浅析制药设备验证中的设计确认

验证 浅析制药设备验证中的设计确认 曹 元 梁 毅 (中国药科大学国际医药商学院，江苏南京 210009) 口 目的：提出制药企业正确开展设备设计确认工作的对策。方法：通过阐述设备设计确认的重要性、分析企业现 行的设计确认工作存在问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，从而提出设计确认如何开展的对策。结果与结论：良好的设备设计确认是制药企业完 整并完善设备验证的关键，因此设计确认必须得到制药企业足够的重视。 设计确认 ；设备验证；用户需求 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 GMP 中图分类号：TQ050．1 文献标识码：A 文章编号： 1008-455X(2009)02—0031-05 Analysis of D esign Approval in Validation of Pharm aceutical Equipm ent CaoYuan LiangYi (International Business School，China Pharmaceutical University Nanjing，2 1 0009) Abstract：0bjective：TTo put forward some measures on how to correctly carry out design qualification of equipment validation in pharmaceutical enterprises．Method：On the basis of the explanation of the importance of design qualification and the analysis of the existed problems in the current design qualification process，the measures to improve design qualification were，then，presented．Results and conclusion：A good design qualification is critical to complete and perfect equipment validation．Thus，more consideration for design qualification should be taken in pharm aceutical enterprises． Keywords：design qualification；equipment validation；user requested standard GMP 设备验证是指对生产设备的设计、选型、安装 及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，证 实该设备能达到设计要求及规定的技术指标。设计 确认 (Design Qualification，以下简称 DQ)又称为预 确认，是制药企业开展设备验证工作的第一步，是 指企业根据自身药品生产工艺的设计情况 ，对生产 所用的设备设计和选型，从设备的性能及设定的参 数等方面，参照说明书加以考查，并由企业相关部 门写出验证报告，经审核批准，然后选定设备供应 厂商⋯。简而言之，就是制药企业评价设备技术指 标并遴选最优设备供应商的过程。 1 设备 DQ工作的重要性分析 1．1 现代 GMP质量理念的需要 “药品的质量是生产出来的，更是设计出来的”， 收稿 日期：2008一l1—27 作者简介：粱毅(1969一)，男，副教授，硕士研究生导师，研究方向 为药品质量管理志监督。 Tel：013951847458 E—mail：ly606@sohu．com 如果产品在工艺设计过程中就出现了问题，后续的 生产控制再严密都是徒劳的。这里提到的设计不仅 仅指产品本身的设计和生产工艺的设计，也包括和 生产工艺密切相关的制药设备的设计。药品的质量 不仅取决于生产工艺的设计质量，也受到生产设备 设计质量的影响。换句话说，设计良好的生产工艺 只有依托于与该工艺具有 良好适应性的制药设备才 能生产出质量符合标准的产品。因此，制药企业从 自身的生产工艺出发，根据工艺对设备的性能、材质、 结构的特定要求开展设备DQ工作，通过执行在设 备开发设计制造阶段的确认，有助于将GMP管理理 念在设计阶段就融人药品的生产系统中，从而真正 体现 “质量是设计和生产出来的”现代质量管理价 值观。 1．2 制药设备特殊性的需要 设备引人进生产环境之后，牵涉到的关系是多 维的、复杂的，不仅设备和药品 (物料 )建立了特 定的关系，如 “设备的设计、选型、安装应符合生 产要求”，“与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、 易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或 吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药 品或容器造成污染。”而且设备和生产环境也建立了 特定的关系，如设备的运转 、清洁和存放不能对洁 净的生产环境产生影响。此外，设备也和员工操作 和环境构成了综合关系，在不影响环境的情况下， 还要易于员工 “清洗、消毒或灭菌，便于生产操作 和维修、保养，并能防止差错和减少污染。”由于药 品生产的特性和 GMP的标准要求所导致的设备和诸 多方面建立的联系，这就要求制药企业在购买设备 时必须做好 DQ工作。否则，一旦购买回来的设备 在安装运行后发现不能满足诸多关系的要求，就不 可能生产出符合预定标准的产品。 1．3 IQ、OQ、PQ基础工作的需要 DQ实际上是对设备性能确认的预确认 ，在制 药企业结合本企业的产品、剂型、工艺要求与特点 以及生产方式与规模等因素，对市场上的各种备选 设备进行综合分析并最终确定某一种设备的过程 中，实际上是对设备的技术资料进行仔细审计的过 程。结合在设备制造企业进行的质量体系审计并现 场参与制造厂验收试验 (Factory Acceptance Testing， FAT)，制药企业对于要选购的设备就有了细节上的 掌握，这将为之后在本企业进行的设备安装确认、 运行确认及性能确认工作打下一个坚实的基础，对 设备的整个验证工作必将起到事半功倍的作用。 2 设备DQ存在问题分析 2．1 GMP规范存在的问题 我国现行 98版 GMP在验证一章提到了设备验 证的内容包括安装确认 (IQ)，运行确认 (OQ)及性 能确认 (PQ)，但是对于是否应包括DQ并没有做出 具体的规定，在药品 GMP检查指南及 GMP认证检 查评定文件中也没有提到设备 DQ的检查项。虽然 在 GMP实施指南及药品生产验证指南 (2003版 ) 中均对设备的DQ提出了要求，然而指南不同于规 范条例，并没有法律约束力。制药企业根据药品 GMP检查指南及GMP认证检查评定文件完成设备 的 IQ，OQ及 PO文件，就可以通过 GMP认证或检 查，而无需花费精力去开展设备的 DQ工作。和发 达国家相比，在美国cGMP，EU GMP，WHO GMP 以及ICH Q7a中均涉及到了设备DQ的相关内容， 由此看出我国药品生产企业没有搞好设备 DQ的一 个重要原因就是我国GMP规范有关这个方面规定的 缺失。另外，GMP实施指南及药品生产验证指南对 DQ所做的都是一些原则性的规定，几乎没有任何可 操作性，难以帮助制药企业有效开展 DQ工作。 2．2 制药设备供应商存在的问题 由于我国现代化制药工业起步比较晚，和发达 国家相比无论在规模上还是在技术水平上都非常落 后 ，那些和制药工业相配套的制造业如药品生产设 备生产行业较为落后。从质量管理的连续性来看， 药机生产企业在其产品的生产过程中也必须进行有 关的验证工作，包括产品的DQ等，设备 DQ工作 单单依靠设备的使用方——制药企业一方来进行是 难以实现的，因为药机生产企业才是对设备设计和 生产的技术细节与管理细节真正的掌握者。如果没 有药机生产企业的参与或密切配合，设备的DQ工 作是不能如期完成的。但是 ，从 目前情况来看，与 制药企业相比，药机生产行业在质量管理的理念的 建立上，尤其是GMP理念的建立或具体实施方面， 已经大大落后，远远跟不上药品生产企业对产品技 术乃至管理功能的需求。在宏观的GMP监管方面， 药机制造的因素被忽视，因为药机是按其产品标准生 产的，而产品标准却较少反映GMP的要求 [2]。然而 制药企业需要的不仅仅是产品，而是其功能，这个 功能能否实现完全取决于制药设备商。如果药机生 产行业没有应有的GMP意识，将产品的生产型标准 转型为功能型标准上，将 GMP理念融于设备的设计 标准中，那么包括 DQ在内等诸多确认工作是无法 完成的。 2．3 DQ工作本身存在的问题 由于我国法规对于设备验证中DQ工作并没有 做出明文规定，而发布的指南又不能很好地指导企 业开展 DQ，因此制药企业在进行设备验证时，对于 DQ会感到无所适从，所做的DQ仅仅是技术资料的 文件化，DQ流于形式。至于生产设备是否符合生产 工艺的要求，是否满足企业的生产能力需要，在 DQ 阶段并没有得到有效验证。GMP管理理念是通过对 人 、机、料、法、环的有效控制和管理达到对产品 质量的控制，而设备确认不仅要考虑设备满足产品 质量要求，同时要满足环境、安全、维护等诸多要求。 国内制药企业，设备验证DQ文件并不能完整体现 这些要求。事实上，成熟的设备并不一定适用于企 业自身的生产工艺，对于市场上的成型设备，企业 也绝对有必要组织专家对设备的选型、材质、结构 等进行适用性考察 ，对设备供应商的质量保证体系 进行可靠性评估等确认工作，但这些工作基本都没 有实施。 3 DQ工作开展研究 3．1 对工艺设备进行风险分析并形成 URS 首先，制药企业从自身工艺出发确定设备验证 范围，确定原则是：对工艺路线图上所有的设备做 一 风险分类，对于直接或间接影响药品质量的，与 生产工艺过程、质量控制、环境、安全和数据真实 性等方面相关的制药设备，属于必须进行验证的范 围，应依据设备用途和工艺要求等因素对这类设备 存在的有关风险做深入和详尽的分析，并通过设计 评审将每一个具体设备的风险放大并进行分析，以 便及早发现其可能影响产品质量的风险。 其次，根据风险分析结果，形成用户需求标准 (User Requirement Specification， 以下 简 称 URS)。 URS强调制药设备应满足药品生产企业需求的意愿， 也是产品市场发展要求的趋势。该术语指用户对产 品性能、技术、使用、服务等提出的要求，并在购 销 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 中经制造方和使用方共同确立的文件。URS 一 般由制药企业编写，也可以由设备供应商编写， 经由制药企业的质保等部门共同审核后审批，作为 采购合同 采购合同下载采购合同模板下载简易采购合同下载采购合同范本免费下载下载农副产品采购合同 的有机组成部分。而最终达成的URS，往 往是双方多次反复协商的结果。在 URS中，应对设 备的各项具体质量特性要求做出明确的规定，尤其 是对产品质量有着直接影响的设备关键参数。此外 ， 双方约定的项目和供应商应提供的服务也需在 URS 予以说明。可以说，DQ工作就是对URS各项要求 的确认，URS中的各项陈述就是 DQ工作的接受标 准。因此，一份编写良好的 URS是 DO顺利进行的 必要条件。 3．2 设备主要性能的确认 DQ工作的主要内容是有关设备主要性能的合理 确认，对于药品生产企业的 DQ工作而言，对设备 ：∞ ‰ l {一 ⋯ 一 一强 主要性能的确认是从设备的功能、材质以及结构这⋯ 三个方面来详细考察。 3．2．1 设备功能确认 由于药品生产的特殊性，制药企业宜从设备的 洁净功能、清洗功能、在线监测与控制功能以及安 全保护功能进行分析。对各个功能的具体考察内容 可详见表 l。 洁净对设备来说包含两层含义，即设备不对环 境造成污染以及不对药物产生污染。美国FDA在 cGMP中建议为防止意外污染，应尽可能考虑在设 备上实现，在密闭系统中进行，即 “不见阳光”的 装置 [2】。在实际生产中，由于设备密封及结构设计 缺陷，药液、清洗剂、污物交互渗漏侵蚀，导致几 者之间的相互污染，甚至影响设备性能。因此，企 业考察洁净功能时，应做和所加工药物 (物料 )之 间的物理或化学测试，也要做密闭性能测试，对测 试结果进行分析，形成规范性的测试结果和分析文 件。 清洗功能有在线清洗和非在线清洗，自动清洗 和人工清洗等。但无论哪种清洗都必须证明清洗工 作能达到规定标准，必须证明清洗工作不对环境和 药品产生影响。这个工作必须做清洁验证，根据设 备的特点做清洁验证的 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，并进行严格实施，并 做出规范的清洁验证报告。 在线监测与控制功能主要指设备具有分析、处 理系统，能自动完成多个工序的功能，是实现设备 连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生 产应具有连续性，工序传输的时间尽可能的短。因 此在设备的DQ工作中，如何降低传输周转、间隔， 减少人与药物的接触及缩短药物暴露时间成为制药 企业选购设备时必须考察的条件。企业生产实践也 表 1 设备功能确认项 目表 证明了在制药T艺流程中，设备的协调连线与在线 控制功能对药品质量的控制是最有成效的，因此企 业应尽可能的选购具有在线监测和控制功能的设备。 在设备的安全功能DQ工作中，应定量 (设置 严格的数量标准 )对设备的防尘、防水、防过热、 防爆、防渗入、防静电、防过载等安保功能进行测 试，并且有些还要考虑在非正常情况下的保护，像 高速运转设备的 “紧急制动’，；高压设备的 “安全阀”； 粉体动轴密封不得向药物方面泄露的结构；以及无 瓶止灌、自动废弃、卡阻停机、异物剔除等 ]。 3．2．2 设备材质确认 GMP规定制造设备的材料不得对药品性质、纯 度、质量产生影响，其所用材料需具有安全性、辨 别性及使用强度。因而材料的选用应考虑在药物等 介质的腐蚀性，接触性，气味性的环境条件下不发 生反应，不释放微粒，不与所生产的药物或有要求 的工艺介质发生化学反应或吸附，这就使得制药企 业在进行 DQ是对选材应持谨慎的态度。对于金属 材料，凡与药物及腐蚀性介质接触的以及潮湿环境 下工作的均应选用低含碳量的不锈钢材料、钛及钛 复合材料或铁基涂覆耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层的 材料制造。而非金属材料的选择原则是无毒性、耐 腐蚀，即：不应是松散状的、掉渣、掉毛的，特殊 用途的还应结合材料的耐热 、耐油 、不吸附、不吸 湿等性质考虑选用，密封填料和过滤材料尤应注意 卫生性能的要求 】。 3．2．3 设备结构确认 设备的结构具有不变性，不合理 、不适用的设 备一旦投入使用，要做更改几乎是不可能的。因此， 设备的结构对生产的影响是先决的，对设备结构的 考察也是 DO工作的重中之重，设备结构的确认可 根据表 2展开。 设备的结构与药物的清洗和设备 自身的清洁有 着直接关系，制药设备几乎都与药物 (药品)有直 接、间接的接触，粉体、液体 、颗粒、膏体等性状 多样，因此企业选购制药设备时，主体部件 (即与 物料直接接触的部位 )应有利于物料的流动 、位移、 反应、交换及清洗等。实践证明设备内的凹凸、槽、台、 棱角是最不利物料清除、清洗的，因此要求这些部 位的结构要素应尽可能采用大的圆角 、斜面、锥角 等以免挂带和阻滞物料，这对固定、回转的容器及 药机上的盛料 、输料机构具有 良好的自卸性和易清 洗性是极为重要的 J。 另外，制药设备中一些非主要部件结构 (辅助 部件 )的设计在是 DO中也是不可忽视的。例如， 国内某隧道干燥机使用中瓶子常被污染，经检查认 为：空气过滤器为顶置结构，与侧置的相比接受落 尘面积大，失效快且不便更换，结构不尽合理；过 滤材料采用毡棉，易掉毛，当过滤阻滞时层流即变 为混流，出现尘埃飘浮现象 】。由此表明，设备的 某些非主要部件对药品生产也有不小的影响，制药 企业在设备结构考察中不得忽略辅助部件的确认。 表 2 设备结构确认考察表 主体部件应有利于物料的流动 位移、反应、交换 主体部件 及清洗等，尽可能采用大的圆角、斜面、。锥角等以 免瑾秽彩毋带 p 忙 ①诸如分度 变速机构特点、分度精度或变速范围 以及使用寿命。②传动平稳和低噪声性，以及传动 即 部分不对操作部分产生污染的措施。 。 一 ①润滑要求和润滑方法是否有自动控制润滑的功能； 持 卧 润滑 润滑时间和流量是否可调 缺润滑剂报警功能。② 系统 润滑密封的措施 润滑剂l的渗漏率， 以及对整个系 纺不l产生耢 雅鳓 姜 安全装置是否能安全离合或起超载离合作用。 甘 对气动或液压控制系统，控制原理、主要配置、主 要参数以及其它功能。 此外，制药设备应满足产品验证的有关要求， 合理设置有关参数的测试点和必要的验证预留孑L或 取样口等。 3．3 设备供应商的遴选 在确定设备的关键参数后，接下来的工作就是 根据产品工艺属性和设备关键参数遴选出最优的设 备供应商。具体可从以下几方面开展，参看表 3。 表 3 供应商资质审查 匠l■●●■■墨墨翻蓄罾固■■■一 。 设备供应商在此之前有提供此类设备的经验 (同时供应商 应提供资格证书，如：压力容器生产资格证明) 2 供应商的财政稳定程度 3 供应商的信誉 · 4 供应商提供技术培训的水平 一 5 供应商是否{生所在地进行设备的性能测试 。 — 6 供应商提供试车资料及测试保障 7 确认用户需求租没备生产环境 。_ 。 供应商的同类设备在其他厂‘家的使用经验 (必要时可提供 U 联 虐 绍 参 害 9 摩廖否 赶擞 耍货 lO 供应商对规范熟悉的程度-- 是否具有完整的，符合国家标准的，能够指导生产制造的 “ 技术文件 (女乱 设备说明书 设备标准操作规程等) 在确定设备供应商后，应对设备供应商的质量 保证体系进行现场审查。检查设备的技术文件(如： P&ID，施工图等 是否考虑到用户要求标准 (URS) 及GMP的要求，设备所用的材质、结构 、外观、功 能性能是否符合产品质量标准。此外 ，制药企业还 应参与设备制造商的工厂验收试验 (FAT)，并详细 记录各项试验数据，为之后设备进入生产现场后进 行的 SAT，IQ，OQ，PQ等工作做好铺垫。 4 结束语 虽然我国药品生产企业设备 DQ工作还举步为 艰 ，但其T作的重要性，尤其是在质量保证国际通 用化的大背景下，就越发突显出来。值得欣慰的是， 我国政府有关部门已经意识到了这个问题的重要性， 《制药机械(设备 )验证导则》(JB／T20091—2007) 由国家发展和改革委员会 2007年第 16号公告予以 发布，并已于 2007年 月 1日起实施，这为我国设 备制造企业和制药企业的设备验证工作提供了行动 指南。在该导则中，明确提出药品生产企业是制药 设备验证工作的实施主体，设备制造企业应积极配 合使用方的设备验证工作，并提出了验证内容和实 施方案，这将更好地指导设备制造商配合制药企业 完成设备的验证工作、尤其是 DQ工作。此外 ，导 则还提出了 “制药机械 (设备 )新产品DQ”的概 念，使得DQ内涵外延，它是指制药机械 (设备 ) 新产品的设计符合产品标准、药品生产质量管理规 范 (GMP)，满足用户需求标准 (URS)要求等方面 的核实及文件化工作。新产品DQ的目的在于增强 制造方设计管理和产品设计符合GMP要求的措施保 证，这就将 GMP理念引入到了设备制造行业。设备 制造商所做的新产品 DQ_丁作及形成的确认技术文 件可作为制药企业设备选型采购时 DQ的参考资料， 必将增强设备DQ的广度和深度。有理由相信，在 法规规范的指导下，在制药企业及设备制造企业的 共同努力下，我国设备 DQ及整体验证工作必将有 良好的开端。 参考文献： [1] 梁毅 ．GMP教程 [M】．北京：中国医药科技出版社，2003．1：189 [2] 董春亮 ．制药机械标准化与 GMP实施 [J]通用机械，2004，8． [3】 姚 日生 ．制药工程原理与设备 [M]．北京：高等教育 出版社 2007，1：200．203． [4] 苏霖 ．制药设 备与药品生产 GMP规范 [J]．中国制药装备， 2006．7：22—26． 北京将投 5亿元加速发展生物医药产业 作为北京高技术制造业的重要组成部分，北京生物产业 将启动 8大重点项 目，以力争明年底实现产值 540亿元、增 加值 160亿元的目标，使这两项指标在今明两年分别实现年 均 15％和 13％的增速。据市T业促进局透露 ，北京刚刚完 成生物产业 “十一五”调整规划，在今后两年内共投资 5．O5 亿元建设 8个重点项 目，为 “十一五”目标的实现提供有力 支撑。 生物产业是北京的战略性新兴产业 ，已连续 10年取得 高速增长 ，目前化学制剂水平位居全国前列，数字化诊疗设 备国内名列前茅，诊断试剂和疫苗优势明显。据悉，为促进 生物医药产业发展，北京将设立生物产业促进专项基金，加 大核 tb技术研究的投资力度 ，支持重点领域的发展 。 在将投资5．05亿元建设的 8个重点项 目中，有6个是 向全市生物医药行业开放的公用平台，其中包括制剂技术服 务平台、新药研发系统性创新服务大平台、新发传染病快速 应急反应体系、北京现代农业生物技术种业孵化器、农作物 转基因新品种选育平台和农业种质资源库建设平台。这些平 台建成后，将为全市的生物医药企业创造一流的研发条件， 降低研发成本，吸引更多尖端项目落户北京。 其中，北京 现代农业生物技术种业孵化器项目投资2．6亿元，它将成为 我国第一个农业生物技术孵化器 ，作为北京承接国家转基因 重大专项的转化研究基地 ，为北京的现代农业服务。