骨组织工程支架材料应用于大段骨缺损的实验研究进展_李东亚

·综 述· 文章编号:1009 － 4237(2013)01 － 0087 － 04 骨组织工程支架材料应用于大段 骨缺损的实验研究进展 李东亚，郑 欣，陈一心 【摘要】 近年来，骨组织工程应用于修复大段骨缺损的实验研究备受关注。其中骨组织工程支架材料 是骨组织工程的关键要素之一，分为人工合成无机材料、人工合成高分子材料和天然衍生物材料。本文就 几种典型的支架材料应用于大段骨缺损的实验研究进展作一综述。 【关键词】生物材料;骨;组织工程;骨缺损 【中图分类号】R 318． 08;R 687． 3 【文献标识码】A Progress in the experimental research of bone tissue-engineering scaffolds for treating large bone defects LI Dong-ya，ZHENG Xin，CHEN Yi-xin (Department of Orthopedics，Drum Tower Hospital of Nanjing，Medical School of Nanjing University， Nanjing 210008，China) 【Abstract】 The development of bone tissue engineering in repairing large bone defects has bee concerned in recent years． The scaffold material is one of the most key elements in bone tissue engineering，which is divided into inorganic materials，polymers materials and natural organism-derived materials． In this paper，several typical scaf- folds applied in the experimental study of large bone defects are reviewed． 【Key words】biomaterials;bone;tissue engineering;bone defect 基金项目:江苏省社会发展基金项目(BE2011604) 作者单位:210008 江苏 南京，南京大学医学院附属鼓楼医院 通讯作者:陈一心，E-mail:chenyixin93@ 126． com 由损伤、感染、骨肿瘤术后等原因造成的大段骨缺损，其 临床治疗方法包括骨延长术［1］、带血管蒂骨移植术［2］等，其 中最佳治疗方法是骨移植，但由于自体骨移植供骨量有限且 存在取骨区感染风险，而同种异体骨移植存在传染疾病的可 能［3］，使得骨移植的应用受到限制。1995 年 Crane等［4］提出 骨组织工程概念，即应用工程学和生命科学的手段，将种子 细胞种植到天然或人工合成的支架材料、细胞外基质上，然 后将复合细胞的支架材料植入到骨缺损部位，在支架材料降 解的同时，种子细胞增殖分化为成骨细胞，从而修复骨缺损。 骨组织工程的 3 个关键要素是支架材料、种子细胞和生物活 性因子。根据其来源的不同，骨组织工程支架材料主要分为 人工合成无机材料、人工合成高分子材料和天然生物衍生材 料 3 种。近年来骨组织工程支架材料的设计及制作技术发 展迅速，本文就几种典型的支架材料应用于大段骨缺损的实 验研究进展作一综述。 1 磷酸三钙 (tricalcium phosphate，TCP) TCP的化学式为 Ca3(PO4)2，按结构分为高温相(α- TCP)和低温相(β-TCP)。β-TCP具有良好的生物相容性、骨 引导作用和可降解性能，利于宿主的细胞和血管长入材料， 在形成新骨的同时材料被逐步降解吸收，从而完成新骨的 “爬行替代”过程，在大段骨缺损的修复中主要应用 β-TCP。 由于其缺乏骨诱导性，多采用具有骨诱导性的自体骨髓［5］、 重组人骨形态发生蛋白(recombinant human bone morphoge- netic protein，rhBMP )［6］等与其复合使用。Erbe 等［5］认为， 由于自体骨移植时供血延迟可造成移植骨死亡，而 β-TCP多 孔生物陶瓷的多孔结构更利于血管化和细胞的营养供应，β- TCP /自体骨髓复合材料在促进新生骨供血方面比自体松质 骨移植效果更好。Busuttil 等［7］比较了 rhBMP-7 /β-TCP复合 材料和单独应用 β-TCP材料修复兔颅骨骨缺损时的成骨能 力。在材料置入骨缺损 3 个月后处死动物，组织学检查发现 rhBMP-7 /β-TCP复合材料组再生骨量占总缺损骨量的平均 百分比为(29． 41 ± 6． 25)%，远高于单独应用 β-TCP材料组; 力学性能检测发现，rhBMP-7 /β-TCP复合材料组远较单独应 用 β-TCP材料组好，其中应用复合材料的某些个体，其新生 骨力学性能甚至与正常骨相当，可见 rhBMP-7 /β-TCP复合材 料组在修复骨缺损时更有优势。但亦有生长因子与 β-TCP 复合后，不能表现出良好的修复骨缺损能力，如转化生长因 子 β3(transforming growth factor-β3 ，TGF-β3 )等［8］。 提高 TCP的骨诱导性不仅可通过复合细胞因子实现，还 可通过联合应用种子细胞实现。E 等［6］研究了复合鼠脂肪 基质细胞(rat-adipose-derived stromal cells，rASCs)和 rhBMP-2 的 β-TCP复合材料在骨组织工程的应用。他们评估复合材 ·78·创伤外科杂志 2013 年第 15 卷第 1 期 J Trauma Surg，2013，Vol． 15，No． 1 料修复骨缺损能力的指标包括，细胞附着能力、碱性磷酸酶 活性、骨钙素含量、钙磷含量、基因表达等。分组实验的研究 结果表明，β-TCP可促进鼠脂肪基质细胞向成骨细胞表型分 化，材料中复合的生物活性因子 rhBMP-2 能显著增加培养在 β-TCP上的 rASCs中钙磷含量，碱性磷酸酶活性，骨钙素 mR- NA水平、I 型胶原含量等，因此 rASCs / rhBMP-2 /β-TCP 复合 材料修复骨缺损时再生骨量最多，修复骨缺损具有更大的优 势。 尽管目前修复骨缺损的动物实验中多应用 β-TCP，然而 也有学者认为［9］，在复合材料中 α-TCP 较 β-TCP 有更好的 成骨 能 力。他 们 在 比 较 α-TCP、β-TCP、羟 基 磷 灰 石 (hydroxyapatite，HA)等 3 种支架材料修复 Wistar 大鼠直径 5mm的颅骨骨缺损时，将 3 种材料复合辛伐他汀，辛伐他汀 可以刺激 rhBMP-2 表达，micro-CT检查结果表明 3 种支架材 料复合辛伐他汀组均较不复合组有更好的成骨效果，而复合 辛伐他汀同时也影响了 α-TCP和 β-TCP的降解，α-TCP较 β- TCP具有更高的降解率而骨再生更多，复合辛伐他汀的 α- TCP更加增强了这种优势。 2 羟基磷灰石 (hydroxyapatite，HA) HA是最稳定的磷酸钙形式之一，其化学式为 Ca10 (PO4)6(OH)2，是常见的生物活性材料。HA 用于骨组织工 程修复大段骨缺损的优点是较好的生物相容性、骨传导性、 可降解性。有学者［10］在动物实验中发现 HA 修复骨缺损的 效果与自体骨移植相当，不过 HA 缺点是很脆，拉伸性很差。 HA作为骨组织工程支架材料应该具备合适的孔隙率以利于 新的骨组织生成及机体微环境交换，具备适宜的表面以利于 细胞附着、迁移、扩散，因此多孔结构的支架材料应用较多。 Heo等［11］应用冷冻干燥技术，制作新型纳米级(HA 颗粒直 径 20 ～ 90 纳米)和微米级(HA颗粒直径 20 ～ 80μm)的 HA/ 聚己内酯复合支架;尽管两种材料均为高度多孔材料，具有 相似的孔径和孔隙率(72% ～73%) ，然而其颗粒直径的显著 不同造成显著差异的机械性能。两者弹性模量分别是 (3． 187 ± 0． 06)兆帕和(1． 345 ± 0． 05)兆帕，前者的弹性模量 明显大于后者，表现出更好的机械性能。Heo等［12］进一步应 用电子扫描显微镜、组织染色等比较上述纳米级和微米级 HA/聚己内酯复合支架的成骨效果，发现前者较后者更易黏 附和增殖间充质干细胞，骨缺损处有更多的钙和碱性磷酸 酶，可见纳米级较微米级 HA 支架修复骨缺损时更有优势。 目前已有临床应用的报道证实，纳米级 HA/胶原复合材料应 用于临床口腔科治疗牙周骨缺损时较开放皮瓣清创术效果 更好。 与其他生物材料不同，纳米级 HA 复合金属材料还具有 较好的抗菌功能［13 － 14］。Sahithi 等［14］通过扫描电镜、红外光 谱和 X射线衍射技术合成和表征纳米级 HA 和纳米级 HA/ Cu复合材料，并在两种材料上接种革兰氏阳性菌、革兰氏阴 性菌，比较菌株数后发现纳米级 HA/Cu 复合材料具有较好 的抗菌能力，而且复合聚乙二醇 400 的纳米级 HA/Cu 材料 表现出对革兰氏阳性菌更好的抗菌效果，该研究还证实了聚 乙二醇 400 －纳米级 HA/Cu复合材料不具有细胞毒性。 3 聚己内酯 (polycaprolactone，PCL) 聚己内酯属半结体聚酯，易溶于有机溶剂，具有良好的 生物相容性，稳定的物理和机械属性［15］，是一种被广泛关注 的高分子合成材料。但是聚己内酯在机械强度、生物活性及 骨诱导能力方面仍有不足［16］，骨组织工程中亦多应用其复 合材料。Reichert等［17］比较了 PCL-TCP和 HA-SF(silk fibro- in，SF)与自体骨髓移植治疗羊胫骨大段骨缺损时的成骨效 果;术后 12 周，X射线，扭转测试和定量计算机断层扫描分 析表明，骨缺损在自体骨髓移植组完全桥接，在 PCL-TCP 组 部分桥接，而 HA － SF组仅有少量骨生成;生物力学测试显 示，PCL-TCP组和自体骨髓移植组的新生骨扭矩 /刚度值之 间无显著差异;他们认为结合成骨细胞或生长因子的 PCL- TCP 材料将表现出更好的修复骨缺损能力。Cai 等［18］将人 类胚胎干细胞来源的间充质干细胞种植在 L －乳酸 －聚己 内酯复合材料上，修复兔胫骨骨缺损，X 线和组织学检测证 实了支架内外有较多新骨生成。Laird等［19］研究了烧结牛松 质骨化学渗透 PCL后的机械性能，机械压缩试验表明烧结牛 松质骨化学渗透 PCL后弹性模量增加，PCL可优化烧结牛松 质骨在骨移植中的应用。 4 壳聚糖 (chitosan，CTS ) 壳聚糖属于天然生物衍生物，化学名为(1，4)聚-2-氨基- 2-脱氧-β-D-葡聚糖，可通过化学法和酶解法获得，是甲壳素 脱乙酰基的产物，而甲壳素是甲壳类动物外骨骼的主要组成 部分。因而壳聚糖除了具有较好的骨传导性，还有良好的生 物相容性，但是其机械强度较差［20］。由于碳纳米管具有高 杨氏模量、高抗拉强度和高断裂伸长率［21］，人们研制出了碳 纳米管复合壳聚糖天然聚合物材料以增加机械强度［22］，当 0． 8%的碳纳米管均匀地分散在整个 CTS 矩阵时，复合材料 较单纯壳聚糖的拉伸模量和机械强度提高了约 93% 和 99%。为进一步提高壳聚糖的力学性能和生物相容性， Kavya等［20］将壳聚糖与硫酸软骨素及纳米级二氧化硅复合， 复合支架材料表现出丰富的孔隙率、生物降解性、机械完整 性、矿化和蛋白质可吸附性;而且涂布纤维蛋白的该纳米支 架能更好地黏附细胞，这种新型复合材料支架较为适合应用 于骨组织工程。动物实验研究表明［18］，可注射性纳米羟基 磷灰石 /壳聚糖复合支架修复大段骨缺损效果很好，他们在 新西兰大白兔左股骨髁处制作直径 6mm，长 10mm的大段骨 缺损，术后 12 周，应用纳米羟基磷灰石 /壳聚糖组的骨缺损 完全愈合，而单纯应用壳聚糖组的骨缺损愈合尚不完全。 为了从基因水平探讨壳聚糖单体影响成骨的过程，Gan- no等［23］利用低浓度壳聚糖单体培养成骨细胞。壳聚糖单体 诱导丝裂原活化蛋白激酶及碱性磷酸酶基因等 4 个信号转 导基因表达的增加。低浓度的壳聚糖单体直接影响成骨细 胞内的信号转导 mRNA水平，调节成骨细胞的活性。鉴于生 物活性因子骨形态发生蛋白(BMP)、血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)等在成骨中具有重 要作用，可将该类因子与壳聚糖联合应用，Si 等［24］应用基因 ·88· 创伤外科杂志 2013 年第 15 卷第 1 期 J Trauma Surg，2013，Vol． 15，No． 1 工程技术，将转染了 VEGF的骨髓基质干细胞种植在纳米级 HA/羟甲基壳聚糖复合支架上，用于修复兔桡骨骨缺损;术 后 12 周，复合材料组已经有较多新骨生成;术后 24 周，新 骨生成较 12 周时明显增多，同时复合材料仅有较少的残存， 大部分已降解。虽然应用基因工程，壳聚糖复合材料修复骨 缺损效果较好，但尚未得到临床应用。 5 丝素蛋白(silk fibroin，SF) 丝素蛋白是一种可降解的生 物大分子，其化学结构和力学性能可调，骨再生能力良好，可 作为理想的骨组织工程支架材料［25］。丝素蛋白较高分子聚 合材料的优点包括:具有水溶性使得制作支架材料过程中 可避免使用有毒的有机溶剂，同时具有可控的生物降解性有 利于骨细胞顺利长入支架材料［26］。但其机械性能不佳，常 选用具备较高机械性能的材料与其复合应用于骨组织工程。 鉴于生物活性玻璃具有较好的机械性能，Wu［27］等比较 了多孔生物活性玻璃 /丝素蛋白材料、普通生物活性玻璃 /丝 素蛋白材料与单纯丝素蛋白修复骨缺损时的成骨能力，实验 中骨缺损动物模型为免疫缺陷小鼠 3mm直径全层颅骨骨缺 损。3 种材料具有相似的孔隙率(约 75%) ，术后 8 周处死小 鼠，缺损处行 micro-CT扫描以及组织学 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ，结果表明多孔 生物活性玻璃 /丝素蛋白材料的新生骨量较其他两组多，他 们认为多孔生物活性玻璃 /丝素蛋白材料非常适合做组织工 程生物活性支架。该试验同时反映了单纯使用丝素蛋白修 复骨缺损的效果有限。但并不是所有的丝素蛋白复合材料 的成骨能力都是良好的，Kweon等［28］在比较纳米级 HA复合 丝素蛋白与单纯纳米级 HA 修复兔直径 8mm 颅骨骨缺损的 成骨能力，发现术后 8 周应用组织计量学测得单纯纳米级羟 基磷灰石的骨再生比率(40． 16 ± 8． 27)%远远高于空白对照 组(25． 66 ± 10． 98)%和复合材料组(16． 62 ± 3． 05)%，这表 明复合材料的应用仍有很多需要改进的地方，如复合材料的 孔径及孔隙率的控制等。 孔隙结构的优化可显著改善丝素蛋白支架材料的成骨效 果，Zhang等［29］应用冷冻干燥技术，制作了 4 组孔径在 50 ～ 300μm之间的三维丝素蛋白支架，并将转染 BMP-7 基因的 人骨髓基质干细胞培养在这 4 组支架，然后置入免疫抑制小 鼠的骨缺损处，观察其成骨反应。他们应用细胞活力比色 法、碱性磷酸酶检测和逆转录-聚合酶链反应分析孔径对细 胞的生长和成骨细胞分化的影响。结果表明，转染 BMP7 的 骨髓基质干细胞在孔径为 100 ～ 300μm的三维丝素蛋白支架 上生长良好，有较多新生骨组织出现，可见优化孔隙结构的 三维丝素蛋白支架可以调节 BMP7 转染的骨髓基质干细胞 在骨形成过程中的生物活性。有报道指出［30］，碱性水解法 获得的微米级丝素纤维(10 ～ 600μm) ，其抗压强度可达 13 兆帕，而且这种方法获得的丝素材料表面粗糙、多孔、高硬 度，适合于骨髓基质干细胞向骨样组织分化及骨标记基因表 达，同时该材料在体内实验表现出较低的免疫反应。 虽然系统的骨组织工程学研究历史不长，但骨组织工程 支架材料的制备方法和制备技术都已有了长足进步，如纳米 技术、基因工程等，多种新型复合骨组织工程支架材料在动 物试验中修复大段骨缺损的效果得到肯定。但是目前对细 胞与骨组织工程支架材料的相互作用研究还停留在细胞水 平。随着骨组织工程研究的不断深入，相信骨组织工程支架 材料能更加完善地结合种子细胞、生物活性因子以高效地修 复大段骨缺损。在不久的将来，骨组织工程支架定会在大段 骨缺损的临床治疗中发挥重要作用。 参考文献: ［1］ Dincyurek 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口，石膏托外固定，同时创面做细菌培养，1 周后如果创面无 感染或渗出则行骨折内固定; (2)闭合性骨折，如受伤时 间短，软组织肿胀轻者，在 12h 内手术; (3)局部肿胀较 重，皮肤张力大者轻，1 周后局部皮肤出现皱纹可实施内固定 手术。本组病例 10 例闭合性骨折 12h内接受手术者，3 例切 口Ⅱ期愈合，21 例(包括 5 例开放性骨折)7 ～ 15d 手术仅 1 例发生软组织感染。有限的病例说明，Pilon骨折选择上后 1 周内固定手术可以大大地减少切口不愈合的发生率。 3 CT Ruedi-Allgower对 Pilon分型基础是 X 线片，而 X 线 片上的骨块之间无法避免地出现重叠与遮挡，很难对复杂的 骨块进行详尽了解，也无法判定关节面的塌陷程度，影响了 对手术 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的制定。而 CT和 CT三维重建可以详细了解 Pi- lon骨折复杂骨块的位置及关节面塌陷的程度，对手术方案 的制定和指导术中手术的顺序有重要的指导意义。同时也 可以给患者及患者家属讲解骨折的严重程度，让他们理解手 术的必要性和术后并发症发生的可能性，以避免不必要的医 疗纠纷。 Pilon骨折术前要做出正确评估，选择合适的固定方式 和手术顺序，掌握正确的手术时机，术中良好复位和坚强固 定，对恢复关节功能、骨折愈合和减少并发症至关重要［4］。 本组病例均采用钢板内固定，7 ～ 15d 手术，取得了良好的效 果。因此，笔者认为:各型 Pilon骨折均可采用钢板固定，给 早期关节功能锻炼创造了良好的条件;选择好手术时机可 有效地防止并发症发生。 参考文献: ［1］ 秦国梁． Pilon骨折的治疗体会［J］．中国医药导报，2009，6(35) : 163 － 164． ［2］ Ruedi TP，Allgower M． Fracture of the lower and the tibia into the ankle joint［J］． Injury，1969，1:92 － 99． ［3］ Baird RA，Jackson Mazur JM，Schwartz E，et al． Ankle axt is:long- term follow-up with giant 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