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各系统疾病临床合理用药.pdf

各系统疾病临床合理用药

老令
2009-11-15 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《各系统疾病临床合理用药pdf》,可适用于自然科学领域

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!""""第一篇总论第一章药效学第一节药物作用与治疗效果一、药物的基本作用药物作用(!"#$’()*)是指药物与机体细胞间的初始反应是动因指分子反应机制有其特异性(,(((’)。药理效应(,"))$(’)是药物作用的结果是机体反应的表现对不同脏器有其选择性(’((’)。药理效应实际上是机体器官原有功能的量变功能的提高称为兴奋((’*’)、亢进(#$*’’()*)功能的降低称为抑制(!,"()*)、麻痹(,"()。过度兴奋转入衰竭((#")是另外一种形式的抑制。近年来生命科学的迅速发展能引起细胞形态与功能发生质变的药物受到注意如某些物质可以引起细胞癌变、基因疗法能使机体引出遗传缺陷时或原来没有的特殊功能。作用特异性强的药物不一定引起选择性高的药理效应二者不一定平行。例如阿托品特异性阻断胆碱受体但药理效应选择性并不高对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响而且有的兴奋、有的抑制。作用特异性强及(或)效应选择性高的药物应用时针对性较好。反之效应广泛的药物副反应较多。但广谱药物如广谱抗生素、广谱抗心律失常药等在多种病因或诊断未明时使用也有其方便之处。药理效应与治疗效果(简称疗效’",#’(’)并非同义词例如具有扩张冠脉效应的药物不一定都是抗冠心病药抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛临床疗效有时还会产生不良反应(!"!"#$"’()*)这就是药物效应的两重性:药物既能治病也能致病医生的职责是要充分发挥药物疗效和防止发生不良反应。··第一章药效学二、治疗效果!"对因治疗(#$’()*’$#*$,#$):用药效果在于消除原发致病因子彻底治愈疾病称为对因治疗或称治本如用抗生素消除体内致病菌。"对症治疗(,$,*$)$#*$,#$):用药效果在于改善症状称为对症治疗或称治标。对症治疗未能根除病因常被贬为“头痛医头、脚痛医脚”庸医之举。但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时对症治疗可能比对因治疗更为迫切。三、不良反应凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛楚的反应统称为药物不良反应。多数不良反应是药物固有效应的延伸在一般情况下是可以预知的但不一定可以避免的。少数较严重的反应是较难恢复的称为药源性疾病(()##*#)例如庆大霉素引起耳聋肼苯哒嗪引起红斑性狼疮等。!"副反应(##*)$):由于药理效应选择性低涉及多个效应器官当某一效应用作治疗目的时其他效应就成为副反应(通常也称副作用)。例如阿托品用于解除胃肠痉挛时将会引起口干、心悸、便秘等副反应。副反应是在常用剂量下发生的一般不太严重但是难以避免的。"毒性反应($)#*)):毒性反应是指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应一般比较严重但是可以预知也是应该避免发生的不良反应。急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌()*)(##)致畸胎($#*$(##)、致突变(,$*(##)被称为三致反应也属于慢性毒性范畴。企图增加剂量或延长疗程以达到更强的治疗目的是有限度的过量用药是十分危险的。"后遗效应(#*’##)$):反遗效应是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。例如长期应用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复。"停药反应($:**’#*)$):突然停药后原有疾病的加剧又称回跃反应(##*)$)例如长期服用可乐定降血压停药次日血压将激烈回升。变态反应(*’’#()#*)$):变态反应是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后经过接触!<天左右敏感化过程而发生的反应也称过敏反应(:##=$>##*)$)。常见于过敏体质病人。临床表现各药不同各人也不同。反应性质与药物剂量及原有效应无关用药理拮抗药解救无效。反应严重度差异很大如从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制、肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状也可能多种症状同时出现。停药后反应逐渐消失再用时可能再发。可用生理性的拮抗药处理如用肾上腺素治疗青霉素引起的过敏性休克。致敏物质可能是药物本身可能是其··第一篇总论代谢物也可能是药剂中的杂质。临床用药前常做皮肤过敏试验但仍有少数假阳性或假阴性反应。可见这是一类非常复杂、难以预料的药物反应。!"特异质反应(#$#’()*’)少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感反应性质也可能与常人不同但与药物固有药理作用基本一致反应严重度与剂量成比例药理拮抗药救治可能有效。这种反应不是免疫反应故不需预先敏化过程。现在知道这是一类药理遗传异常反致的反应例如对横纹肌松驰药司可林特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏对伯氨喹溶血反应是由于先天性!,磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏。这些药理遗传异常不是遗传疾病因为只有在有关药物触发时才会出现异常症状。第二节药物剂量与效应关系药物治疗的中心问题除对症或对因选药外还要决定适当剂量以发挥其最佳疗效。药理效应与剂量在一定范围内成比例这就是剂量,效应关系($,*(*#(#)。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切故在药理学研究中更常用浓度,效应关系()()(*#(,*(*#(#)。将效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作图得直方双曲线(*)(*’*)。如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称型曲线这就是通常反讲的量效曲线(图,,)。药理效应强弱有的是连续增减的量变称为量反应(*$$*()例如血压的升降、平滑肌舒缩等用具体数量或最大反应的百分率表示。有些药理效应只能用全或无阳性或阴性表示称为质反应(,*,((*(或(*()如死亡与生存、抽搐与不抽搐等必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。用累加阳性率与对数剂量(或浓度)作图也呈典型对称型量效曲线。图,,药物剂量和效应关系··第一章药效学最小有效浓度(!"#"!$’’()"*(#(#),$)"#)即刚能引起效应阈浓度(),(#(#),$)"#)。如果横座标用剂量表示将“浓度”改为“剂量”即可下同。半数有效量是能引起阳性反应(质反应)或最大效应(量反应)的浓度或剂量分别用半数有效浓度()、及半数有效剂量()表示。如果效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度()半数中毒剂量()或半数致死浓度(:)、半数致死剂量(:)表示。继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时这在量反应中称为最大效能(!$"!$’’"($<)反映药物的内在活性反映量效关系曲线在纵座标上的最大高度。在质反应中阳性反应率达=再增加药量也不过如此。如果反应指标是死亡则此时的剂量称为最小致死量(!"#"!$)$)。药物效应强度(>)#(<)是指能引起等效反应(一般采用效应量)的相对浓度或剂量反映药物与受体的亲和力其值越小则强度越大。药物的最大效能与效应强度含意完全不同二者并不平行。例如利尿药以每日排钠效应比较氢氯噻嗪的效应强度大于呋塞米而后者的最大效能大于前者。药物的最大效能值有较大实际意义不区分最大效能与效应强度只讲某药较另药强若干倍是易被误解的。量效曲线中段斜率(>)较陡的提示药效较激烈如镇静安眠药表示为镇静剂量和麻醉剂量相距较近较平坦的揭示较温和。但在质反应曲线斜率较陡的曲线还提示实际个体差异较小。曲线上的每个具体数据常用标准差()$#$,*"$)"#)表示个体差异。或的比值称为治疗指数(),$>)"("#)是药物的安全性指标。治疗指数为A的药物相对较治疗指数为B的药物安全。由于与B条量曲线的首尾可能重叠即C可能大于就是说在没能获得充分疗效的剂量时可能已有少数病人中毒因此不能认为治疗指数为A的药物是一定安全的还应该参考药物的安全范围(!$,D"#’$’)<)即CE之间的距离。由于这些指标所指的药物效应及毒性反应性质不明确作为安全指标并不可靠临床价值相当有限。关于药物剂量各国药典都制定了常用剂量范围非药典药药厂在说明书上也有介绍。药典对于剧毒类药品还规定了极量(包括单剂量、一日量及疗程量)超限用药造成不良后果医生应负法律责任。近年来由于药动学的发展药物的有效血药浓度在多数药理书籍都有介绍经过测定病人的血药浓度并根据药动学计算可以得到较佳的剂量。·F·第一篇总论第二章药物代谢动力学与治疗药物监测第一节药物代谢动力学药物代谢动力学简称为药动学是研究药物在体内过程及体内药物随时间而消长的规律。药物在体内虽然不一定集中于靶器官但在分布达到平衡后药理效应强弱与药物血浆浓度成比例。医生可以利用药动学规律科学地计算药物剂量以达到所需的血药浓度并掌握药效的强弱久暂。这样可以比单凭经验处方取得较好的临床疗效。每个药物都有其药动学特性药剂学者根据药动学规律设计或改进剂型以满足临床医疗对药物特殊需要如控制制剂缓慢释放主药成分以减慢吸收而延长疗效保护主药减少在胃肠道破坏便于口服给药等。一、药物体内过程!"药物的吸收:是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。多数药物按简单扩散(#$’()$**#$,)物理机制进入体内。扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外分子量小的(以下)、脂溶性大的(油水分布系数大的)、极性小的(不易离子化的)药物较易通过。药物多是弱酸性或弱碱性有机化合物其离子化程度受其(酸性药物解离常数的负对数值)及其所在溶液的而定。弱酸性或弱碱性药物的都是该药在溶液中离子化时的值。各药有其固定的值。当与的差值以数学值增减时药物的离子型与非离子型浓度比值以指数值相应变化。离子型药物不易穿透细胞隔膜。不同体液间值的微小差异就能引起其中药物离子化程度的巨大差别。非离子型药物可以自由穿透而离子型药物就被限制在膜的一侧这种现象称为离子障($,$)。例如弱酸性药物在胃液中非离子型多在胃中即可被吸收。弱碱性药物在酸性胃液中离子型多主要在小肠吸收。碱性较强的药物如胍乙啶(·:·第二章药物代谢动力学与治疗药物监测!!"#)及酸性较强的药物如色甘酸钠($’("))在胃肠道基本都已离子化由于离子障原因吸收均较难。$小于#的弱碱性药物如地西泮($’*"*)及$大于",的弱酸性药物如异戊巴比妥($’")在胃肠道$范围内基本都是非离子型吸收都快而完全。少数与正常代谢物相似的药物如,氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠细胞中的载体主动转动而吸收的这一主动转运机制对药物在体内分布及肾排泄关系比较密切。易化扩散(:)是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式如葡萄糖的吸收速度较快。少量大分子蛋的可能通过细胞间隙或经粘膜细胞内吞后吸收这是某些食物蛋白过敏的原因。极性高的药物也不是绝对不能吸收可与粘蛋白形成离子对复合物消除电荷后吸收。固体药物不能吸收片剂、胶囊剂在胃肠道必须先崩解(:<:)、溶解(:)后才可能被吸收。(!)胃肠道给药:口服($<)给药是最常用的给药途径。小肠内$接近中性粘膜吸收面广缓慢蠕动增加药物与粘膜接触机会是主要吸收部位。药物吸收后通过门静脉进入肝脏。有些药物在肝脏发生转化减少进入体循环量叫做首关消除(<$=::)这是进化获得的对毒物的保护机制例如硝酸甘油吸收良好但绝大部分在肝脏消除能进入体循环的药量甚微。多数药物口服虽然方便有效但其缺点是吸收较慢欠完全不适用于在胃肠破坏对胃刺激大、首关消除多的药物也不适用于昏迷及婴儿等不能口服的病人。舌下(>:)及直肠($<<=)给药虽可避免首关消除吸收也较迅速但吸收药量少而且不规则较少应用。(()注射给药:静脉注射(:<:)可使药物迅速而准确地进入体循环没有吸收过程。肌肉注射(:<=<=)及皮下注射(>:)药物也可全部吸收一般较口服快。小分子药物经毛细管、较大分子药物则经淋巴管进入体循环。吸收速度取决于局部循环局部热敷或按摩可加速吸收注射液中加入少量缩血管药则可延长药物的局部作用。同理休克时=或给药吸收缓慢如果误为剂量不足而反复注射当循环恢复正常时药物吸收加速可致中毒。动脉注射(:<<<)可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。例如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。注射给药还可将药物注射至身体任何部位发挥作用如局部麻醉。注射给药需要医护人员进行如果计算剂量有误过量注入将无法回收。(*)呼吸道给药:肺泡表面积大(达())=()与血液只隔肺胞上皮及毛细管内皮各一层而且血流量大药物只要能到达肺泡吸收极其迅速气体及挥发性药物(如全身麻醉药)可直接进入肺泡。药物溶液需要经喷雾器分散为微粒气溶胶(<)可将药液雾化为直径达,!=左右微粒可以达到肺泡而迅速吸收如在雾化器及口鼻罩间加用一个气室则效果更好。(!=,!=直径以下的微粒可重被呼出!)!=直径微粒可在小支气管沉积。后者可用于异丙肾上腺素治疗支气管哮喘。较大雾粒的喷雾剂(:>)只能用于鼻咽部的局部治疗如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。·A·第一篇总论(!)经皮("#$’(#)$*)给药:除汗腺外皮肤不透水但脂溶性药物可以缓慢通透。许多有机磷杀虫药可以经皮吸收中毒。利用这一原理可以经皮给药以达到局部或全身药效近年来有许多促皮吸收剂如氯酮($,()与药物制成贴皮剂如硝苯地平贴皮剂以达到持久的全身疗效对于容易经皮吸收的硝酸甘油也可制成缓释贴皮剂预防心绞痛发作每日只贴一次。药物的分布:药物进入循环后首先与血浆蛋白结合(*$)$#,"(’)。酸性药物多与清蛋白结合碱性药物多与!酸性糖蛋白结合还有少数药物与球蛋白结合。各药不同而且结合率(血中与蛋白结合的药物与总药量的比值)随剂量增大而减少。药理学书籍收载药物的血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内在正常人测定的数值。药物与血浆蛋白的结合是可逆性的结合后药理活性暂时消失结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中有利于药物吸收。在消除过程中(如肝摄取及肾小管分泌)血中游离药物被除去也能把药物消除。药物与血浆蛋白结合特异性低个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。如某药结合率达当被另药置换而下降时则游离型(具有药理活性)药物浓度在理论上将增加可能导致中毒。但大多数药物在被置换过程中游离型药物会加速向血管外分布和被消除器官消除血浆中游离型药物浓度难以持续增高。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合例如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合在新生儿可能导致核黄疸症。血浆蛋白过少(如肝硬化)或变质(如尿毒症)时药物血浆蛋白结合率下降也容易发生毒性反应。吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送首先向血流量大的器官分布(’"##",)然后向血流量小的组织转移这种现象称为再分布(#(’"#",)如硫喷妥钠先在血流量大的脑中发挥麻醉效应然后向脂肪等组织转移效应很快消失。经过一段时间后血药浓度趋向“稳定”分布达到“平衡”但各组织中药物并不均等血浆药物浓度与组织内浓度也不相等这是由于药物与组织蛋白亲和力不同所致。因此这种“平衡”称为假平衡((’,(*#))这时血浆药物浓度高低可以反映靶器官药物结合量多少。药物在靶器官浓度决定药物效应强弱故测定血浆药物浓度可以估算药物效应强度。某些药物可以分布至脂肪、骨质等无生理活性组织形成储库或结合于毛发、指(趾)甲组织。药物的:$及体液的是决定药物分布的另一原因细胞内液(约为<)略低于细胞外液(约<!)弱碱性药物在细胞内浓度略高弱酸性药物在细胞外液浓度略高根据这一原理弱酸性药物苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠碱化血液及尿液可使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄是重要救治措施之一。血脑屏障(*,,’=#$$##(#):脑是血流量较大的器官但药物在脑组织浓度一般较低这是由于血脑屏障所致。在组织学上血脑屏障是由血=脑、血=脑脊液及脑脊液=脑>种屏障的总称实际上能阻碍药物穿透的主要是前二者。脑毛细血管内皮细胞间紧密联接基底膜外还有一层星状细胞包围药物较难穿透。脑脊液不含蛋白质即使少··第二章药物代谢动力学与治疗药物监测量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液其后药物进入静脉的速度较快故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度这是大脑自我保护机制。治疗脑病可以选用极性低的脂溶性药物例如磺胺药中的磺胺嘧啶。为了减少中枢神经不良反应对于生物碱可将之季铵化以增加其极性例如将阿托品季铵化变为甲基阿托品后不能通过血脑屏障即不致发生中枢兴奋反应。胎盘屏障(!"#$’#(#))*)):是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要其通透性与一般毛细管无显著差别只是到达胎盘的母体血流量少进入胎儿循环慢一些罢了。例如母亲注射磺胺嘧啶,后才能与胎儿达到平衡。利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药新生儿不致遭受影响。应该注意的是几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。药物的生物转化:药物作为外来活性物质((*’*$)机体首先要将之灭活同时还要促其自体内消除。能大量吸收进入体内的药物多是极性低的脂溶性药物在排泄过程中易被再吸收不易消除。因此体内药物要在肝脏生物转化((*’)#)#’*)使之失去药理活性并转化为极性高的水溶性代谢物以利于排出体外。生物转化与排泄统称为消除("**#’*)。生物转化分步进行:第一步为氧化还原或水解第二步为结合。第一步反应使多数药物灭活但少数例外反而活化故生物转化不能称为解毒过程。第二步与体内物质结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加。各药在体内转化过程不同有的只经一步转化有的完全不变自肾排出有的经多步转化生成多个代谢产物。肝脏微粒体的细胞色素酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统故又简称肝药酶。现在已从动物组织中分离出种同功酶。此酶系统的基本作用是从辅酶!及细胞色素(获得个:另外接受一个氧分子其中一个氧原子使药物羟化另一个氧原子与个:结合成水没有相应的还原产物故又名单加氧酶。能对数百种药物反应。此酶系统活性有限在药物间容易发生竞争性抑制。此酶系统不稳定个体差异大且易受药物的诱导或抑制。例如苯巴比妥能促进光面肌浆网增生其中酶系统活性增加加速药物生物转化这是其自身耐受性及与其他药物交叉耐受性的原因。西米替丁抑制酶系统活性可使其他药物效应敏化。该酶系统在缺氧条件下可对偶氮及芳得硝基化合物产生还原反应生成胺基。微粒体内还存在水解酶及葡萄糖醛酸转移酶。生物转化的第二步应是结合。多数经过氧化反应的药物再经微粒体的葡萄糖醛酸转移酶作用与葡萄糖醛酸结合。有些药物还能和乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合。这些结合反应都需要供体参加例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供体。药物的排泄:为药物在体内最后的过程肾脏是主要排泄器官。游离的药物能通过肾小球过滤进入肾小管。随着原尿水分的回收药物浓度上升。当超过血浆浓度时··第一篇总论那些极性低、脂溶性大的药物反向血浆扩散(再吸收)排泄较少也较慢。只有那些经过生物转化的极性高、水溶性代谢物不被再吸收而顺利排出。有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管排泄较快。在该处有!个主动分泌通道:一是弱酸类通道另一是弱碱类通道。分别由!类载体转动同类药物间可能有竞争性抑制例如丙磺舒抑制青霉素主动分泌使后者排泄减慢药效延长并增强。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化酸化尿液使碱性药物在尿中离子化利用离子障原理阻止药物再吸收加速其排泄这是药物中毒常用的解毒方法。药物可自胆汁排泄原理与肾排泄相似但不是药物排泄的主要途径。药物自胆排泄有酸性、碱性及中性"个主动排泄通道。有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中到达小肠后被水解游离药物被重吸收称为肝肠循环(#$’()*$($,’,’())。在胆道引流病人这些药物的血浆半衰期将显著缩短如氯霉素、洋地黄等。乳汁略低于血浆碱性药物可以自乳汁排泄哺乳婴儿可能受累。胃液酸度更高某些生物碱(如吗啡等)注射给药也可向胃液扩散洗胃是中毒治疗和诊断的措施。药物也可自唾液及汗液排泄。粪中药物多数是口服未被吸收的药物。肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。二、体内药量变化的时间过程体内药量随时间而消长的过程是药动学研究的中心问题。药量与效应的关系加入时间因素就引出时量关系(($*)$(,’(),$’(#)与时效关系(($*,$)$,$’()#)。大多数情况下由于量效关系基本固定在达到“平衡”后!条曲线平行一致。但有例外有些药物效应落后于药量变化(后遗效应)也有一些药物效应超先于药量消除(耐受性)。整体动物一次血管外给药的时量(效)曲线见图*!*。图*!*药物的时量(效)关系曲线图··第二章药物代谢动力学与治疗药物监测曲线升段主要是吸收过程(此时消除过程已经开始)。曲线在峰值浓度(!"#$)时吸收速度与消除速度相等。从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间(’)曲线降段主要是药物消除过程。血药浓度下降一半的时间称为消除半衰期(()*"*#,*#))*(,*"()。血药浓度超过有效浓度(低于中毒浓度)的时间称为有效期(((,*((*)。曲线下面积(#(#(,((!)与吸收入体循环的药量成比例反映进入体循环药物的相对量常用来计算药物的生物利用度。生物利用度是药物制剂质量的一个重要指标。三、药动学参数大多数药物通过和药物受体相互作用而产生效应但能和受体等初始作用部位结合而产生效应的药物分子仅占进入体内药量的极小部分虽然受体等药物作用部位附近的药物浓度和效应有最直接的量效关系但难以测定。鉴于血液是药物吸收、分布和消除的必经之路大多数药物在分布到达动态平衡后血药浓度和受体附近的药物浓度保持平行故有可能通过血药浓度的测定了解药物的效应对药物疗效提供定量的依据。有助于对药物给药方案制定提供定量依据。药动学参数可用来说明体内药量随时间改变的特征。血药浓度的高低取决于药物的吸收、分布和消除。其药动学参数分别用生物利用度(*##*)#*)*,:)、表观分布容积(##(,)"(*<,*,*=)和清除率()(##(!>)来表示。附录所列举的药动学参数是各药在正常人的平均值其数值随年龄等生理状态而改变又受病理状态尤其是肝肾功能的影响在设计给药方案时必须加以考虑。生物利用度:生物利用度是指不同剂型的药物吸收并经首关消除后进入体循环的相对份量及速率。它取决于药物吸收百分率及首关消除的多少是反应药物吸收的重要药动学参数。A((进入体循环药量)B(剂量))CDDE药物制剂中有效成分的量在药典有明确要求尽管药剂的有效成分相等但如果制剂的晶形、颗粒大小、崩解度和溶出度的差异未能严格控制也可造成吸收的量和速率不一致从而引起疗效的差异。对高度脂溶性药物影响尤其明显不同药厂或不同批号的地高辛虽然在同一个体口服剂量相同但临床疗效并不相同不同厂家或同厂家不同批号产品地高辛口服血药浓度可相差FGE。首关消除明显的药物口服生物利用度低和注射给药比较口服必须用更大剂量才能达到相当的有效血药浓度。肝清除药物能力的改变能显著影响血药浓度。在门腔静脉吻合术后药物可直接进入体循环而导致药物生物利用度增加但对首关消除不明显、口服和注射有效剂量相差不大的药物影响较小。·H·第一篇总论虽然药物的吸收速率一般不影响多次给药的稳态平均血药浓度但可影响单次给药的峰浓度和作用时程而且当药物吸收远超过从血液向组织转移速度时(如静注)可在血液及血流量丰富的组织迅速产生过高的药物浓度。相反如果药物吸收慢吸收和分布同时进行血药峰浓度较低而延迟(图!"#"#)。药物可能有多个作用部位分别产生疗效和不良反应当药物分布到这些部位的速率不一致时吸收速率改变可影响药物多种作用的相对强度。图!"#"#药物吸收速率对药物作用的影响$药吸收百分率相同’相等。药吸收过快峰浓度超过中毒血药浓度’药吸收过慢达不到有效血药浓度药物的生物作用的等效性指生物利用度相同即时量曲线下面积(’)、峰浓度’()*和达峰时间(,)相同的药物。#表观分布容积:药物吸收后在体内的分布是不均匀的原因为体液被对药物渗透性不一致的生物膜分隔或存在对药物亲和力大的组织。但当药物在体内的分布动态过程达到平衡时体内药量()和血药浓度(’)有正比关系:’·比例常数为药物的表观分布容积是指药物吸收达到平衡或稳态时体内药物总量()按血药浓度(’)推算在理论上应占有的体液容积。’在体重正常男性血浆容量约有$血容量细胞外液!#总体液容量#。然而大多数药物的值大于血浆容量差异极大。有的药物的大于总体液容量如阿司匹林为!!地高辛而米帕林更高达。说明并不反映体液的真实容量它是药物分布的独立指标不受剂量和消除影响。和药物的酸性电离常数的负对数值(,:))、血浆蛋白结合率和与其他组织结合率的比值有关。氯磺丙脲、呋塞米和华法林与血浆蛋白结合率高但和其他组织蛋白极少约而丙米嗪、去甲替林和普萘洛尔尽管<以上的药物和血浆蛋白结合但和组织·$!·第二章药物代谢动力学与治疗药物监测蛋白结合更多它们的!"在#$’()*,’()*。各药物有固定的!"值!"值大的药物多为亲脂性主要分布在血管外血药浓度较组织药物浓度低相反!"值小的药物多为亲水性主要集中在血液难以透过血管壁或有较高的血浆蛋白结合率。清除率():大多数药物的治疗剂量远未达到机体消除药物的最大能力。这些药物的清除速率和体内药量成正比被称为一级消除动力学过程。其特点为体内药物按一定比例消除单位时间消除药量并不恒定但如果把单位时间消除药量除以血药浓度折算为容积则变成不依赖体内药量的常数。这常数能反映单位时间内能把多少容积血中某药全部清除称为清除率。单位为’或’(·)*)是最重要的药物消除参数。数值上等于药物的消除速率常数乘以表观分布容积。:·!"药物反映机体消除药物能力的大小可根据测量药物在体液浓度而进一步定义为血液药物清除率()血浆药物清除率(<)和游离药物清除率(=)。药物数值等于各消除器官对药物清除率的总和>A>和A分别肝药物清除率、肾药物清除率和其他器官(如肺、汗腺等)清除率。按一级动力学消除的药物是定值只取决于机体消除药物能力如肝肾功能不受体内药量、药物的分布的影响。不同药物有不同的在()*体重男性阿米卡星(丁胺卡那霉素)主要从肾排泄为B,’普萘洛尔主要在肝消除为$C’而拉贝洛尔的则高达,(’远超过流经肝脏血浆量则主要是它在红细胞的含量远超过血浆引起的。病人药物的可以从尿药浓度、尿量和血药浓度直接计算也可以从病人的肌酐清除率或血肌酐间接推算。它反映肾清除药物的能力。如果药物同时有肝肾清除病人肾外器官的清除率直接测定较难但可以从、及尿原型药所占的百分率来计算。肾功能不全病人的改变是给药物方案调整的主要依据。>的测定比较困难但对于理解主要经肝生物转化的药物药动学特点很有帮助。根据清除率的定义>可写成:>D(EF)DG(EF)和F分别为进肝和出肝血药浓度D为肝血流量(EF)’被称为药物的提取率(HIIFIF)反映肝清除药物的能力。当药物的肝清除能力很强时F接近零>趋向于D药物的>主要取决于肝血流量也就是肝外因素故称为灌注限制性清除。如利多卡因其>可因存在使肝血流下降的因素而减少在休克时或同用普萘洛尔时下降但影响肝功能的因素如肝药酶的诱导和抑制对利多卡因的影·C,·第一篇总论响不大。灌注限制性清除的药物首关效应明显。口服生物利用度较低。当药物的肝清除能力有限时!"较高此时药物的!#$不单受限于而且主要由药物的肝提取率决定称为能力限制性清除。此时影响肝功能的因素如肝药酶的诱导和抑制对药物的!#$影响较大。!#药物消除半衰期(’())和药物消除速率常数(*)的关系’()是体内药量(或血药浓度下降一半所需的时间*是时量曲线消除段的斜率三者都是反映药物消除的参数它们间的关系可用以下公式说明:’(),·)!#,!#’()和并不是独立的药动学指标因同时受以及!#影响。例如庆大霉素!#小也小其’()并不长仅)。而氯喹!#大更大故’()不短达天多。当疾病同时改变!#和时’()改变难以估计。例如在病毒性肝炎病人甲苯磺丁脲与血浆蛋白及组织蛋白结合均减少改变不大但血游离药浓度增加导致!#变大’()反而缩短。地西泮的’()随年龄而增加的现象过去认为是消除能力减弱引起其实为改变所致。虽然如此’()能提供血药浓度到达稳态的时间消除药物需要的时间(均需个:个’()和给药剂量无关)和设计理想的给药间隔故亦是实用的药动学参数。而为单位时间药物消除的百分数反映药物消除不够直观临床较少使用。第二节给药方案的制定药物的给药方案包括决定用药剂量、给药途径、给药的间隔和给药的持续时间。通常用等剂量在大致相等的时间间隔给药或恒速静注。其目的是维持稳态血药浓度(!)在有效血浓度范围在“治疗窗”内波动。’确定维持量:当多次给药时按一级动力学消除的药物经过:个半衰期后药物的消除速率随着体内药量增加而增加最终赶上给药速率血药浓度到达稳态给药速率(<=)等于药物消除速率:<=,!#·!>>!>>为稳态血药浓度在设计给药方案时令!>>等于在有效血药浓度根据药物的!#便可以计算<=。以控制哮喘药茶碱为例说明如下:茶碱的有效血药浓度为’:!(#中毒血药浓度为)!(#最小有效血药浓度为’!(#!#为A#([B(C)],:#病人的体重为C。!#,A#([B(C)]DC,A#(B·:’·第二章药物代谢动力学与治疗药物监测!"#$·$#’()*),!*)#!*),#’)*因此当静脉注射茶碱的!"为)*),或’)*时其$等于有效血药浓度。当间断给药时血药浓度在平均稳态血药浓度上下波动其波动的程度和每天的给药的次数有关。因此要根据!"中毒血药浓度和最小有效血药浓度设计合适的给药间隔时间()及每次给药量(即维持量)使血药浓度波动在有效而又不中毒的范围之内:#!"·给药速率确定以后每次给药的剂量取决于给药间隔时间给药间隔时间过长血药浓度波动过大峰浓度可超过中毒血药浓度而谷浓度又在有效血药浓度以下给药间隔时间过短则又给病人带来不便。大多数药物的给药间隔时间根据药物半衰期而定多采用每个半衰期给药次此时血药峰浓度是谷浓度的倍。茶碱的半衰期为故每天给药次即每(给药次较为合适。安全范围窄的药物如地高辛则给药时间间隔宜少于个半衰期为宜以减小血药浓度的波动。在口服给药时还应考虑药物生物利用度此时应将计算结果的除以:。*短而“治疗窗”小的药物还可以采用缓(控)释剂或静脉滴注给药以减少血药浓度的波动和延长给药间隔时间例如利多卡因有明显的首关效应控制心律失常时常需静脉滴注。其有效血药浓度为)*$为<<*),代进公式()其静滴速率!"为:!"#$·$#<<*),)*#)*),确定负荷量:多次给药时血药浓度到达稳态的时间只取决于药物的消除半衰期而*长的药物应设计负荷剂量以获速效但要注意蓄积中毒达到有效血药浓度即改为维持量给药现以安全范围窄生物利用度个体差异大的地高辛为例说明如下:地高辛的=>#*生物利用度(:)#达坪分数()#治疗有效度$A为!*体重病人的负荷剂量()为:#=>·$A·:#*!*#)为给予负荷剂量后血药浓度达到用维持剂量时达到的稳态血药浓度的程度。从上计算地高辛的片剂口服的约)临床常常分多次给予一般每次)B)给药间隔<。密切观察病人估计治疗反应和毒性反应以确定下次用量。获得疗效或达到有效血浓度改用维持量给药。按零级消除的药物剂量设计:按零级动力学消除的药物为数不多这些药物在有效血药浓度时体内的药量已把机体的消除能力饱和机体只能按最大的消除药物能力消除药物。此时药物的$和体内药量有关随体内药量的增加而减少造成设计给药方案复杂化。负荷剂量根据=>:和有效血药浓度计算与上例相似但最佳维持量的确·<·第一篇总论定常需血药浓度的实测数据用米曼氏方程计算。如苯妥英钠!"#$’()*,#$#$要达到有效血药浓度$)($*病人的(为:(#!"·,·#$’()*$*$)($$#苯妥英钠的(常用来控制惊厥发作状态为了防止静注药物过快来不及向组织转移而引起高血药浓度(应缓慢静注以免心血管毒性反应。假如这个病人用维持量$$)"苯妥英钠并不能完全控制癫痫发作监测发现其血药浓度为)(要使稳态血药浓度达到’)(假定米氏常数为:)(用米曼氏方程计算日剂量应作如下调整:令给药速率等于消除速率即:,··<#!·=其中!:药物最大消除速率:要求达到平均稳态血药浓度。重排上式:*#,··<·(=)#$$$$)"(:)(=)())(#::)"把()重排并把,!代入:<#::)"’)((:)(=’)()$$#’’)"从计算可见>的苯妥英钠剂量调整可引起近$$>血药浓度改变说明按零级消除动力学消除的药物决定维持量的困难所在。:肾功能不全时药物剂量调整:由于消除器官功能改变可影响药物(和血药浓度反映肾小球过滤率的肌酐(常作为肾功能不全调整剂量的依据。肾功能不全时对自肾排泄药物消除的影响可用病人和正常人的肌酐(的比率来估计也可以用与肌酐(成比例的血清肌酐量来计算但准确性较低。根据肾功能不全病人的肌酐清除率(估计病人地高辛清除率(举例说明如下:在正常人地高辛清除率(A包括肾的清除率((A)和肾外器官清除率(AB(A#(A(AB(A#(A尿原形药百分数#$()[CA($)*]$$#()[CA($)*](AB#(AD(A#$D#’()[CA($)*]在肌酐清除率(E为$()[CA($)*]肾功能不全病人(正常肌酐清除率(E#$()[CA($)*]地高辛肾清除率(()为:(·#(A(·E)(A·E#()[CA($)*]$)$#$()[CA($)*]从而估计在肾功能不全病人地高辛((#(=(AB#$=’#()[CA($)*]··第二章药物代谢动力学与治疗药物监测然后根据!"#和地高辛有效血药浓度用上述公式($)计算确定剂量和合理的给药间隔时间。第三节治疗药物监测一、概述治疗药物监测(’())是药物代谢动力学理论在药物治疗学中的具体应用。其目的是通过对病人血液或其它体液中的药物浓度的测定研究临床用药过程中人体对药物的吸收、分布、代谢及排泄的影响从而使给药方案个体化以提高疗效避免或减少毒副反应的发生。二、治疗药物监测的主要内容(一)给药方案个体化在临床用药过程中经常可以遇到不同的病人在服用同一剂量的同样药物时有些病人可能无效而另一些病人则可能出现不良反应或严重的毒性反应。原因之一是病人存在个体差异包括种族、年龄、性别、病理和生理状况、饮食、环境、给药方式与途径、疗程等。故而血药浓度也存在较大的差异。通过对个体病人血药浓度的测定可以利用临床药动学的原理制定出具体用药方案从而达到最适合的用药剂量最佳的疗效和最小的毒副反应这就是个体化给药方案。在临床实践中个体化给药方案实施步骤可用表$**$表示:表$**$给药个体化程序图·,$·第一篇总论(二)血药浓度监测在给药方案个体化中的作用!"可了解病人是否按医嘱方案用药这一点对于长期用药的病人特别是精神病人十分重要。#"可考察药物的生产厂家批号、生物利用度的情况。$"了解病人体内药代动力学的个体差异。"建立的血药浓度范围能否反映作用部位的浓度。"控制了作用部位的浓度是否能保证满意的疗效。’"观察并了解其它药物的相互作用。(三)需要进行血药浓度监测的条件和药物!"治疗指数窄的药物如地高辛、锂盐、茶碱等。#"中毒症状容易和疾病本身相混淆的药物如三环类抗抑郁药物过量时的症状与抑郁症状加重相似医师容易误认为治疗效果不好而加大剂量或合用其它药物。苯妥英中毒时引起的抽搐与癫痫发作不易区别地高辛过量时引起心律失常等。$"个体差异大特别是应用了具有遗传种族差异的药物。"用于同一种药物因治疗目的不同血药浓度范围不同的情况如水杨酸用于镇痛、抗风湿、抗炎时其剂量和血药浓度范围相差较大。"在治疗剂量范围内具有非线性动力学代谢的药物如苯妥英等。’"需要长期用药的病人如抗精神病药抗癫痫药等由于病人需要几年十几年乃至几十年连续用药治疗病人的饮食习惯生活环境、年龄、体重、体内指肪的改变、其它疾病合并用药等均可能改变药物的吸收、分布和血药浓度。此外由于长期用药药物来源的更换等可变因素会更多。因此对这些病人须长期定期监测。("了解病人服药依从性。)"合并用药时药物的相互作用。*"常规剂量时出现毒副反应。!"病人肝肾功能损伤时。!!"药物过量中毒。!#"需要调整剂量或改变药物剂型时。一个临床医生在申请血药浓度监测时还必须考虑以下几个问题:!",可以得到何种对治疗有用的资料?#"所监测的药物是否有已知的有效浓度范围监测的目的是什么?$"血药浓度过高或过低对病人的疗效或不良反应有何影响?"从治疗效果与病人的经济负担考虑,是否值得?为了解决上述问题表!##!#$可供参考。·*!·第二章药物代谢动力学与治疗药物监测表!"#"#水杨酸血药浓度与疗效和毒性的关系血药浓度(!$’)()*!))#(),()*()(()!))疗效或中毒症状镇痛抗风湿抗炎中毒致死表!"#",目前认为进行有意义的药物类别药名抗癫痫药苯妥英!酰胺咪嗪苯巴比妥扑痫酮乙琥胺丙戊酸抗心率失常药利多卡因奎尼丁!普鲁卡因胺异丙吡胺普萘洛尔(心得安)强心药地高辛!抗哮喘药茶碱!三环类抗抑郁药!阿米替林去甲阿米替林丙咪嗪去甲丙咪嗪抗躁狂症药锂!氨基甙类抗生素庆大霉素!链霉素丁胺卡那霉素妥布霉素卡那霉素其它抗生素氯霉素抗肿瘤药甲氨蝶呤!免疫抑制剂环孢霉素有“!”号者为最需要监测的药物(四)确定和选择最佳血药浓度的范围如前所述血药浓度的测定必须有明确的目的所测药物必须有最佳的有效浓度范图!"#",抗精神病药物血浓度与临床效应和毒性反应关系曲线围或者是某种副反应与血药浓度有相关性或者是药物中毒时进行连续的动态观察否则测定结果将毫无意义。某些抗精神病药物的血药浓度与临床疗效之间有显著相关性·)#·第一篇总论但其特点是超过一定的血药浓度时再提高血药浓度并不提高疗效相反血药浓度升高时会使药物的副作用随之增加即血药浓度与临床疗效呈一个倒“!”

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