GLP1与2型糖尿病PPT课件

*GLP-1与2型糖尿病..糖尿病已成为严重的公共卫生问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，传统的口服降糖药面临许多问题基于肠促胰素作用机制的治疗在2型糖尿病的治疗中得到了深入的研究，已逐步应用于临床可能为解决糖尿病治疗中的一些问题带来新的曙光。*GLP-1与2型糖尿病一、2型糖尿病的病理生理学特点二、2型糖尿病的治疗策略概述⑴、2型糖尿病综合治疗⑵、降（抗）糖药物分类⑶、GLP-1及其相关制剂三、GLP-1的特点、作用机制四、GLP-1及其相关制剂的临床应用五、GLP-1及其相关制剂的临床应用的安全性.*前言 糖尿病流行病学 糖尿病时代划分.*前言 糖尿病流行病学.*流行病学前言.80年代1%；2002年3.5%；2006年8%；2010年9.7%.三级跳；糖尿病患病数已居世界之冠*流行病学前言 2010年杨文英教授等新英格兰医学杂志发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 的论文“PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChina”(NEnglJMed,2010,362:1090-1101)中国20岁以上男性和女性的糖尿病患病率分别是10.6%和8.8%，总患病率为9.7%；糖尿病前期的患病率高达15.5%（前期） 20—39岁组3.2% 40—59岁组11.5% 60岁以上组20.4%.*糖尿病相关概念糖尿病（diabetesmellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。导致碳水化合物、蛋白质、脂肪、以及水和电解质代谢的紊乱。.*糖尿病防治时代划分1、口服降糖药治疗2、综合治疗（五驾马车：教育与心理治疗、饮食治疗、运动治疗、药物治疗、监测）3、胰岛素与胰岛素强化4、GLP-1与DPP-4时代5、干细胞与人工胰腺.1、口服降糖药治疗2、综合治疗（五架马车：教育与心理治疗、饮食治疗、运动治疗、药物治疗、监测）3、胰岛素与胰岛素强化4、GLP-1与DPP-4时代5、肝细胞与人工胰腺*GLP-1与2型糖尿病一、2型糖尿病的病理生理学特点二、2型糖尿病的治疗策略概述⑴、2型糖尿病综合治疗⑵、降（抗）糖药物分类⑶、GLP-1及其相关制剂三、GLP-1的特点、作用机制四、GLP-1及其相关制剂的临床应用五、GLP-1及其相关制剂的临床应用的安全性.*胰岛细胞.C肽（C-Peptide）又称连接肽，是胰岛β细胞的分泌产物，它与胰岛素有一个共同的前体——胰岛素原。一个分子的胰岛素原经酶切后，裂解成一个分子的胰岛素和一个分子的C肽。*2型糖尿病的发生 主要是由胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌胰岛素相对不足所致。其中胰岛β细胞的基础功能和代偿能力起着及其重要的作用。 胰岛功能的异常主要表现为β细胞对葡萄糖刺激引起的胰岛素分泌减少和α细胞出现不适当的胰高血糖素的比例失调。（T2DM混合餐后胰高血糖素高于健康组）.一旦胰岛β细胞无法分泌足够量的胰岛素来克服胰岛素抵抗，正常血糖水平则无法维持，糖尿病的发生不可避免。*UKPDS研究中细胞功能的渐进恶化020406080100109876543210123456年限-细胞的功能(%).UKPDS英国糖尿病前瞻试验*胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷 胰岛素抵抗：是指胰岛素作用的靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素作用的敏感性降低。 β细胞功能缺陷：①胰岛素代偿性分泌增多（但相对于血糖而言胰岛素分泌仍是不足的）②胰岛素第一时相分泌减弱或消失、中早期分泌延迟减弱或消失。 胰岛素分泌减少，不足以代偿胰岛素抵抗 是2型糖尿病发生的关键。.在糖尿病诊断前*胰岛素分泌时相.第一时相：快速分泌相。Β细胞接受葡萄糖刺激，在0.5-1.0秒的潜伏期后，出现快速分泌峰，持续5—10分钟后减弱。延迟分泌相：快速分泌相后出现的缓慢而持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30分钟左右。*胰岛素分泌时相.*胰岛β细胞凋亡外源性因素内源性因素高血脂高血糖β细胞高分泌高胰岛素血症ROS应激ER应激胰岛素抵抗.氧化应激内质网应激*胰岛β细胞凋亡葡萄糖毒性血管内皮细胞功能紊乱炎症因子脂代谢紊乱氧化应激(线粒体、内质网）胰淀粉素胰岛β细胞凋亡.糖毒性、脂毒性、氧化应激、炎症因子、血管内皮细胞功能紊乱、胰淀粉素解释*胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷胰岛β细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡，而当凋亡占优势时,β细胞急剧减少,功能缺陷,导致2型糖尿病的发生。阻止β细胞破坏、促进β细胞再生长是治疗糖尿病的重要措施。.*2型糖尿病病理转归及用药时机动脉粥样硬化微血管病变生活干预噻唑烷二酮类药二甲双胍α-糖苷酶抑制剂格列奈类药磺脲类药胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素糖尿病高危人群血糖调节受损期2型糖尿病临床期高胰岛素血症期胰岛β细胞代偿期胰岛β细胞不全代偿期低胰岛素血症期胰岛β素细胞功能胰岛β细胞功能失代偿期衰竭期胰岛素抵抗糖尿病胰岛素正常人胰岛素.------代表正常人胰岛素水平；基因和环境因素（肥胖）决定到一定年龄出现胰岛素抵抗，糖尿病高危人群为“胰岛β细胞代偿期”，随着胰岛素抵抗的加重胰岛素的分泌量也逐渐增多，此期血糖是正常的；胰岛素分泌到了极限后就会逐渐减少，进入到胰岛β细胞不全代偿期，血糖就会高于正常人但还没达到糖尿病的诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，称为“血糖调节受损（IGR）”，包括“空腹血糖受损（IFG）”或/和“糖耐量受损（IGT）”；当胰岛素分泌进一步减少到与胰岛素抵抗相交处血糖就会达到糖尿病诊断标准为“临床糖尿病期”，糖尿病早期病人分泌的胰岛素仍然高于正常人，只是因有胰岛素抵抗而显得不足；到胰岛素的分泌低于正常人后进入到“低胰岛素血症期”，最初为“胰岛β细胞功能失代偿期”，当胰岛素分泌量少于正常人的一半以后，就进入到“胰岛β细胞功能衰竭期”。虽然可以通过各种 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 将血糖控制好且达标，但胰岛β细胞的功能都要逐渐减低到衰竭，是不以人的意志为转移的，也就解释了为什么糖尿病的早期通过生活干预可以不用降糖药，以后逐渐需要用降糖药，剂量越来越大，种类越来越多，最终都要用胰岛素治疗这一治疗规律。从糖尿病高危人群到血糖调节受损期再到糖尿病初期都为“高胰岛素血症期”，是动脉粥样硬化的义素之一，所以动脉粥样硬化的形成可以说从出现胰岛素抵抗就开始了，伴随终生；到血糖调节受损期，血糖开始高于正常水平，微小血管病变就开始形成了，伴随终生；糖尿病早期的典型症状是“无症状”，一旦出现多饮、多尿、多食和消瘦的症状后，糖尿病已进入到中晚期；当发现糖尿病的时候，糖尿病的并发症已发展到一定的程度，虽然有时候用现代的仪器还检查不出来，不能说没有病理改变。从糖尿病高危人群开始就应该进行生活干预，包括“科学饮食”、“科学运动”、“心理调整”、降压、调脂、减肥等，用噻唑烷二酮类药（胰岛素增敏剂）减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症，预防动脉粥样硬化，还可以联合用二甲双胍，可以延缓糖尿病的形成过程；使用噻唑烷二酮类药应伴随终生，进入血糖调节受损期和糖尿病期，基础血糖高时用二甲双胍治疗。当经生活干预、噻唑烷二酮类药和二甲双胍的治疗后餐后血糖俄仍高时可与α-糖苷酶抑制剂联合应用。当胰岛素分泌低于正常人水平的时候，以上的治疗如果血糖还未达标，就需要与格列奈类药或磺脲类药联合应用。以前当磺脲类药用到6片/天血糖仍未达标就要换胰岛素治疗，现在认为用胰岛素的时机太晚了，应当用3片/天血糖未达标就应该用胰岛素治疗。更先进的是当发现进入到血糖调节受损或糖尿病早期，及时用胰岛素强化治疗，尽快解除高糖对胰岛β细胞的抑制和使胰岛β细胞休息，胰岛β细胞的功能会有一定的恢复，对延缓疾病的发展会有一定的好处，强化治疗的的时间不要人为地 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 ，要根据胰岛β细胞功能恢复的情况而定，胰岛β细胞功能有所恢复，会出现低血糖，注射的胰岛素就要减量，再恢复再减量，如果不需要注射胰岛素了，说明胰岛β细胞功能恢复的好，如果注射的胰岛素剂量减到一定程度不能再减了，说明胰岛β细胞功能也只能恢复到这种水平，再选择改用口服协助胰岛素降糖药还是继续用胰岛素治疗。*病理生理学特点与2型糖尿病的治疗 2型糖尿病患者的胰岛β细胞量显著减少，残存的胰岛β细胞功能显著异常，因此，保护β细胞量和改善β细胞功能对2型糖尿病的治疗尤为关键。.*恢复β细胞改善胰岛素抵抗：噻唑烷二酮、二甲双胍、调脂、降压早期胰岛素治疗抗氧化应激GLP-1及类似物PDX-1干细胞移植其它移植.PDX-1胰腺十二指肠同源框—1蛋白。PDX-1作为胰腺发育过程中重要的转录因子指导胰腺的正常发育。PDX-1可以调节影响胰岛β细胞特性和功能的基因的表达,*GLP-1与2型糖尿病一、2型糖尿病的病理生理学特点二、2型糖尿病的治疗策略概述⑴、2型糖尿病综合治疗⑵、降（抗）糖药物分类⑶、GLP-1及其相关制剂三、GLP-1的特点、作用机制四、GLP-1及其相关制剂的临床应用五、GLP-1及其相关制剂的临床应用的安全性.1、运动2、饮食3、健康教育4、药物治疗5、检测*降（抗）糖药物分类.*降（抗）糖药物分类.磺脲类药和格列奈类药都是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的药物*口服降糖药（指导） 降空腹血糖为主：磺脲类长效制剂（格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）TZD、二甲双胍。 降餐后血糖为主：磺脲类短效制剂（格列吡嗪、格列喹酮、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂。) .*糖尿病治疗途径2010年指南首次在我国将DPP-4抑制剂GLP-1类似物列为T2DM治疗推荐用药.*强化治疗.*强化治疗.*GLP-1胃肠道反应依从性差理想的2型糖尿病新型治疗药物研发倍受关注.*GLP-1与2型糖尿病一、2型糖尿病的病理生理学特点二、2型糖尿病的治疗策略概述⑴、2型糖尿病综合治疗⑵、降（抗）糖药物分类⑶、GLP-1及其相关制剂三、GLP-1的特点、作用机制四、GLP-1及其相关制剂的临床应用五、GLP-1及其相关制剂的临床应用的安全性.1、运动2、饮食3、健康教育4、药物治疗5、检测*GLP-1 GLP-1（glucagon-likepeptide-1）即胰高血糖素样肽1。是一种肠促胰素，主要由回肠、结肠中的L细胞合成。肾脏在GLP-1代谢中起重要作用.*GLP-1.*肠促胰素.*GLP-1.*GLP-1.*GLP-1.*GLP-1生理、生物学作用特点1、促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素；2、抑制α细胞分泌胰升血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖生成；3、刺激胰岛β细胞增殖，诱导其再生，阻止其凋亡；4、改善胰岛素敏感性，增加葡萄糖的利用；5、减弱胃肠道蠕动，延缓胃排空；6、降低食欲和食物摄入，降低体重；7、直接降低血糖；8、降低TG、FFA；9、降低血压；10、保护心血管等。.*GLP-1.*GLP-1.*.*GLP-1.*GLP-1.*GLP-1.His组氨酸Ala丙安酸Glu谷氨酸*GLP-1 天然GLP-1在体内很快被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidylpeptidase4，DPP-4）降解，GLP-1的半衰期仅2分钟左右，降解生成的片段GLP9～36是GLP-1受体拮抗剂，使得GLP-1与其受体的亲和力降至原来的1%，即使有新的GLP-1补充，也无法发挥正常的生理作用。.*GLP-1类似物 GLP-1类似物的研发在保留了天然GLP-1生理功能的同时使其半衰期达到13h，且不易被DPP-4降解，其与GLP-1和GLP-1受体有相同的亲和力，(有N端，不被DPP-4分解，)对DPP-4的清除有抵抗作用，故半衰期长，具有与GLP-1相似的生物学活性 GLP-1类似物有Liraglutide(利拉鲁肽)、Exenatide(艾塞那肽)等。.*GLP-1.*GLP-1.*GLP-1.*GLP-1.*GLP-1长效类似物与GLP-1R激动剂 GLP-1.*GLP-1类似物有Liraglutide(利拉鲁肽)、Exenatide(艾塞那肽)等。 LEAD(LiraglutideEffectandActioninDiabetes)：是对Liraglutide较深入的研究项目.* 单药治疗在HbA1c、空腹血糖（FPG）及餐后血糖（PPG）的降低值、达标率均显著优于格列美脲组（P＜0.0001） 加用Liraglutide HbA1c、FPG或餐后90min血糖值与安慰剂比较有显著改善（P均＜0.001），C肽水平及HOMA-B实验表明Liraglutide组β细胞功能显著改善（P＜0.05）两种降糖药效果不理想者加Liraglutide治疗单一口服降糖药控制血糖不佳.*GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂Exenatide（艾塞那肽）：主要用于单用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类降糖药物治疗后血糖仍控制不佳的T２DM。Exenatide３期临床试验结果显示可显著抑制餐后血糖升高，抑制餐后胰高血糖素水平，显著降低HbA1c水平，可恢复第一时相胰岛素分泌，并显示其降低体重及低血糖发生率低的特点。.*7.3(5.3)10.3(7.5)3.72.0.构建的标准为HbA1c＜7.0%、没有发生低血糖事件和体重增加的达标率为复合终点。基于LEAD1—6的研究结果利拉鲁肽与对照的达标率。1.8mg全面达标可能性是甘精胰岛素的3.7倍*.*DPP-4抑制剂.*DPP-4抑制剂 GLP-1降解酶抑制剂(DPP-4抑制剂) DPP-4抑制剂（西格列汀Sitagliptin）的主要作用在于减少GLP-1的降解，延长其活性，使之持续分泌胰岛素，并减少肝脏葡萄糖的合成，保护GLP-1和GIP.*DPP-4抑制剂 单药治疗：显著降低空腹及餐后血糖、HbA1c，同时提高β细胞的功能； 与二甲双胍、TZD合用在改善β细胞功能均优于后两者单用组 沈晓霞，李光伟．DPP-4抑制剂的多中心临床试验研究进展［J］．药品评价糖尿病专辑，2009，1：24-25． 吕晓川，王伟夫．二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗2型糖尿病的临床研究进展［J］．中国医药导报，2008，29：21-22． 徐佳俊，催岚，沈金芳．治疗2型糖尿病的新药Alogliptin［J］．中国新药与临床杂志，2009，1：66－69． 杜佳梅．2型糖尿病治疗的曙光－艾塞那肽注射液（百泌达）中国上市会报道［N］．中国医学论坛报.2009，1172． 李祎亮，王菊仙，吴香玫等．二肽基肽酶抑制剂的研究进展［J］．中国新药杂志，2008，(17)20：1737-1740．.*临床指南 2009年美国临床内分泌医师学会/美国内分泌学会糖尿病治疗指南共识推荐： 对新诊断的早期2型糖尿病，DPP-4抑制剂可作为起始用药； 对诊断时HbA1c在7.6%-9.0%之间的DPP-4抑制剂/GLP-1类似物可与其他药物起始联合; 对其他药物控制不佳的,可与加用DPP-4抑制剂/GLP-1类似物 AACE指南在采用2种药物联合治疗2型糖尿病时建议第二种药物选用GLP-1类似物.AACE美国内分泌协会*GLP-1与2型糖尿病一、2型糖尿病的病理生理学特点二、2型糖尿病的治疗策略概述⑴、2型糖尿病综合治疗⑵、降（抗）糖药物分类⑶、GLP-1及其相关制剂三、GLP-1的特点、作用机制四、GLP-1及其相关制剂的临床应用五、GLP-1及其相关制剂的临床应用的安全性.1、运动2、饮食3、健康教育4、药物治疗5、检测*.*.糖尿病已成为严重的公共卫生问题，传统的口服降糖药面临许多问题基于肠促胰素作用机制的治疗在2型糖尿病的治疗中得到了深入的研究，已逐步应用于临床可能为解决糖尿病治疗中的一些问题带来新的曙光。80年代1%；2002年3.5%；2006年8%；2010年9.7%.三级跳；糖尿病患病数已居世界之冠1、口服降糖药治疗2、综合治疗（五架马车：教育与心理治疗、饮食治疗、运动治疗、药物治疗、监测）3、胰岛素与胰岛素强化4、GLP-1与DPP-4时代5、肝细胞与人工胰腺C肽（C-Peptide）又称连接肽，是胰岛β细胞的分泌产物，它与胰岛素有一个共同的前体——胰岛素原。一个分子的胰岛素原经酶切后，裂解成一个分子的胰岛素和一个分子的C肽。一旦胰岛β细胞无法分泌足够量的胰岛素来克服胰岛素抵抗，正常血糖水平则无法维持，糖尿病的发生不可避免。UKPDS英国糖尿病前瞻试验在糖尿病诊断前第一时相：快速分泌相。Β细胞接受葡萄糖刺激，在0.5-1.0秒的潜伏期后，出现快速分泌峰，持续5—10分钟后减弱。延迟分泌相：快速分泌相后出现的缓慢而持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30分钟左右。氧化应激内质网应激糖毒性、脂毒性、氧化应激、炎症因子、血管内皮细胞功能紊乱、胰淀粉素解释------代表正常人胰岛素水平；基因和环境因素（肥胖）决定到一定年龄出现胰岛素抵抗，糖尿病高危人群为“胰岛β细胞代偿期”，随着胰岛素抵抗的加重胰岛素的分泌量也逐渐增多，此期血糖是正常的；胰岛素分泌到了极限后就会逐渐减少，进入到胰岛β细胞不全代偿期，血糖就会高于正常人但还没达到糖尿病的诊断标准，称为“血糖调节受损（IGR）”，包括“空腹血糖受损（IFG）”或/和“糖耐量受损（IGT）”；当胰岛素分泌进一步减少到与胰岛素抵抗相交处血糖就会达到糖尿病诊断标准为“临床糖尿病期”，糖尿病早期病人分泌的胰岛素仍然高于正常人，只是因有胰岛素抵抗而显得不足；到胰岛素的分泌低于正常人后进入到“低胰岛素血症期”，最初为“胰岛β细胞功能失代偿期”，当胰岛素分泌量少于正常人的一半以后，就进入到“胰岛β细胞功能衰竭期”。虽然可以通过各种方法将血糖控制好且达标，但胰岛β细胞的功能都要逐渐减低到衰竭，是不以人的意志为转移的，也就解释了为什么糖尿病的早期通过生活干预可以不用降糖药，以后逐渐需要用降糖药，剂量越来越大，种类越来越多，最终都要用胰岛素治疗这一治疗规律。从糖尿病高危人群到血糖调节受损期再到糖尿病初期都为“高胰岛素血症期”，是动脉粥样硬化的义素之一，所以动脉粥样硬化的形成可以说从出现胰岛素抵抗就开始了，伴随终生；到血糖调节受损期，血糖开始高于正常水平，微小血管病变就开始形成了，伴随终生；糖尿病早期的典型症状是“无症状”，一旦出现多饮、多尿、多食和消瘦的症状后，糖尿病已进入到中晚期；当发现糖尿病的时候，糖尿病的并发症已发展到一定的程度，虽然有时候用现代的仪器还检查不出来，不能说没有病理改变。从糖尿病高危人群开始就应该进行生活干预，包括“科学饮食”、“科学运动”、“心理调整”、降压、调脂、减肥等，用噻唑烷二酮类药（胰岛素增敏剂）减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症，预防动脉粥样硬化，还可以联合用二甲双胍，可以延缓糖尿病的形成过程；使用噻唑烷二酮类药应伴随终生，进入血糖调节受损期和糖尿病期，基础血糖高时用二甲双胍治疗。当经生活干预、噻唑烷二酮类药和二甲双胍的治疗后餐后血糖俄仍高时可与α-糖苷酶抑制剂联合应用。当胰岛素分泌低于正常人水平的时候，以上的治疗如果血糖还未达标，就需要与格列奈类药或磺脲类药联合应用。以前当磺脲类药用到6片/天血糖仍未达标就要换胰岛素治疗，现在认为用胰岛素的时机太晚了，应当用3片/天血糖未达标就应该用胰岛素治疗。更先进的是当发现进入到血糖调节受损或糖尿病早期，及时用胰岛素强化治疗，尽快解除高糖对胰岛β细胞的抑制和使胰岛β细胞休息，胰岛β细胞的功能会有一定的恢复，对延缓疾病的发展会有一定的好处，强化治疗的的时间不要人为地规定，要根据胰岛β细胞功能恢复的情况而定，胰岛β细胞功能有所恢复，会出现低血糖，注射的胰岛素就要减量，再恢复再减量，如果不需要注射胰岛素了，说明胰岛β细胞功能恢复的好，如果注射的胰岛素剂量减到一定程度不能再减了，说明胰岛β细胞功能也只能恢复到这种水平，再选择改用口服协助胰岛素降糖药还是继续用胰岛素治疗。PDX-1胰腺十二指肠同源框—1蛋白。PDX-1作为胰腺发育过程中重要的转录因子指导胰腺的正常发育。PDX-1可以调节影响胰岛β细胞特性和功能的基因的表达,1、运动2、饮食3、健康教育4、药物治疗5、检测磺脲类药和格列奈类药都是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的药物1、运动2、饮食3、健康教育4、药物治疗5、检测His组氨酸Ala丙安酸Glu谷氨酸构建的标准为HbA1c＜7.0%、没有发生低血糖事件和体重增加的达标率为复合终点。基于LEAD1—6的研究结果利拉鲁肽与对照的达标率。1.8mg全面达标可能性是甘精胰岛素的3.7倍AACE美国内分泌协会1、运动2、饮食3、健康教育4、药物治疗5、检测