细菌感染与抗生素治疗

nullnull新生儿免疫防御、细菌感染及抗生素治疗新生儿免疫防御、细菌感染及抗生素治疗暨南大学附一院新生儿科 肖 昕 null 新生儿免疫防御系统 ◆B细胞及其免疫球蛋白（体液免疫） ◆T细胞及其淋巴因子（细胞免疫） ◆吞噬细胞系统 ◆补体系统 ◆其它免疫细胞和分子nullB细胞及其免疫球蛋白 B细胞及其IgH B细胞及其IgH◆浆细胞：人类B细胞能分化成产生IgM的浆细胞，但不能分化成为产生IgG和IgA的浆细胞。 ◆细胞表型：新生儿B细胞主要为CD5+细胞。 ◆抗体：低亲和力、多反应性和低特异性。 B细胞及其IgH B细胞及其IgH ◆IgM：首先产生IgM。<28周早产儿的IgM浓度为6g/L，足月儿12g/L，女婴IgM水平高于男婴30%。 ◆IgG：新生儿本身合成IgG较晚, 出生时体内IgG均来自母体,足月儿出生时IgG水平比母亲高5%~10%。早产儿出生时IgG<400g/L；过期产儿或SGA出生时IgG水平低于足月儿。 ◆IgA：在新生儿期，IgA1和IgA2极低。 B细胞及其IgH B细胞及其IgH◆母体特异性IgG抗体，可转运到胎儿。这些源于母亲的抗体，一方面发挥消灭相应的病原微生物的作用；另一方面又能抑制新生儿本身的特异性抗体产生。 ◆母体的一些非IgG抗体如G- 病原菌的抗体（大肠杆菌抗体）则不能透过胎盘屏障，以至于新生儿易罹患G- 细菌感染。null T细胞及其细胞因子T细胞及其淋巴因子T细胞及其淋巴因子◆T细胞表型：95%以上为CD38+和CD45RA+，并有TCR。 ◆ T细胞功能：不成熟，很少协助B细胞生成Ig，其激活吞噬细胞和转化CTL的能力低。T细胞及其淋巴因子T细胞及其淋巴因子◆产生相当量的IL-2，但形成TNF和γ-IFN较少，分别仅为成人的50%和10%~20%。 ◆γ-IFN具有激活吞噬细胞和抑制病原微生物在细胞内复制的功能，它的缺乏使得新生儿不能抵御细胞内病原体如病毒、弓型体、李司特菌和伤寒杆菌等感染。null 自然杀伤细胞（NK细胞） NK细胞 NK细胞◆ NK细胞具有自然溶解病毒感染（Rubella和CMV）细胞的活性。 ◆ 表面具有FCR。覆盖在靶细胞上的抗体FC部分可与NK细胞的FCR结合，从而使NK细胞激活，靶细胞溶解（ADCC）。 NK细胞 NK细胞◆新生儿期，NK细胞约占淋巴细胞的10%， 由于与FCR的连接、对靶细胞的溶解及再 循环能力均较低，导致NK细胞的ADCC不 强（在早产儿甚至缺失）。null 补体系统补体系统补体系统◆补体系统由一系列血清蛋白组成，在特定条件下引起连锁反应（瀑布学说），包括经典途经和替代途径两种。 ◆经典途经由C1q受体与抗原抗体复合物相结合而激活，替代途径则能被某些细菌直接激活。 补体系统补体系统◆母体的补体成分不能经胎盘转运至胎儿，多数补体在胎儿时期即由胎儿本身合成。 ◆足月儿CH50活性低、其参与成分C3、C4和C5的浓度仅为成人的50%~60%；替代途径AP50更低、其参与成分B因子和备解素为成人的35%~40%。 ◆早产儿的CH50、AP50及其参与成分明显低于足月儿。新生儿细菌感染新生儿细菌感染（一）发病率和病死率 （二）病原菌 （三）易感因素 （四）新生儿感染的预防 （五）新生儿细菌感染的诊断发病率和病死率发病率和病死率◆为新生儿常见病，国内以肺炎、败血症、肠炎和化脓性皮肤感染为主。 ◆严重感染如败血症的发生率，在足月儿为1‰~5‰，在VLBW约为160‰，病死率可高达30%~50%，存活者中，有相当部分可发生后遗症。 病原菌 病原菌◆随年代而变迁：GBS（30年代）、金葡菌和G- 肠道杆菌（50年代）、GBS（60年代）、MRSA和表葡菌（80~90年代）、ESBL和MRSA（目前）。 ◆因地而异：国外以GBS和MRSA常见，表葡菌有增加的趋势；国内以金葡菌最常见；中国南方以金葡菌和大肠杆菌常见；中国北方多见金葡菌和表皮葡菌感染。病原菌病原菌◆因时而异：新生儿感染可在产前、产时或产后引起。不同时间的感染可有不同的细菌类型（表1）。 ◆因感染部位/类型而异：细菌可通过多途径、多部位导致新生儿感染。不同的感染部位或疾病有不同的常见感染细菌（表2）。病原菌病原菌表1 新生儿的感染时间与感染细菌的种类的关系 感染时间 感染细菌 感染机制 发病类型 产前 李司特氏菌 经胎盘垂直转 先天性 表皮葡萄球菌 结核杆菌 各种L型细菌 产时 大肠杆菌 上行感染(阴道至子宫) 早发型 淋球菌 污染羊水/阴道分泌物吸入 晚发型 GBS 克雷伯氏菌 产后 葡萄球菌 院内感染或环境感染 晚发型 假单胞菌 沙门氏菌 沙雷氏菌病原菌病原菌表2 新生儿各类感染的致病菌 感 染 类 型 常 见 致 病 菌 肺炎 大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌、厌氧菌 脐炎 金葡菌、表葡菌、大肠杆菌、厌氧菌 败血症 金葡菌、大肠杆菌、表葡菌、厌氧菌、GBS、沙门氏菌 尿路感染 大肠杆菌、克雷伯氏菌、绿脓杆菌、变形杆菌、 细菌性肠炎 大肠杆菌（致病性和产毒性）、沙门氏菌、空肠弯曲菌 皮肤化脓性感染 金葡菌、表葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、链球菌 化脓性结膜炎 淋球菌、金葡菌、表葡菌、链球菌 化脓性脑膜炎 金葡菌、大肠杆菌、表葡菌、厌氧菌、肺炎球菌 化脓性中耳炎 肺炎球菌、流感杆菌、金葡菌、绿脓杆菌、克雷伯氏菌 化脓性关节炎 金葡菌、链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌易感因素易感因素新生儿细菌感染的易感因素 ◆母亲围产期感染； ◆产时皮肤损伤或产后脐带切口的污染； ◆胎膜早破； ◆早产或窒息； ◆院内感染。感染的预防感染的预防◆新生儿室的消毒隔离； ◆避免医源性因素； ◆注意脐部护理； ◆提倡母乳喂养； ◆患细菌感染母亲的抗生素进行治疗。null 新生儿细菌感染的诊断感染的诊断-病史感染的诊断-病史凡有下列情况者，应考虑细菌感染的可能 孕母妊娠晚期有细菌感染； 胎膜早破、宫内窒息、MAS； 难产经急救处理； 新生儿皮肤损伤； 急产于污染的环境中，有不洁断脐史。感染诊断-临床表现感染诊断-临床表现◆产前或产时受染者的症状和体征出现较早（数小时或生后1~2天），且症状往往较重； ◆产后受染者的症状和体征出现较晚（数天）。 ◆局部和全身（一般状况、神经精神症侯、消化、呼吸、循环系统表现）症状和体征，常不典型，缺乏特异性。感染诊断-实验室检查感染诊断-实验室检查◆白细胞计数和分类 ◆血液和分泌物涂片镜检 ◆细菌培养+药敏 ◆APP（CRP、HP和α1-AGP）监测 ◆病原的免疫学诊断（ELISA、RIA） ◆病原的分子生物学诊断（Probe、质粒 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 、RE和PCR）白细胞计数和分类白细胞计数和分类◆生后3天内WBC总数为5×109-25× 109/L，其中N占60%,一周后降至40%; ◆感染时,WBC可增加或减少; ◆严重感染时,存在核左移(I:T≥0.2)。 细菌培养+药敏细菌培养+药敏◆需氧菌、厌氧菌和L型细菌培养； ◆在抗生素应用之前进行； ◆防止血标本污染； ◆一定的血量（至少1ml）； ◆药敏试验，确定MIC； ◆抗生素的体内外效果有时不一致。 体液和分泌物涂片镜检体液和分泌物涂片镜检◆可取CSF、痰液、胃液、外耳道及鼻咽部分泌物、创面及脐部脓液进行涂片、染色和镜检； ◆细菌早期诊断的方法之一。APP监测APP监测表3 常用APP的正常值及感染时波动范围 正常值 < 3天 3~7天 细菌感染 CRP（μg/L） < 15 < 10 30~200 HP（mg/L） < 250 < 500 250~2000 α1 AGP（mg/L） < 500 < 750 500~2500病原学诊断病原学诊断◆免疫学诊断-抗原抗体反应 ◆FAA ◆ ELISA ◆ RIA ◆分子生物学诊断-细菌DNA分析 ◆ Probe及放射性自显影、 ◆ 质粒分析、 ◆ RE ◆ PCRnull 抗生素的应用 与药物相关的生理特点 与药物相关的生理特点★肝脏酶系统的发育尚未完善，影响抗生素的体内代谢； ★细胞外液容积较大，药物排泄较慢，药物半衰期延长； ★血浆白蛋白水平和与药物的结合能力低，血液和组织中游离药物浓度增加； ★胆红素可与某些药物竞争性结合白蛋白； ★肾小球滤过和肾小管分泌功能较差，对某些抗生素的清除率低。抗生素应用原则抗生素应用原则★最初抗生素的应用是经验性的，以后再根据细菌培养结果和药敏试验进行调整； ★根据抗生素药动学资料确定抗生素剂量、给药途径和时间间隔； ★抗生素的联合应用； ★注意影响抗生素稳定的因素； ★药物浓度监测； ★防止不良反应； ★药物的经济学。常用抗生素常用抗生素★β-内酰胺类; ★氨基糖甙类; ★大环内酯类; ★万古霉素; ★抗厌氧菌类。β-内酰胺类β-内酰胺类★青霉素族和头孢菌素族； ★化学结构上均有一个β-内酰胺环； ★某些细菌耐药株能产生水解酶水解该环，使抗生素活性丧失。青霉素族青霉素族★机理：抑制细菌细胞壁的合成； ★种类：青霉素、氨苄西林、新青II、III、美洛西林、羧苄青霉素及其复方制剂（+克拉维酸或舒巴克坦）； ★副作用：过敏反应、大脑损伤和电解质紊乱。头孢菌素族头孢菌素族★机理：与青霉素族相似； ★第一代：Cefalexin、Cefazolin、Cefradine ★第二代：Cefaclor、Cefuroxime、Cefoxitin ★第三代：Cefotaxime、Ceftriaxone、Foutum ★第四代：Cefepime、Cefpirome、Cefugonam 头孢菌素族头孢菌素族头孢菌素族抗生素性能比较 第一代 第二代 第三代 第四代 代表药物 Cefazolin Cefuroxime Cefotaxime Cefepime 抗菌活性 G+ +++ ++ + + G- + ++ +++ +++ 酶稳定性 G+ + ++ +++ +++ G- + ++ +++ +++ 肝肾毒性 +++ ++ +/- +/- 氨基糖甙类氨基糖甙类★抑制细菌蛋白质的合成，使细菌胞膜通透性增加，重要生理物质外漏而导致细菌死亡； ★蛋白结合率高，不易透过血脑屏障； ★强烈的杀菌能力，对MRSA和ESBL有效； ★与其它抗生素合用，具有协同作用； ★较严重的不良反应，需药物浓度监测；氨基糖甙类氨基糖甙类临床应用的氨基糖甙类 ★Gentamycin ★Tobramycin ★Kanamycin ★Amikacin ★Netilmicin氨基糖甙类的不良反应氨基糖甙类的不良反应★耳毒性：前庭功能失调（Gentamycin、Tobramycin），听神经损害（Kanamycin、Amikacin） ★肾毒性：蛋白尿、管型、血尿、肾功能衰竭（ Gentamycin、 Kanamycin、Amikacin） ★神经-肌肉阻滞：类似乙酰胆碱作用、络合钙离子作用。氨基糖甙类的治疗作用氨基糖甙类的治疗作用★氨基糖甙类的治疗作用与其血峰浓度有关，而耳、肾毒性与其谷浓度有关； ★PAE：当氨基糖甙类血药浓度低于MIC后的一段时间内，仍存在杀菌效力。这种效力不是氨基糖甙类抗生素的直接作用，而是机体对抗生素使用后的一种继发反应。 ★氨基糖甙类抗生素全日剂量一次应用。血药浓度监测血药浓度监测★氨基糖甙类抗生素应作血药浓度（μg/ml）监测 抗生素 有效血药浓度（峰/谷） 潜在中毒浓度 Gentamycin 5-10/0.5-2 12 Tobramycin 5-10/0.5-2 12 Amikacin 20-30/5-10 40 Netilmicin 5-10/0.5-2 12 抗厌氧菌类抗厌氧菌类★包括甲硝唑(Flagy)、替硝唑(Fasign)和奥硝唑; ★用于腹腔和盆腔感染,多与氨基糖甙类合用; ★极易通过血脑屏障; ★在肝脏解毒,故肝功能不良时,减少用量; ★肾功能不良时,毋需调整剂量。大环内酯类大环内酯类★包括红霉素、罗红霉素和阿奇霉素等 ★主要用于衣原体、支原体和弓形体等感染； ★副作用：胃肠道反应，心动过缓、低血压、肝功能异常，肝内胆汁淤积； ★对血管有刺激作用，静脉滴注时，须用GS稀释成1mg/ml.发生血管外漏时，局部应用透明质酸酶。 ★不宜与青霉素联用。与氨基糖甙类联用，具有协同作用，但耳肾毒性增加。万古霉素万古霉素★多肽类抗生素，用于治疗MRSA所致严重感染; ★口服不吸收（仅用于伪膜性肠炎），应静脉给药； ★不良反应：过敏反应、红颈综合征、耳肾毒性； ★治疗血峰浓度：25-40μg/ml，谷浓度5-10μg/ml，潜在中毒浓度：>50μg/ml； ★国外尚未发现万古霉素耐药菌株，国内有少数报道。氨曲南（Aztreonam）氨曲南（Aztreonam）★单环β-内酰胺类抗生素，但对β-内酰胺酶高度稳定； ★仅对G-菌具有强大的杀菌效应，故多与青霉素族、头孢菌素族、氨基糖甙类和甲硝唑联合应用（协同作用）； ★血清白蛋白结合率为27%，无耳、肾毒性； ★制剂中含精氨酸，可致低血糖。泰能（Tienam）泰能（Tienam）★广谱碳青霉烯类抗生素，对大部分细菌的β-内酰胺酶稳定，对G+、G-和厌氧菌均具有强大的杀菌效应。主要用于严重的细菌感染； ★不易进入血脑屏障，血清白蛋白结合率为20%； ★副作用：注射部位的刺激作用，血栓性静脉炎，消化道症状，ALT一过性升高，过敏反应，红色尿；头孢吡肟（Cefepime）头孢吡肟（Cefepime）★第四代头孢菌素族，抗菌谱广，对MRSA和ESBL耐药株敏感。主要用于由耐药菌株引起的严重感染； ★不良反应：轻微。包括消化道症状、过敏反应和注射部位刺激作用； ★新生儿推荐剂量：30mg/kg，q8-12h氯霉素氯霉素★抑菌性广谱抗生素，易透过血脑屏障,主要用于其它药物治疗无效的嗜血流感杆菌和奈瑟氏菌属脑膜炎球菌感染； ★不良反应：严重。包括骨髓抑制、灰婴综合征和真菌过度繁殖； ★新生儿推荐剂量：25mg/kg，q24h； ★强制性血药浓度监测：血药峰浓度10-20μg/ml，谷浓度5-10μg/ml；潜在中毒浓度> 25μg/ml; > 50μg/ml,灰婴综合征;立思丁（Fucidin）立思丁（Fucidin）★抑制细菌蛋白质合成； ★对G+细菌具有强大的抗菌作用，葡萄球菌（MRSA）高度敏感，极少产生交叉耐药性； ★毒性极低，大剂量可与胆红素竞争结合蛋白质位点； ★新生儿推荐剂量：20mg/kg.d，q8h。克林霉素(Clindamycin)克林霉素(Clindamycin)★通过阻止细菌蛋白质的合成而发挥抑菌作用。主要用于厌氧菌引起的严重或深部厌氧菌感染； ★极难透过血脑屏障，故不用于脑部细菌感染； ★副作用：伪膜性肠炎、血液系统变化（WBC和PLT下降）； ★新生儿推荐剂量：5mg/kg，q8-12h ★治疗血药浓度：4-10μg/ml。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素◇包括青霉素、头孢菌素和氨曲南等； ◇杀菌作用起决定于血液和组织中药物浓度超过MIC时间。 ◇此类药物PAE短甚至无，当血液和组织中药物浓度低于MIC时，细菌很快繁殖。 ◇使用这些抗生素时，应缩短用药的间隔时间，以维持血药浓度在MIC以上； ◇注意：应用时间依赖性抗生素，一味提高药物浓度并不相应提高杀菌效应。 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素★包括氨基糖甙类、喹诺酮类和甲硝唑； ★杀菌作用取决于血药浓度的高低，故应用此类药物的原则是将药物浓度尽可能提高到允许的最大限度； ★有较长的PAE，故较宽的用药间隔是合理的。时间+浓度依赖性抗生素时间+浓度依赖性抗生素★包括碳青霉素类、万古霉素、大环内酯类和克林霉素； ★杀菌作用主要取决于药物浓度超过MIC的时间； ★有一定的PAE，故用药间隔可以适当延长。具有严重不良反应的抗生素具有严重不良反应的抗生素★青霉素 ★氯霉素 ★磺胺类 ★呋喃类 ★氨基糖甙类 ★喹诺酮类 ★万古霉素 抗生素的预防性应用抗生素的预防性应用★由羊膜炎、全身或局部严重感染母亲所生新生儿； ★胎膜早破大于24小时； ★母亲存在生殖泌尿道感染，产程中吸入污染羊水、胎粪和产道粘液等； ★抢救时多次查管； ★在不清洁场所分娩、旧法接生或断脐时消毒不严； ★无其它原因解释的“五不”表现；抗生素的预防性应用抗生素的预防性应用★存在某些易合并细菌感染的疾病：VLBW、MAS、RDS、粒细胞减少症和免疫缺陷综合征等； ★存在易合并细菌感染的操作：外科手术后、机械通气、换血疗法、脑室或胸腔引流、腹膜和胸腔透析、ECMO等； ★与患有传染性细菌感染的家属或亲朋好友密切接触； ★新生儿室细菌感染的暴发流行。null 新生儿耐药菌感染及防治对策 新生儿耐药菌感染新生儿耐药菌感染★细菌对抗生素耐药的形成机理 - 细菌外膜通透性下降，使抗生素难以进入细胞内； - 已进入细菌胞内的抗生素主动向外泵出； - 与抗生素结合的位点（如青霉素位点）发生变化； - 产生ESBLs和AmpC破坏抗生素。G+耐药菌G+耐药菌★包括MRSA和耐药肠球菌如耐万古霉素球菌（VRE）和耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）等； ★MRSA对大多数抗生素耐药，仅对万古霉素和少部分氨基糖甙类敏感； ★部分PRSP对头孢噻肟和头孢曲松高度耐药； ★耐药肠球菌对喹诺酮类、派拉西林和氨基糖甙类的耐药高达50%； ★第四代头孢菌素及利奈唑胺、喹奴普丁对上述耐药菌株可能有效。 G-耐药菌 G-耐药菌★包括产ESBLs（E. Coli、克雷伯氏菌等)和AmpC（ E. Coli、沙雷氏菌等）； ★产ESBLs 的耐药菌株对氨苄西林、第一、二代头孢菌素的耐药率高达95%以上； ★对第三代头孢菌素的耐药率为20-86%； ★对Amikacin、Gentamycin的耐药率分别50%、92%； ★对泰能的耐药率高达95%以上 G-耐药菌 G-耐药菌★E.Coli、克雷伯氏菌的产ESBLs株对某些含β-内酰胺抑制剂的抗生素复方制剂和第4代头孢菌素敏感； ★产AmpC的耐药菌株能水解第二、三代头孢菌素，且不为β-内酰胺抑制剂等抑制；对氨基糖甙类也耐药；仅对第四代头孢菌素和泰能等有效。 L型细菌 L型细菌★β-内酰胺类药物的广泛应用，细菌胞壁丧失形成L型细菌； ★培养阳性率占血培养阳性总数的17%左右； ★耐药严重：L型金葡菌对青霉素、新青II和红霉素的耐药率均高达65%以上；L型表葡菌的耐药率分别为61%、85%和31%左右。 ★对氨基糖甙类的耐药率低。NICU耐药情况NICU耐药情况★对危重儿频繁使用抗生素是细菌迅速产生耐药性的主要原因之一； ★铜绿假单孢杆菌、克雷白氏杆菌、MRSA和醋酸不动杆菌为NICU内的主要致病菌； ★对氨苄西林、庆大霉素和第1-3代头孢菌素的耐药率高； ★对万古霉素、第4代头孢菌素、泰能和部分氨基糖甙类敏感性高。控制新生儿耐药的措施控制新生儿耐药的措施★用药敏试验指导用药 - 氨基糖甙类：阿米卡星或奈替米星 - 泰能（亚胺培南） - 喹诺酮类 - 万古霉素 - 头孢吡肟（马斯平） ★经验和预防性用药 ★策略性换药null暨南大学附一院围产医学中心