酶）嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗生素的耐药率 (外膜低通透性及产金属β-内酰胺酶）IMP 亚胺培南 AMK 阿米卡星 AMS 氨苄西林/舒巴坦 GEN 庆大霉素 PIP 哌拉西林 CFP 头孢哌酮 CAZ 头孢他啶 ATM 氨曲南 OFL 氧氟沙星 AUG 阿莫西林/克拉维酸 CIP 环丙沙星 TIM 替卡西林/克拉维酸舒普深 可作为院内中、重度感染的经验性首选舒普深 可作为院内中、重度感染的经验性首选根据作用机理和效果,可分为:根据作用机理和效果,可分为:杀菌剂: 繁殖期杀菌剂: -内酰胺类,万古霉素,多粘菌素 静止期杀菌剂: 氨基甙类,喹诺酮类,多粘菌素 抑菌剂: 快效抑菌剂: 氯霉素,红霉素,林可霉素 慢效抑菌剂: 磺胺,TMP,环丝氨酸真菌感染的用药选择真菌感染的用药选择null抗深部真菌药物 两性霉素B：多烯类，与胞膜麦角固醇结合，损伤胞膜通透性，广谱，起始15mg/d，每日或隔日加5mg，至0.51mg/kg，避光IV≥6h，肾毒性、发热等不良反应多 两性霉素B脂质分散体:34mg/kg 两性毒素B脂质复合物: 5mg/kg 两性霉素B脂质体(安浮特克):35mg/kgnull抗深部真菌药物 氟康唑：三唑类，抑制胞膜麦角固醇的合成，损伤膜并改变其通透性；对白念、热念、新生隐球菌效好，对光滑念、克柔念及酵母菌以外真菌无活性；200～400mg/d，重症600mg/d 首剂800mg/d，疗程>6～8周 伊曲康唑：谱较广，对念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌有活性，对镰刀霉、毛霉无效；第1～2日　200mg,1/12h，第3～12日 200mg/d，均IV，以后口服～200mg,1/12hnull抗深部真菌药物 伏立康唑：新三唑类，谱广，念珠菌属（含光滑念及克柔念）、隐球菌、曲霉属、镰刀霉属及组织胞浆菌等，对接合菌纲无活性；首日6mg /kg　1/12h，维持量4mg/kg　1/12h，不能耐受者3mg/kg　1/12h，均IV; 病情稳定后口服，200mg 1/12h；对曲霉优于两性毒素B，对念珠菌疗效相当，不良反应显著低于后者，不能与经P450酶代谢药同用，短暂视觉障碍null抗深部真菌药物 泊沙康唑：新三唑类，伊曲康唑衍生，对念珠菌、隐球菌、曲霉、毛孢子菌、镰刀霉，接合菌纲及组织胞浆菌活性强，对光滑念及克柔念疗效较差；能透血脑屏障，口服剂型,起效慢，1周达血药稳态；用于曲霉、镰刀霉及接合菌引起的耐药真菌感染；我国尚未上市null抗深部真菌药物 卡泊芬静：棘白菌素类，为真菌胞壁成份多聚糖及－(1,3)－D葡聚糖合成酶抑制剂，致细胞溶解；抗菌谱含念珠菌属和曲霉，对肺孢子菌有效，对隐球、镰刀霉、毛酶无活性，不良反应少；首日70mg/d,后50mg/d，IV，疗效略优于两性霉素B或与之相当null抗深部真菌药物 米卡芬净：棘白菌素类，抑制胞壁合成；白念（包括耐氟康唑者）及多数念珠菌及曲霉敏感，对隐球菌无活性；肺浓度高，很少进脑脊液；对念珠菌病50mg 1/d，对曲霉50～150mg 1/d IV，对重症难治性可用300mg/d；对念珠菌有效率92%，肺曲霉77.8%null抗深部真菌药物 安尼芬净：棘白菌素类，体外抗菌谱与卡泊、米卡相似；对念珠菌强大杀菌活性，曲霉抑菌活性；适应证：念珠菌血症、腹腔、食道念珠菌病；首剂200mg 1/d 以后100mg 1/d IV 5-氟胞嘧啶：进入真菌后在酶作用下转为5-氟尿嘧啶，进入胞核干扰核酸合成，抑菌剂；对念珠菌、隐球菌有效，其他耐药，易诱导耐药性，多与两性霉素B合用；100mg～150mg/kg/d，分4次口服，或2.5g IV 2～3/d抗真菌药的作用机制 抗真菌药的作用机制 Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy. 核苷类似物-(1,3)-D-葡聚糖麦角甾醇 多烯 氮唑类真菌细胞膜 磷脂双分子层真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂细胞核卡泊芬净-作用机制 卡泊芬净-作用机制 Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy. 核苷类似物-(1,3)-D-葡聚糖麦角甾醇 多烯 氮唑类真菌细胞膜 磷脂双分子层真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂细胞核 念珠菌感染的药物选择null真菌感染的药物选择 侵袭性曲霉病：伏立康唑，两性霉素B及其脂质体，伊曲康唑或卡泊芬净，重症联用2种不同类型药；疗程6-12周 隐球菌病：播散型或局限型伴免疫受损，联用两性霉素B及氟胞嘧啶，或用氟康唑、伊曲康唑，疗程8周以上真菌感染的药物选择真菌感染的药物选择肺孢子菌病：SMZ-TMP IV+皮质激素或克林霉素+伯氨喹+皮质激素，或卡泊芬净+皮质激素 毛霉菌病：唯一有效治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶，控制基础病(糖尿病酮症中毒或粒缺)很重要 抗真菌药抗真菌药两性霉素B（Amphotericin） 最强，广谱 ，毒副作用大（肾），递增剂量（0.1-0.25mg/kg/d开始，渐增至1mg/kg/d，加入 5%葡萄糖，浓度10mg/100ml，VD 4-6h）， 减少总量（0.5g），两性霉素B脂质体 氮唑类（Azoles） 第一代：克霉唑 ，外用 第二代 ：咪康唑 ，酮康唑，益康唑，肝毒性 大，局部用 抗真菌药抗真菌药 第三代： 氟康唑（Fluconazole） 对大部分念珠菌、隐球菌、球孢子菌等高效， 对曲霉无效，吸收分布好，体内活性优于体外； 伊曲康唑（Itraconazole） 谱广（曲霉），高度脂溶，口服吸收好，T1/2 24h，不良反应少 伏立康唑（Voriconazole） 抗曲霉、念珠菌（含克柔）、镰刀菌及各种真菌；3-4mg/kg q12h IV，0.4-0.2 q12h po 5-氟胞嘧啶（5-Fe）窄谱（念珠菌和隐球菌），易耐药，与两性霉素B或氟康唑联用 新抗真菌药 伏立康唑的化学结构 新抗真菌药 伏立康唑的化学结构 伏立康唑N N N N N MeHOF F F 伏立康唑的临床疗效*伏立康唑的临床疗效** 部分或完全有效。批准的适应症念珠菌对伏立康唑的敏感性* (ARTEMIS研究)念珠菌对伏立康唑的敏感性* (ARTEMIS研究)* 采用NCCLS 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 微量稀释法测MIC； 体外药敏结果与临床疗效不一定有关； 摘自Pfaller MA et al, 2003.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个中心患者血液和其它本应无菌部位体液中分离1586株念珠菌的资料伏立康唑浓度 <1g/ml 时抑制的菌株数百分比(%)020406080100全球曲霉菌病对照研究 (分层后 第12周有效率,MITT人群)全球曲霉菌病对照研究 (分层后 第12周有效率,MITT人群)有效率差异(%，95%CI)拟诊病例非中性粒细胞减少(ANC >500)中性粒细胞减少(ANC<500)同种异体骨髓移植肺外受累仅累及肺部全部患者其它免疫抑制状态 (如实体器官移植， HIV感染/艾滋病)-20-1001020304050确诊病例自体骨髓移植或其它 血液系统恶性疾病(如白血病)60MITT=修改后的意向治疗人群。摘自Herbrecht R et al.伏立康唑 总结伏立康唑 总结广谱三唑类抗真菌药，体外对酵母菌和霉菌具有强大活性 对酵母菌，包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌具有抗菌活性 体外对曲霉菌属、足放线病菌属和镰刀菌属具有杀菌活性 治疗侵袭性曲霉菌病较两性霉素B具有更好的生存益处和疗效 可接受的总体安全性 通常较两性霉素B耐受性更佳* 可处理的药物相互作用 静脉和口服两种剂型* 在全球曲霉菌病对照研究中已有显示。新抗真菌药新抗真菌药卡泊芬净（Caspofungin，科赛斯） 第一个环酰基六肽类的抗真菌药，为pneumocandin B0的水溶性半合成 氨基衍生物，提取自真菌 Glarea lozoyensis 。抗菌谱广 ，起效快，对曲霉菌、念珠菌属、卡氏肺孢子菌均有高效。对其他抗真菌药无效或不能耐受的曲菌感染者，单剂有效率41.3%, 7日有效率50%。首剂70mg, 1/d, 后50mg， 1/d 。毒副作用轻、中度，静脉炎、恶心、发热、头痛、肝功异常等。 极少因此停药。 卡泊芬净－广谱抗真菌活性 卡泊芬净－广谱抗真菌活性 白色念珠菌Data on file, MSD; Bartizal K, Gill CJ, Abruzzo GK et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-2332.光滑念珠菌白色念珠菌属近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌解脂念珠菌杜氏念珠菌乳酒念珠菌葡萄牙念珠菌皱褶念珠菌黄曲霉菌烟曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌构巢曲霉菌非白色念珠菌属曲霉属超广谱体外抗真菌活性假热带念珠菌科赛斯与常用抗真菌药作用机制比较多烯类 细胞膜与麦角固醇结合，导致 细胞死亡强效、广谱抗菌活性氮唑类 细胞膜抑制麦角固醇合成所需的 CYP-450酶，破坏细胞膜 抗菌谱和抗菌活性差异很大科赛斯 卡泊芬净细胞壁抑制葡聚糖合成，破坏 细胞壁结构广谱抗真菌活性，联合治疗中有协同作用制剂真菌细胞靶位作用方式临床意义CYP-450=细胞色素 P-450. Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:448-459; Graybill JR et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775-1777; Franzot SP, Casadevall A. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:331-336.科赛斯与常用抗真菌药作用机制比较卡泊芬净的特性 卡泊芬净的特性 对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体外抗菌活性，与两性霉素B疗效相当甚至更佳* 耐受性优于两性霉素B** 不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药 对念珠菌分离株无天然耐药Data on file, MSD; Graybill JR Int J Clin Pract 2001;55(9):633-638; Pfaller MA, Jones RN, Doern GV et al Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:19-25.抗菌药物作用程序抗菌药物作用程序穿过细菌外膜（G-菌）或糖肽层（G+菌），经受各种灭活酶（水解酶、钝化酶）的攻击，到达靶位[内膜靶蛋白如青霉素结合蛋白（PBP）、核糖体亚基、DNA旋转酶等]并与之结合 细菌耐药性正是围绕这几个环节形成细菌耐药机制细菌耐药机制产生 -内酰胺酶及其他钝化酶，灭活 -内酰 胺类或其他抗生素 改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进 入菌体发挥抗菌作用 改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降 低抗生素对靶位蛋白的亲和力 流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐 药细菌耐药性的增长与滥用抗生素关系极大细菌耐药性的增长与滥用抗生素关系极大一般国家住院病人中 使用抗生素者约为 30% 美国为 20% 我国为 67%~80%null当前世界十大耐药菌 MRSA 和 MRCNS ★对-内酰胺类基本耐药，加-酶抑制剂效果 有限 ★亚胺培南、阿米卡星有一定疗效 ★万古霉素100%有效，0.5-1g静滴，1/12h-1 /8h，7-10天 ★替考拉宁400mg静滴，1/d-1/12h耐万古霉素的肠球菌（VRE，屎肠球菌 ）耐万古霉素的肠球菌（VRE，屎肠球菌 ）★强调预防隔离 ★亚胺培南与喹喏酮类配伍 ★可试用头孢硫咪、氯霉素与氨基糖苷类配伍 ★新药有恶唑啉酮类的利奈唑酮（Linezolid） 及链阳菌素衍生物 Pristinamycin当前世界十大耐药性当前世界十大耐药性产超广谱酶的大肠杆菌和克雷伯菌属 克林霉素和头孢菌素耐药厌氧菌 氨苄西林耐药流感嗜血杆菌 青霉素耐药奈瑟菌 青霉素耐药肺炎球菌（PRP） 多重耐药结核杆菌（MDR-TB）产超广谱B-内酰胺酶（ESBLs）的细菌产超广谱B-内酰胺酶（ESBLs）的细菌 ESBLs主要由质粒介导，使细菌对头孢菌素（头孢三嗪、头孢噻肟、头孢他啶等）、单环-内酰胺（氨曲南）及青霉素类耐药的一类酶。携带ESBLs的质粒常同时携带耐氨基糖苷类、喹诺酮类基因，呈多重耐药。我国发现的ESBLs主要为CTX-M型，ESBLs产生菌的增多与超广谱-内酰胺类的应用增多平行 产ESBLs病原菌：肺炎克雷伯杆菌，产酸克雷伯杆菌，大肠杆菌，产气杆菌、阴沟杆菌等肠杆菌科细菌，绿脓杆菌，不动杆菌等 ESBLs定义 ESBLs定义 ESBLs（Extended-spectrum  Lactamases）指主要由质粒介导的，能赋予细菌对头孢菌素类（头孢三嗪、头孢噻肟、头孢他啶等）和单环-内酰胺类（氨曲南），以及青霉素类耐药的一类酶，临床上主要存在于肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌和其它革兰阴性杆菌内nullESBLs首次于1982年在德国分离的一株耐头孢他啶的产酸克雷伯杆菌中发现，20世纪末已在世界范围内流行。携带ESBLs基因的质粒往往同时携带对氨基糖苷类、喹诺酮类的耐药基因，因此 常呈多重耐药。 ESBLs产生菌的增多与超广谱-内酰胺类的应用增多平行ESBLs产生率及判断ESBLs产生率及判断 纽约15家医院肺炎克雷白杆菌产ESBLs 者占44%；英国ICU分离的克雷白杆菌占25%；亚洲国家ESBLs 产生菌占4.8%70%。 我国监测结果 大肠埃希菌 20-40%；我院2003年37.3% 克雷伯菌 15-38%；我院2003年33.7% 肠杆菌属 22-38% 如对三代头孢类一个或多个耐药，耐药程度表现参差不齐（差8倍），应首先怀疑产ESBLs；对头霉素类（头孢西丁）敏感; E-test 可确定诊断 ESBLs 治疗原则ESBLs 治疗原则 含酶抑制剂的复合制剂 对高产酶株、同时产Amp C 酶菌株，疗效欠佳 头霉素类（头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、拉氧头孢）部分有效 按药敏选氨基糖苷类（阿米卡星、奈替米星）、喹喏酮类（氧氟沙星）或磺胺类（TMP/SMZ） 对严重感染，首选碳青霉烯类（亚胺培南）  避免使用青霉素及三代头孢类抗生素产Bush I型 内酰胺酶（AmpC酶）的细菌产Bush I型 内酰胺酶（AmpC酶）的细菌 染色体AmpC 酶基因（通常处于被抑制状态）在抗生素（头孢菌素）诱导下，产生突变，阻抑基因失控，活化AmpC酶编码，产生 I型 - 内酰胺酶。 易产菌株：肠杆菌属（阴沟肠、产气肠），绿脓，吲哚阳性变形，枸橼酸菌属，沙雷菌属，摩氏摩根菌，普罗威登斯菌 高产AmpC 酶细菌的治疗选择高产AmpC 酶细菌的治疗选择碳青霉烯类：亚胺培南等 氟喹喏酮类：环丙沙星、左氧氟沙星 氨基糖苷类：阿米卡星 四代头孢菌素：头孢吡肟，头孢匹姆（产酶量低时） 避免使用第三代头孢菌素与酶抑制剂复合制剂产超广谱酶和Amp C 酶的G- 杆菌 ESBLs 与 AmpC 酶的比较产超广谱酶和Amp C 酶的G- 杆菌 ESBLs 与 AmpC 酶的比较编码基因位于质粒 常见于大肠、克雷伯杆菌等肠杆菌科细菌，绿脓、不动 酶抑制剂有效 头酶素类常有效 碳青烯类最有效 三、四代头孢等-内酰胺类多无效 编码基因位于染色体 常见于肠杆菌属（阴沟、产气）、沙雷、假单胞、吲哚阳性变形、 枸橼酸菌属 酶抑制剂、头酶素类无效 碳青烯类最有效 四代头孢有效，高产酶株效差多重耐药非发酵菌 多重耐药非发酵菌 绿脓杆菌—可用头孢他啶、舒普深、哌拉/三唑、亚胺培南、氨曲南、 头孢吡肟、阿米卡星 不动杆菌—加酶抑制剂效果好（舒普深、舒氨西林、特美汀），亚胺培南 嗜麦芽窄食单胞菌—可用复方新诺明、喹喏酮类联 合含酶抑制剂的-内酰胺（TC/CL）类或氨曲南26株黄杆菌的药敏结果26株黄杆菌的药敏结果抗菌素 菌株数 耐药株数（%） 阿米卡星 26 21（81%） 妥布霉素 23 17（74%） 头孢唑啉 22 2（100%） 头孢他啶 26 17（65%） 头孢西丁 24 19（79%） 头孢哌酮 23 17（74%） 哌拉西林 24 9（38%） 亚胺培南 24 15（63%）抗菌素 菌株数 耐药株数（%） 庆大霉素 25 21（84%） 头孢噻吩 21 20（95%） 头孢呋辛 23 18（78%） 头孢噻肟 24 18（75%） 头孢曲松 26 18（69%） 特美丁 21 16（76%） 环丙沙星 26 6（23%） CoSMZ 22 7（32%） 冯加喜等，中华结核和呼吸杂24（6）346降阶梯治疗（De-Escalation Therapy）降阶梯治疗（De-Escalation Therapy） 对ICU和病区中的重症感染，特别是院内重症感染，在未获细菌培养和药敏结果的情况下，起始就应用足够广谱的抗生素，以覆盖所有可能的致病菌。所选抗生素应根据本地区细菌流行情况，具有快速杀菌作用，以阻断感染的进展及由此引起的多器官功能不全。一旦明确病原菌，即降级使用有针对性的抗生素，减轻广谱抗生素的压力危重感染的抗菌治疗危重感染的抗菌治疗尽早开始经验性抗菌治疗 依全面覆盖方针选药，覆盖G¯杆菌、绿 脓、G+ 球菌及厌氧菌等；多采用降阶梯治疗 尽量用毒副作用少、杀菌力强的的药物，如-内 酰胺类，量足联用，投药方法正确 病原菌明确后及时有针对性地调整抗菌药抗菌药的药代动力学和药效动力学抗菌药的药代动力学和药效动力学• 药代动力学: 药物吸收、分布及清除，决 定血药浓度和组织浓度的时间 • 药效学: 血药浓度与药物治疗作用及毒副作用的关系 • 抗菌活性的持续时间:与药代动力学/药效动力学两者相关 PK/PD基本概念PK/PD基本概念PK：机体对药物的作用 PD：药物对机体的作用PK/PD研究示意图PK/PD： 研究某一给药剂量相应的时 间-效应过程null投药 时间组织体 液浓度感染部 位浓度药理 毒理抗菌 作用药动学药效学抗菌药物在体内的过程投药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 抗菌活性参数 抗菌活性参数• MIC:最小抑菌浓度 • MBC:最小杀菌浓度 药物对病原体杀灭能力，不表明杀菌时间 • 药峰浓度/MIC(Cmax/MIC) • 药时曲线下面积（AUC）：药物吸收程度 • 生物利用度：24h AUC/MIC • 血药浓度＞MIC时间（Time above the MIC,%）抗菌素后效应（PAE）：血药浓度低于MIC或病原菌脱离与抗生素的接触后，生长持续受抑制的时间抗菌素后效应（PAE）：血药浓度低于MIC或病原菌脱离与抗生素的接触后，生长持续受抑制的时间抗生素后白细胞增强效应（PALE）: 用抗生素后白细胞杀菌作用和白细胞吞噬作用增强的效应，可使PAE延长。氨基甙类、氟喹喏酮类、对G-杆菌的作用在PMN存在时，PAE可延长1倍抗菌药的药代动力学分类及 用药方法抗菌药的药代动力学分类及 用药方法 抗生素药时曲线 抗生素药时曲线抗生素血药浓度MIC 时间曲线下面积 Time above MIC Time above MIC MIC1Time above MICTime above MIC= 血清抗生素浓度高于MIC的时间段,用%表示30％50％MIC2用药间隔时间 (100%)抗生素分类抗生素分类• 时间依赖性 ：血药浓度达 MIC4－5倍时杀菌率饱和；杀菌率及范围取决于接触时间 T＞MIC为疗效相关主要参数＞用药间期的40%, 效佳；无或短PAE • 浓度依赖性 : 血药浓度越高，杀菌率及杀菌范围越大； CMAX/MIC、 AUC24/MIC为疗效相关主要参数，至少AUC/MIC＞25, 最好＞100，效佳；有持续PAE • 时间依赖而抗菌活性长久者：有PAE或T1/2较长； AUC24/MIC为疗效相关主要参数 Time> MIC与动物感染模型的关系 Time> MIC与动物感染模型的关系020406080100020406080100Time > MIC (%)青霉素头孢菌素Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217治疗4天后致死率％ 动物模型中氟喹诺酮类对肺链的24h AUC/MIC 与致死率的关系 动物模型中氟喹诺酮类对肺链的24h AUC/MIC 与致死率的关系24-hr AUC/MIC 1 25 10 5 2.5020406080100100 50 致死率％抗菌药的药代学/药效学疗效分类抗菌药的药代学/药效学疗效分类 参数 药物 ＞MIC时间 ： 青霉素类，头孢菌素类，单环B-内酰胺 类，大环内酯类，林可霉素类 峰浓度/MIC ：氨基糖苷类，氟喹诺酮类，酮内酯类， AUC24h/MIC： 四环素类，两性霉素B AUC24h/MIC： 碳青霉烯类，阿奇霉素，万古霉素等 糖肽类，链阳菌素，唑类抗真菌药 正确给药方法正确给药方法-内酰胺类+100ml VD. 1/6~8h,少数1/12h，头孢 曲松除外，1/d 氨基糖甙类+100ml VD. 一般1/d 只能VD不能IV的抗生素: 林可霉素类1.2+250ml; 有神经肌肉阻滞作用 氯霉素0.6+150~250ml; 严重骨髓抑制 红霉素0.6+500ml；胃肠道反应抗菌药应用中存在的问题抗菌药应用中存在的问题抗菌药滥用的表现抗菌药滥用的表现缺乏适应证，不需用抗菌药的病人用药 可选用窄谱、安全、价廉的药物，而选用广谱、不良反 应多、昂贵的药物；未考虑病人的特殊生理、病理状况 剂量不当，过大引起不良反应，过小无效且诱导耐药 不恰当的给药途径，宜口服用药却选择静脉滴注，在我 国极为普遍，增加不良反应机会和医疗开支 疗程过长或过短抗菌药滥用的恶果抗菌药滥用的恶果细菌耐药：敏感菌因抗菌药而被大量杀灭，耐药菌得以 迅速繁殖成为优势菌，导致感染；而针对耐药菌药物研 发速度明显滞后于细菌耐药性发展速度，无药可治 药物不良反应增多：包括毒性反应、过敏反应及二重感 染，严重者可致死致残 浪费资源：加重病人经济负担，浪费社会医疗资源最易滥用抗菌药的疾病最易滥用抗菌药的疾病普通感冒：90%由病毒引起，我国50%病人用抗菌药， 部分地区达70%-80%，实际需要的不足20%（感冒持续 1周以上，有脓痰和白细胞增高，伴细菌感染）；我院有 用舒普深+夫西地酸治感冒 病毒性胃肠炎：儿童秋季腹泻，可能轮状病毒引起，四 季均可发生，发热、水样便，便常规及血象正常，对症 治疗既可，而用抗菌药很普遍；有的医院门诊对腹泻病 人100%用抗菌药 最易滥用抗菌药的疾病最易滥用抗菌药的疾病哮喘：发作诱因主要是呼吸道病毒感染（感冒）、接触 过敏原、运动等，细菌感染仅占极小部分，而我国80% 以上病人用抗菌药，以为抗菌药能控制哮喘或急性发作 一定合并感染 不明原因发热：仅半数发热由感