谷氨酰胺的临床作用

谷氨酰胺的临床作用（整理稿2008.9.26） （1） 谷氨酰胺对消化道的作用 谷氨酰胺是消化道修复的最重要的营养物质。这是在最近20年才认识到的。直到现在，人们还认为疾病期间肠道是静止的。大多数医生认为在疾病和手术期间不应使用肠道。肠道需要休息，以利自身修复。然而肠道修复所需要的营养--谷氨酰胺，在很多食谱中没有得到提供。现代静脉用溶液中也不含谷氨酰胺。此时，在病人禁食时发生的实际情况是，肠道内衬细胞，即肠粘膜细胞萎缩。因为它们缺乏食物中所带来的谷氨酰胺的营养。通常情况下肠道厚厚的内衬被落落的剥脱组织所代替。后者易腐蚀，形成溃疡。细菌易通过。因此，疾病期间试图用禁食让肠道自身修复和仅提供葡萄糖溶液支持就会发生相反的结果。不但不能修复，肠道还会损伤。肠道内衬变落，肠道内细菌穿过肠壁进入临近组织，最终有些病人细菌或细菌毒素还会进入血液，形成“细菌移位”、“肠源性内毒素血症”。而这又是形成“多脏器功能衰竭”的重要原因。对于维持健康起重要作用的胃肠粘膜内衬，即是物理屏障，又是免疫屏障。如果细菌或病毒确实成功地越过了物理屏障，绒毛深层特殊的白细胞就会吞噬消灭入侵的微生物。当谷氨酰胺对肠道的正常供应受阻时，就像一个人不吃饭时，这两种粘膜屏障就会减弱。因为免疫细胞也是靠干细胞增殖维持的。谷氨酰胺的缺乏，也影响到免疫细胞的数量和质量。胃肠道粘膜细胞，是机体中更新最快的三大组织之一，另外的二种组织是免疫细胞和神经组织。胃肠粘膜细胞更新的周期为5天左右，即一个绒毛底部的干细胞增殖分化长成肠粘膜细胞并移位到绒毛顶部所需的时间是5天左右，全消化道每天脱落粘膜细胞的重量为250克，而机体内所贮存的谷氨酰胺，大约能支持机体5天的需要，这样在疾病中，禁食5-10天左右，就会出现消化道症状，甚至出现溃疡、出血等。 1、维持肠粘膜屏障的完整，预防和治疗肠源性内毒素血症 肠道内有大量细菌，其总数超过人体细胞的总数，其中革兰纸阴性杆菌及其所释放的内毒素是对人体健康最大的威胁。肠道内毒素入血所造成的机体损害即称为“肠源性内毒素血症”。内毒素经肠入血后，首先经门脉入肝造成肝损害，然后再入大循环，造成肺、肾、心脏、大脑等各脏器的损害，以前所说的“肝肾综合征”，主要就是由肠源性内毒素血症引起，目前所发现的大多数原因不明的急性肾功能衰竭不能排除是由肠源性内毒素血症引起。肠源性内毒素血症最严重的临床后果是多脏器功能衰竭，这是目前对现代西医最难诊断，也是最难治疗的疾病群，而了解到肠源性内毒素血症的发生机制和谷氨酰胺对维持肠粘膜屏障的重要作用后，多脏器功能衰竭就成为容易诊断和治疗的疾病。 Gln是肠道粘膜细胞代谢必需的营养物质，对维持肠道粘膜上皮结构的完整性起着十分重要的作用。尤其是在外伤、感染、疲劳等严重应激状态下，肠道粘膜上皮细胞内Gln很快耗竭。当肠道缺乏食物、消化液等刺激或缺乏Gln时，肠道粘膜萎缩、绒毛变稀、变短甚至脱落，隐窝变浅，肠粘膜通透性增加，肠道免疫功能受损。临床实践 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 ，肠外途径提供Gln均可有效地防止肠道粘膜萎缩，保持正常肠道粘膜重量、结构及蛋白质含量，增强肠道细胞活性，改善肠道免疫功能，减少肠道细菌及内毒素的易位。Van der Hulst等发现，两组病人手术前进行两周肠外营养(TPN)支持，不含GLN 组病人小肠粘膜绒毛明显下降，肠道通透性增加，而含GLN 组可有效地维持肠道粘膜结构，防止肠道通透性改变。 2、预防和治疗化疗和放疗对肠道的损伤 化疗和放疗是靠破坏快速增长的细胞来防止癌瘤增长的。然而这不仅破坏癌细胞，也破坏机体中增长最快的一些正常的组织细胞。其中特别明显的有肠道粘膜细胞。这可以解释为什么癌症病人治疗过程中经常出现恶心、呕吐和腹泻。对于接受化疗、放疗的患者同时给予谷氨酰胺，能明显保护胃肠粘膜，并因此减轻恶心，呕吐等消化症状。目前放，化疗患者多使用进口止吐药，价格昂贵，又不能起到胃肠粘膜的保护作用，而谷氨酰胺既经济，又有多方面的作用，是中枢镇吐剂无法相比的。 3、治疗消化道溃疡 溃疡和溃疡引起的上消化道出血是消化系统最常见也是最难治疗的疾病，就溃疡而言，目前现代西医认为是胃酸过多及幽门螺旋杆菌引起，故采用制酸及抗菌治疗，但实际效果并不理想，特别是不能解决复发问题，原因是，胃酸是正常消化生理机制，抗酸治疗本身是不符合正常生理规律的，而幽门螺旋杆菌也不是溃疡发生的特异性原因，并不与溃疡发生成绝对正相关。而谷氨酰胺促进干细胞再生作用，能使胃肠粘膜在有酸条件下维持正常组织结构，因此，这是在不破坏机体正常生理规律的条件下治疗消化道溃疡的办法，目前进入我国医疗市场的日本进口谷氨酰胺口服制剂“麦滋林”，所注明的唯一治疗作用就是治疗胃溃疡。 4、胰脏组织营养研究证实，肠内供应谷氨酸胺可支持胰脏生长及其功能。 发现L-谷氨酰胺能显著增加胰脏重、DNA含量和蛋白质含量，也可增加总的胰蛋白酶原和脂酶含量，L-谷氨酰胺可促使胰腺泡增生。Li等研究表明，L-谷氨酰胺可以防止由于过量摄入碳水化合物导致的脂肪肝，认为添加L-谷氨酰胺可刺激胰高血糖素分泌，从而降低门脉胰岛素／胰高血糖素比例，增加肝脏脂类的输出。 胰腺的内外分泌都需要谷氨酰胺作为重要能量底物，在培养细胞和离体灌注的胰腺，谷氨酰胺比其它任何氨基酸利用程度都高。静脉灌注标记的谷氨酰胺很快被从循环中清除，测定发现胰脏的外分泌腺含谷氨酰胺的代谢产物比其它组织都高，在离体的胰岛细胞中，谷氨酰胺占代谢底物的约1/3，这些研究表明谷氨酰胺可能是胰腺生长和功能的一种重要能量底物或氮的来源。Helton等（1990）的研究发现应用GLN能明显提高胰腺重量及DNA、蛋白质含量，胰液的总胰蛋白酶原和胰脂肪酶原含量也增加。谷氨酰胺也可调节胰岛激素的释放，Opara等（1990）用离体灌注胰岛研究了谷氨酰胺对胰岛素和胰高血糖素释放的影响，发现在基础血糖水平下，谷氨酰胺抑制胰岛素产生，但刺激胰高血糖素的释放。 5、治疗腹泻 消化道一个重要生理功能是水分的重吸收。不论何种原因，导致消化道粘膜组织结构破坏后，都会发生水分重吸收功能障碍而导致腹泻。谷氨酰胺能维持消化道粘膜的正常组织结构，故能治疗腹泻，在我国，腹泻治疗多以抗生素为主，这是不全面的，在没有确切证据证明是由细菌引起时，不应使用抗生素，相反，不论何种原因引起的腹泻，作用谷氨酰胺肯定是有效的。 6、减轻药物的胃肠刺激作用 许多药物都有消化道副作用，并因此影响这些药物的临床应用，因为谷氨酰胺能促进胃肠粘膜细胞再生，维持胃肠粘膜正常组织结构，故可减少这些药物的胃肠副作用。 7、对大部分难治性肠道疾病均可能发挥重要的治疗作用 在科学上有一个原理是结构与功能相关性原理，任何物质，结构正常，功能自然正常，结构不正常，功能肯定不正常，谷氨酰胺能促使胃肠粘膜维持正常组织结构，所以，凡与胃肠粘膜有关的消化道疾病均可得到治疗，如萎缩性胃炎，溃疡性结肠炎等，甚至对艾滋病引起的肠道破坏都有明显的治疗作用。 （二）抗氧自由基作用 氧自由基能引起机体多种过氧化反应，造成组织细胞的损伤，成为细胞变性、死亡的原因，是多种系统疾病，包括癌症的发病原因，而且也是衰老的重要原因。机体中有三种物质是负责消除氧自由基的，一种叫做“超氧化物歧化酶”（SOD），一种叫作“过氧化氢酶”，还有一种叫作“谷胱苷肽”。谷胱苷肽是在肝脏中由三种氨基酸合成的：谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸。谷胱苷肽中的谷氨酸部分，绝大部分来源于谷氨酰胺。因此，给机体输入谷氨酰胺能促进谷胱苷肽的合成，起到抗氧自由基的作用。氧自由基的损伤作用的发现，为临床上解释疾病发生的原因提供了重要的理论，但是由于种种原因，至今未能生产出有效的抗氧自由基的药物，因此，在临床实践中，氧自由基理论只能起诊断作用，不能起治疗作用，而谷氨酰胺作用的发现，为我们临床中抗氧自由基治疗提供了一种现实的可操作的具体方法，这就使氧自由基理论可以在临床治疗中得到落实，其意义十分重大。 谷胱甘肽（glutathione,GSH）是细胞内重要的抗氧化剂，其主要功能为保护生物膜，核苷酸和多种蛋白质免受自由基攻击所致的损伤。提供Gln可通过维持组织中GSH的储备，保护细胞、组织和器官免受自由基造成的损伤。运动员由于疲劳等应激，组织损伤、缺血、缺氧，可导致大量的自由基的产生和释放，引发脂质过氧化作用。另一方面，由于疲劳时的肌肉和血浆中Gln水平急剧下降，可能使GSH合成受到限制，使机体抗氧化能力下降，使氧化损伤加剧，形成恶性循环。因此，对于运动员补充Gln，可通过保持和增加组织细胞内的GSH的储备，而提高机体抗氧化能力，稳定细胞膜和蛋白质结构，保护肝、肺、肠道等重要器官及免疫细胞的功能。 （三）保肝作用 因为氧自由基损害是肝脏多种损害的一个常见机制，所以谷氨酰胺以其抗氧自由基机制，可以在治疗多种肝脏损害发中挥作用。另一方面，谷氨酰胺可以通过维持枯否细胞的正常结构和功能，起到保肝作用。肝脏主要由两种细胞构成，一种是肝细胞，另一种是枯否细胞，枯否细胞是血液中的单核细胞从血管中游出后，定居在肝脏，成为肝脏中的重要组成万分。枯否细胞主要负责肝脏的免疫功能。消化道全部血液都经门脉入肝，通过消化道进入机体的各种有害物质、细菌、病毒、内毒素等均需枯否细胞处理，这样枯否细胞也就成为肝脏中最易受损死亡的细胞，枯否细胞的受损死亡本身已构成机体严重疾病，而与此同时，受损的枯否细胞又释放出大量炎症介质，造成肝实质细胞的受损坏死。因此，维持肝枯否细胞的结构，功能正常，是维持肝脏正常功能，治疗肝脏疾病的重要方法。枯否细胞属脏器中的巨噬细胞，属单核巨噬细胞系列，其来源是血液的干细胞，谷氨酰胺是干细胞再生的重要原料，通过促进血干细胞的再生，保证肝脏中受损的枯否细胞能得到及时的更新，补充。 （四）强化免疫系统 免疫细胞是机体中寿命最短，更新最快的三大组织之一，因此，谷氨酰胺的作用能在短时间内，表现在免疫细胞的功能上。如能保证谷氨酰胺的供应，免疫细胞功能也就能正常发挥。临床治疗中，在一般炎症疾病，其抗菌效果，不低于抗生素，而它比抗生素优点在于，不用担心“抗菌谱”是否与致病菌相对应。谷氨酰胺可称为真正“广谱”的抗菌素和抗病毒药。在50年代美国的Hennry Eagle博士就发现要想让培养血中的免疫细胞生长，谷氨酰胺是必需的养料。没有谷氨酰胺，就没有细胞的生长，这一发现多年来没有受到重视。英国牛津大学的Eric Newsholme进一步的研究发现，如谷氨酰胺的量减少，则淋巴细胞不能正常分裂。如谷氨酰胺的量又增加，则淋巴细胞的分化又恢复。如果培养基中有谷氨酰胺，巨噬细胞就能发挥包裹和吞噬外来物质的功能。如果谷氨酰胺的量减少，巨噬细胞的功能将受到很大影响。依利诺伊州立大学的John Alverdy博士，用动物实验来研究免疫细胞与谷氨酰胺的关系。他发现，当他给动物输入目前世界各医院都正在使用的静脉营养液，（不含谷氨酰胺），动物肠道的淋巴结内充满了细菌。如果在静脉营养液中加入谷氨酰胺，淋巴结中只有很少的细菌。接受谷氨酰胺的动物的Ig A抗体水平也是很高的。在另一个实验中，科学家发现大鼠在败血症时，其淋巴组织对谷氨酰胺的利用增加，淋巴细胞和巨噬细胞在清除异物时需要大量的增殖，这就需要较多的谷氨酰胺。如果给予动物大剂量的细菌造成败血症之前，先输入谷氨酰胺，那么这些动物的存活率比未接受谷氨酰胺的动物组高二倍。 组织营养淋巴细胞中富含高活性的L-谷氨酰胺酶，受到免疫刺激时，酶的活性增加。在体外培养大鼠肠淋巴细胞，当培养基中缺乏谷氨酸胺，3H一胸腺嘧啶整合进入DNA的速率很低，培养基中补充一定曼L-谷氨酰胺可明显提高3H一胸腺嘧啶的整合进入速率，因而L-谷氨酰胺是淋巴细胞增殖所必需的。 Burke等证实，TPN加速大鼠肠道细菌易位，但当提供富含L-谷氨酰胺的TPN时，细胞易位下降。这与正常的IgA分泌水平以及细菌在肠细胞粘附下降相关联，表明供应L-谷氨酰胺增加了肠道免疫功能。当大鼠饲以富含L-谷氨酰胺的TPN时，免疫功能增强；反之，胆汁中分泌IgA浓度下降50％，细菌于直肠粘膜的附着增加。口服供给L-谷氨酰胺优于静脉灌注。 另外，研究发现，L-谷氨酰胺在整个宿主防御机制中有重要作用，L-谷氨酰胺的耗竭将导致整个机体的免疫抑制。 Gln对免疫系统的各个组成部分均有作用，比较有代表的是单核巨噬细胞，虽然其是终末细胞，不再具有增殖、分化能力，然而它是高代谢活性细胞，能源底物的提供是维持其高代谢活性的基本条件，对Gln具有很高的利用率和代谢率，即使在静息状态下，巨噬细胞对Gln的利用率也高于对葡萄糖的利用。巨噬细胞不含Gln合成酶，细胞内Gln主要来源于骨骼肌的合成、释放，从血循环中摄取，经跨膜转运进入细胞内，通过Gln酵解途径，为巨噬细胞（1）提供能量ATP，维持其高代谢活性;（2）为细胞合成DNA和mR-NA提供嘌呤、嘧啶、核苷酸生物合成的前体物质;（3）提供氨基葡萄糖、GTP和NAD+合成的氮前体物质。巨噬细胞的免疫功能，包括吞噬功能、细胞因子合成和分泌功能以及抗原提呈功能等，均依赖体内Gln的含量和供给。 （五）抗癌作用 干细胞不断增殖，分化成功能细胞是多细胞生命存在的根本机制。但是，只说到这里，还不全面。因为如果干细胞真的不停止地增殖，就一定会成为癌症而威胁到生命的存在，所以，还必须有一个机制，这个机制可以在需要的时候启动干细胞的增殖，而当增殖的数量已经满足组织器官的需要时，又可令其多余的细胞死亡。机体里确实存在这个机制，前一个叫做“分化”，后一个叫做“凋亡”。执行这两个机制的就是正常的组织细胞，即功能细胞。也就是说，正常的功能细胞，当发现自己有一部分受致病因素作用而坏死的时候，（包括正常的生理性死亡），会向自己的干细胞发出信号，令其开始再生，并从原始的干细胞在不断分裂的过程中不断改变自己的形态功能，最终变成功能细胞，这个过程就叫做“分化”。另外，一旦数量得到补充后，正常的功能细胞又会再给干细胞一个信号令其停止再生分裂，同时给已经分化成功能细胞，但属多余数量的功能细胞一个信号，令其死亡，这个细胞死亡由细胞内基因控制，不造成炎性反应，这个细胞“自己”的死亡，称为“凋亡”。根据以上机制，后现代理论医学认为癌症发生的原因不是正常组织细胞的“基因突变”，而是干细胞在分化，凋亡两个方面受到阻碍：因为得不到凋亡的信号，所以，干细胞不停止生长，因为得不到分化信号，所以不断生长的干细胞只能生长到干细胞与正常功能细胞之间的某个阶段的中间形态的细胞，因为是在干细胞与正常功能细胞之间，所以带有不同程度的“原始性”，和“未分化”性。因为分化和凋亡的信号都来自于正常功能细胞，所以，如何使正常功能细胞发出分化，凋亡的信号，就成为后现代理论医学治疗癌症的思想。后现代理论医学找到两种办法来实现这一目标。第一种，也是最简单的一种就是：根据正常结构的细胞会有正常功能的原理。给干细胞提供足够的原料，促使其再生分化出更多的正常组织细胞，以增强正常组织细胞所发出的正常分化，调亡的信号，达到使癌细胞凋亡的目的。这里有一个前提，就是一般来讲，发生癌症的器官组织，仍存在大量的正常功能细胞。也就是说，在发生了癌症的组织中，不是所有干细胞生长都变成了癌细胞。事实上，只是部分干细胞再生后变成癌细胞，大部分干细胞再生后仍是正常组织细胞，给它们提供足够原料，加强这部分正常干细胞的再生作用，就能达到增强分化凋亡信号，使癌组织要么继续分化成正常功能细胞，要么凋亡。科研人员已经发现，就是在实质癌肿的肿块内部，仍旧存在着大量的正常组织细胞，更不用说在癌肿范围之外了。以上所讲，也就是谷氨酰胺的抗癌作用机制。 用谷氨酰胺抗癌不只是一种理论的推论，在美国已经进行了大量的临床实践，下面我们就引用美国的资料以说明这一点。当然，这些临床是在现代医学理论指导下进行的，所以临床效果并不很理想，而我们用后现代理论医学技术指导，除谷氨酰胺这一种提供干细胞原料的手段外，再加上调整体内环境的措施，效果应比单用谷氨酰胺要好，这是需要读者注意的，下面引述的资料主要是证明谷氨酰胺确实的抗癌作用，只此而已。引文来源：美国朱迪·夏波特《基本营养素——谷氨酰胺》引文如下： 由Arkansas大学Suzannt Klimberg博士所做的实验表明，同样是将肿留移植在动物体内，并让肿瘤生长25天以后，将动物分为谷氨酰胺强化组和非强化组。结果两组肿瘤生长情况相似，但随后给予化疗，谷氨酰胺强化组和非强化组肿瘤体积的缩小分别为45%和25%，因此，谷氨酰胺在某种途径上具有增强化疗杀伤肿瘤的能力！而且，那些接受化疗，未接受谷氨酰胺强化的动物的感梁率竟达100%，而谷氨酰胺强化组的动物感染率仅为3%。两组存活率也有明显差异。所有这些资料表明，谷氨酰胺对于每年上百万化疗的人来说，可能具有重要作用。更显著的发现来自于另外一个移植肿瘤的动物实验。移植在动物体内的肿瘤生长23天后，将动物分为接受含有或不含有谷氨酰胺的食物喂养。经过2天的特殊喟养后，所有的动物均给同一种化疗药物氨甲喋呤，并分别于注药后的24小时和48小时检测两组动物移植肿瘤内部的氨甲喋呤浓度，结果发现，不但谷氨酰胺组动物体内肿瘤的氨甲渠呤浓度明显高于非谷氨酰胺组，而且，谷氨酰胺治疗组动物体内的肿瘤也明显缩小。另一重要发现是，谷氨酰胺组动物的肿瘤内的谷氨酰胺酶的水平较低。这提示由于肿瘤较小，故无大量利用谷氨酰胺进行肿瘤生长的需要。这是令人振奋的消息。这表明谷氨酰胺不但具有重要的营养价值，还具有类似于一种化疗药物的重要的特殊的治疗价值。 后现代理论医学促使局部组织细胞发出正常分化，凋亡信号的第二种办法是调整局部组织与机体神经体液中枢的关系，使局部组织获得更大活力以完成自己的正常生理功能，这部分内容在本文后面专题论述。 谷氨酰胺与肿瘤。近年来，应用于肿瘤病人营养支持的肠内及肠外营养制剂发展很快，免疫营养支持的概念正逐渐受到人们的重视，所谓免疫营养支持就是通过使用一些特异性免疫营养物质，不但改善肿瘤病人的营养，而且发挥改善免疫机制，调节机体炎性反应，目前研究及应用较多的免疫营养物质有:精氨酸、谷氨酸胶、核苷酸及n-3脂肪酸等。已有不少研究表明，免疫营养支持应用于肿瘤病人，既达到了改善营养、免疫及生活质量的目的，又有对肿瘤病人延长生存时间的作用［14］ 。大量动物实验和临床研究显示，补充Gln可促进大部分小肠切除后的肠道代偿，维持DNA和蛋白质合量，有利于消化道黏膜厚度的维持，防上肠外营养支持引起的肠道和胰腺萎缩，改善短肠综合征的预后。Conejero ［15］ 等把45例接受TPN的自身骨髓移植病人分为二组:一组用TPN+Gln，另一组只用标准TPN，结果显示加Gln组有意义地改善了氮平衡，减少了感染率并缩短了平均住院日。 （六）减少肌肉分解 研究表明肌肉组织是机体的谷氨酰胺库。当机体处于应激状态时，肠道免疫系统及各组织器官对谷氨酰胺的巨大需求，是血液中原有的谷氨酰胺不能满足的。这时肌肉组织上的蛋白质分解成氨基酸，通过谷氨酰胺合成酶合成谷氨酰胺。因此，在应激或长期卧床病人蛋白质供应不足，特别是谷氨酰胺缺乏时，往往出现肌肉消瘦萎缩。以前将肌肉萎缩归因于失去运动的结果（达尔文进化论：用进费退）现在则表明，这是谷氨酰胺缺乏的体征。临床实践证明，给予谷氨酰胺可以制止和减少肌肉萎缩。肌肉萎缩时常伴有肌肉及关节的疼痛不适，这是许多卧床病人的常见体症。给予谷氨酰胺可以缓解这些体症。正因如此，谷氨酰胺被称为有“止痛”作用，其作用结果，相当于阿司匹林。老年人常见的腿痛，抽筋，也多与谷氨酰胺缺乏造成的肌肉组织分解有关，故服用谷氨酰胺有效，而近年来我国宣传的缺钙机制，实际上有欺骗内容存在。可喜的是，现在补钙的高潮终于过去了。 （七）神经精神作用 1、能增强弱智障的智商。 在志愿者中的研究表现，当服用谷氨酰胺时，即使研究周期仅为短短5天，他们解决问题的能力也有增加。或许长时间服用会有更大的改进。 2、谷氨酰胺有明显的抗抑郁性能。 用研究者的语言说，已达到一个维持生命所必需的精神情绪状态。给谷氨酰胺的病人比对照组的病人在统计学上表明更“精力充沛”。他们比其他病人减少愤怒和疲劳感。如果想到大多数疾病都伴有抑郁的情绪，那么，给予谷氨酰胺对于临床治疗将具有普遍意义。 3、有止痛作用。 其效果相当于阿斯匹林，机制已在减少肌肉分解一节论述。 （八）谷氨酰胺对糖代谢的调节： 谷氨酰胺不仅是蛋白代谢调节因子，而且是脂肪酸和糖元代谢的调节物。为验证谷氨酰胺是糖再生的调节物质，一项研究测试了16名健康者的灌注谷氨酰胺后体内谷氨酰胺、葡萄糖、丙氨酸和由丙氨酸异生而成的葡萄糖的浓度变化。结果，尽管灌注后血浆谷氨酰胺的浓度上升了三倍，但是由谷氨酰胺转变而成的葡萄糖的浓度则提高了七倍，同时在丙氨酸浓度没有变化的条件下，由丙氨酸转化而成的葡萄糖的浓度也明显升高。证明了在没有血浆胰岛素和糖元水平的改变下，谷氨酰胺扮演了糖再生的底物和调节因子，这也提示在运动前服用适量的谷氨酰胺有利于运动中血浆葡萄糖的供应，这对训练强度的维持将有很大的好处。 （九）谷氨酰胺与肾上腺皮质激素的关系 研究发现，谷氨酰胺进入细胞时必须有皮质激素的转运作用。这样，谷氨酰胺和皮质激素两种药物的临床作用就紧密地联系在一起了。通过前面的介绍可以看出，所谓谷氨酰胺的作用，许多是与激素的作用相似的，反过来，也可以说激素的许多作用，正是因为激素能使谷氨酰胺进入细胞而发挥的，其实是谷氨酰胺的作用。从这个角度我们可以知道，应用谷氨酰胺既可以得到激素的许多治疗效果，又可避免激素的副作用。这一点在临床上是十分宝贵的。目前，临床已公认，激素在许多自身免疫性疾病的治疗中有非常好的效果，治疗基本离不开激素，但是长期大量使用激素所带来的副作用又使治疗无法坚持下去。有了谷氨酰胺与激素关系的知识，将为这些疾病的治疗开辟新的道路。在了解谷氨酰胺与激素关系的基础上，也进一步明确了谷氨酰胺这一药物的临床使用方法，即在开始治疗的初期阶段，为使谷氨酰胺快速，大量进入细胞，提高治疗效果，应该在应用谷氨酰胺的同时加用激素。同时我们也可以得出应用谷氨酰胺这一药物时的注意事项。在长期应用谷氨酰胺而未适时补充激素时，有可能造成机体缺乏激素的副作用，因为谷氨酰胺进入细胞时在不断地消耗激素，如发现此类症状，及时给予激素治疗，症状会很快解除。 皮质醇促分解代谢的生理功能已经是众所周知。尤其在高强度训练期间，体内皮质醇水平总保持在高于正常水平的30-50％，造成肌肉的分解代谢总处于较高的水平。在这一过程中，肌肉中的氨基酸(主要是支链氨基酸)被大量氧化，肌肉内的谷氨酰胺被大量释放到其他组织与器官(如消化器官和免疫器官)以满足应急的需要，尽管肌肉内谷氨酰胺的合成速率和谷氨酰胺的mRNA增加也被皮质醇激活，但这仍无法满足蛋白合成对谷氨酰胺的需要。研究表明谷氨酰胺的人为补充将会减少皮质醇对肌肉分解代谢的影响。其中一个临床研究表明谷氨酰胺的灌注将有效地治疗了糖皮质激素造成的肌肉萎缩，并且该研究还发现肌肉萎缩的程序与其谷氨酰胺的浓度有关，这反过来也说明补充谷氨酰胺将减少皮质醇对蛋白分解的促进作用。在谷氨酰胺抗皮质醇效应的定量研究中发现，服用谷氨酰胺不仅弥补了皮质醇注射后引起的肌肉谷氨酰胺浓度的下降，而且还阻止了70％的肌肉体积下降和50％的肌蛋白重链合成，这证明了补充谷氨酰胺对皮质醇促蛋白分解作用的影响。在另一个对合成类固醇的研究中发现注射皮质醇对谷氨酰胺合成的受体影响将服用的合成类固醇阻断，这也说明了对合成类固醇抗分解作用的一个基理。另一项对谷氨酰胺合成酶的研究发现，皮质醇注射对谷氨酰胺合成酶的影响服用的谷氨酰胺减少了131％-159％，对谷氨酰胺合成酶mRNA的影响减少了110％-200％。总之，由紧张和高强度训练造成的皮质醇上升是肌肉蛋白分解的重要原因，但是这一不良影响可以通过谷氨酰胺的补充得到缓解。由于在大强度训练过程中皮质醇的上升是不可避免的，并且伴随而来的血液尿素氮明显升高都预示着肌肉蛋白分解代谢的加强，因此在大负荷训练期间适当补充谷氨酰胺是非常必要的。 （十）服用谷氨酰胺对生长素分泌的影响： 研究已经证明服用某些特定的氨基酸后(如精氨酸、赖氨酸等)，体内生长素的分泌再现瞬时性增长，并且被提高的生长素水平能够保持几个小时，这其问生长素能够起到活化氨基酸和促进蛋白质合成的作用。在这些氨基酸中，谷氨酰胺是非常有代表性的一种，有研究证明服用3克谷氨酰胺将使得血清生长素水平增长3倍左右，因此在大负荷训练后适量补充谷氨酰胺对肌肉的恢复极有好处。1996年一项研究报道，仅服2克谷氨酰胺就能引起血液生长激素水平的明显提高。谷氨酰胺也可调节胰岛激素的释放，Opara等（1990）用离体灌注胰岛研究了谷氨酰胺对胰岛素和胰高血糖素释放的影响，发现在基础血糖水平下，谷氨酰胺抑制胰岛素产生，但刺激胰高血糖素的释放。 （十一）人类熟食的代价 谷氨酰胺的一个特点是不耐热，在50度左右即开始分解，破坏。因此，人类熟食的结果，造成食物中，主要是肉类食物中谷氨酰胺大量破坏。所以，人类从肉食中所得谷氨酰胺量较少，仅供机体日常生理需要，而一旦患病，需要量增长，即供不应求。也因为同样的原因，在制药过程中，通过高温、高压灭菌程序时，谷氨酰胺也被分解破坏，故市场上所有品种的氨基酸制剂中都没有谷氨酰胺这一种氨基酸，这就使谷氨酰缺乏的问题在治疗中也得不到解决。了解此到，就应该更明确谷氨酰胺治疗的重要性。 （十二）谷氨酰胺临床应用状况 传统上谷氨酰胺主要是治疗肝昏迷。认为谷氨酰胺作为血氨的运输工具，可以将中枢神经系统的血氨从中枢运到外周，从尿道排出体外。但现在认识到，真正的运载工具不是谷氨酰胺而是谷氨酸，谷氨酸结合氨之后以谷氨酰胺的形式转运到外周，谷氨酰胺是谷氨酸装载了氨后的形态，把谷氨酰胺输入体内，就相当于将装满血氨的车送到大脑，无法再起到运载血氨的作用。这个道理是很简单的，但是，就是这样一个简单的逻辑错误竟然在医学界这么多高级知识分了中间延续了许多年，现在终于明白了。但是，随着这一错误的解释，谷氨酰胺这一药品也迅速从常用临床药物的名单中消失。可是与我国的情况相反，美国对谷氨酰胺的研究日益深入已经生产出数种稳定的谷氨酰胺制剂投入市场，日本也紧随其后，生产出口服制剂“麦滋林”，此药已进入我国市场。但因为我国大多数医生不了解谷氨酰胺的作用机制，所以很少在治疗中应用此药。总的看来，谷氨酰胺促进DNA复制的作用虽然在50年代就被发现。70年代又再度被发现，但医学界对谷氨酰胺的注意还是不够的，对谷氨酰胺的研究仍处于初期阶段。还没有受到广大研究人员和临床医生的重视。世界如此，中国更是如此，中国在对谷氨酰胺的认识上，又比欧美日唤了几十年。（麦滋森进入中国已有近十年历史）。我们这里所介绍的有关谷氨酰胺的知识，大部分来自美国朱迪夏波特和南希厄利什合著的《基本营养素--谷氨酰胺》一书，小部分是杨鸿智主任的临床经验。美国作者在该书前言中表达了对研究现状的忧虑。作者写道：“在两百年前，一个重要的发现：吃柠檬和酸橘能防止水手在漫长的环球航行中患上坏血病。今天，在21世纪的门前，科学发现了谷氨酰胺的价值。对于正在康复的病人来说，对谷氨酰胺的补充是十分重要的。可能就像当年的柠檬与酸橘对水手来说是避免患坏血病的希望那样重要。许多关于谷氨酰胺的新消息仍然分散地登载于科学刊物上。大多数关于谷氨酰胺的研究都不是准备用于实际业务工作的。同时也很自然地不是大众易于接受的知识。”现在，后现代医学理论将谷氨酰胺这一药物与生命的疾病的干细胞机制联系在一起，使谷氨酰胺成为自体原位干细胞再生技术的主要用药，这就使谷氨酰的应用有了广阔的前景。 对于健康人的研究显示，静脉给予推荐量的谷氨酰胺双肽在体内迅速代谢，无任何不良反应，血浆浓度无增加，输注期间也未从尿液中检测到。第一项合成的谷氨酰胺双肽临床应用于1986年，由Furst ［6］等人完成，试验是在择期的结肠和直肠切除病人身上进行的，TPN中添加谷氨酰胺双肽5天及5天以上组氮平衡较对照组显著改善。此后大量临床应用研究广泛开展起来，对于应激创伤病人肠外营养中添加谷氨酰胺，尤其在ICU及骨髓移植病人，降低了感染发生率，减少了机械通气时间，缩短了住院时间，改善了远期生存率;对于接受放疗和化疗的癌症病人，谷氨酰胺显著减轻了胃肠道的黏膜炎和溃疡、出血的发生率;对于重危、脓血症病人具有调节免疫功能、降低炎性介质和细胞因子的分泌，作用明显。 （十三）医药院士谈谷氨酰胺 在《医药院士世纪谈》一书中，黎介寿院士在《发展迅速的临床营养支持》一文中重点谈到谷氨酰胺问题。黎介寿，1924年生，普通外科专家，湖南省刘阳人。南京军区，南京总医院、全军普通外科研究所所长，教授。1996年当选为中国 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 院院士。黎介寿在文章中写道：“现在又发现，谷氨酰胺的作用十分重要，它是体内含量最多的氨基酸，占肌肉氨基酸的60%，是组成蛋白质的主要成分，是生长迅速细胞如肠粘膜细胞、红细胞等的主要营养物质。被称之为组织特殊营养素。但谷氨酰胺的水溶液极不稳定，易分解为谷氨酸与氨。故现有的复方氨基酸液中不含有谷氨酰胺。当前对谷氨酰胺的制剂与其在人体中的作用研究甚多，并研制有甘氨酸--谷氨酰胺和丙氨酸--谷氨酰胺两种双肽制剂。在溶液中甚为稳定。当输入人体内后再水解，分离出谷氨酰胺和丙氨酸和甘氨酸。这类制剂已在临床推广使用，预计它的使用将对改善氮平衡，促进组织的组成，改善免疫功能等都有益。” PAGE 6