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附子炮制机理及制品药效毒理研究

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附子炮制机理及制品药效毒理研究 2009年 1月第29卷第 1期 Jan.2009 No1.29 No.1 现 代 中 医 药 Modem Traditional Chinese Medicine ·53 · 附 子 炮 制 机 理 及 制 品 药 效 毒 理 研 究 王昌利 杨景亮 雷建林 张军武 (陕西中医学院,陕西成阳712046) 摘 要:从附子的解毒机制、炮制方法、炮制机理、现代药理毒理学研究等方面,对附子的炮制方式进行了分 析,为附子临床应用提供了依据。 关键词:附子;解毒机制;炮制机理 中图分类号:...

附子炮制机理及制品药效毒理研究
2009年 1月第29卷第 1期 Jan.2009 No1.29 No.1 现 代 中 医 药 Modem Traditional Chinese Medicine ·53 · 附 子 炮 制 机 理 及 制 品 药 效 毒 理 研 究 王昌利 杨景亮 雷建林 张军武 (陕西中医学院,陕西成阳712046) 摘 要:从附子的解毒机制、炮制方法、炮制机理、现代药理毒理学研究等方面,对附子的炮制方式进行了分 析,为附子临床应用提供了依据。 关键词:附子;解毒机制;炮制机理 中图分类号:R283 文献标识码:A 文章编号:1672—0571(2009)01—0053—02 Mechanism of Radix Aconiti Carmichaeli Processing and Drug Action and Toxicity Wang Changli Yang Jingliang Lei Jian~in Zhang Junwu (Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang,Shaanxi,7 12046) Abstract:We analyzed the processing procedure of radix aconiti carmiehaeli from the aspects of its disintoxieating mechanism,processing methods,processing mechanism and pharmacology an d toxicology ,an d provided some basis for the clinical application of radix aconite carmichaeli. Key W ords:radix aconite carmiehaeli,disintoxicating mechanism,processing mechanism 附子系毛莨科植物乌头 Aconitum carmichaeli Debx的子根,具有回阳救逆、补火助阳、温运脾肾、 散寒止痛诸作用,是临床常用中药。《神农本草 经》日:“气味辛温有大毒。”故列为下品。现将附 子的现代炮制机理及药效毒理研究情况概述如下。 1 附子现代研究 1.1 附子炮制机理研究 现代研究表明,附子解 毒机制 ¨ 可归纳为以下几点: ①附子中的主要毒性成分为二萜双酯类生物 碱,是由氨基醇类衍生的酯型生物碱,亲脂性较强, 具有强烈毒性,不稳定,在加热和酸碱条件下c 位 上的乙酰基水解,失去一分子醋酸,得到相应的苯 甲酰单酯型生物碱,其毒性很小,然后再进一步于 C, 位的苯甲酰基水解,失去一分子苯甲酸,得到亲 水性的氨基醇类生物碱,毒性很弱或几无毒,从而 使毒性降低。②温和条件下,C 一OH位上的乙酰 基被脂肪酰基取代,生成酯碱(1ipo—alkaloid),酯 碱毒性虽小于双酯型生物碱,但仍具有相当的毒 性。③附子在传统加工过程中,长时间的浸、泡、 漂、蒸煮等过程使毒性生物碱和强心成分流失,以 致毒性减弱,疗效也降低。④附子的强心成分是一 + 基金项 目:陕西省教育厅课题(97JK059) 种极性较大,具水溶性,对热、酸、碱稳定的氯仿中 不溶物 j,利用毒性和强心成分溶解性不同,采用 酸提碱沉法,有机溶剂萃取法可彻底将有毒成分乌 头碱类生物碱除去。 根据以上原理,目前选择常见的两种热处理炮 制方法:蒸法和煮法,水解打开双酯型生物碱的酯 键,进一步利用现代提取、分离手段将附子中的毒 性成分完全除去。 炮制方法实验研究表明:蒸法与煮法虽同属“水 火共制”法,但蒸附子外观性状和饮片得率影响方面 优于煮法。这是由于生附子粉性较大,含丰富的淀 粉,长时间直接与水接触煎煮,使淀粉糊化明显,水 溶性成分和水解产物的溶解流失现象严重,出现烂 片、糊片、伤水饮片,致使煮制品外观不合格,得率较 低,有过度炮制的倾向;而蒸法是借助水蒸汽的升腾 和穿透作用,热量与水分均匀渗入饮片内部,使温度 升高,毒性降低,淀粉糊化和水溶性成分的溶解流失 较少,故蒸制品收得率较高,外形美观,蒸制8小时 以上制品已无麻味,符合药典标准。 有人分析总生物碱含量随炮制条件的动态变 化曲线 J,发现附子中总生物碱相对含量与炮制方 · 54 · 现 代 中 医 药 Modern Tmditional Chinese Medicine 2009年 1月第29卷第 1期 Jan.20o9 N01.29 No.1 法、炮制时间之间存在一定关系。总生物碱含量随 炮制时间延长逐渐降低,但降低速率不同,相同炮 制方法时问较长的制品总生物碱含量较低。炮制 方法的差异主要与水接触程度有关,即与水溶性成 分损失率有关。蒸法较好地保持了有效成分,并使 淀粉糊化均匀,干后药材角质化,不易虫蛀,可减少 用药量,节省药材,有效成分含量相差不大,利于医 生掌握剂量,省工省时。 分析酯型生物碱含量随炮制条件的动态变化曲 线,同样发现附子中酯型生物碱相对含量与炮制方 法、炮制时间之间存在一定关系。酯型生物碱相对 含量与时问变化曲线线型类似于反比例函数图象, 在0~4小时下降最陕,为解毒的关键时期,4—1O小 时下降速率变慢,10~l2小时后趋于稳定,相同炮制 时问的煮制品酯型生物碱含量虽比蒸制品低,但炮 制 10小时后二者均已达到安全范围(酯型生物碱含 量小于0.04%),故认为上述两种炮制方法对酯型 生物碱含量影响差异不大,而炮制时间对酯型生物 碱含量影响差异大。因此,采用有效及有毒成分与 传统指标(性状、外观、得率)鉴别相结合,优选出附 子最佳炮制工艺。另外,通过实验发现,附子因产 地、气候、采收季节不同,生品中总生物碱、酯型生物 碱含量相差较大,成品中总生物碱、酯型生物碱含量 又与炮制过程中水浸泡时间、饮片厚度、蒸制质量有 很大关系,因此,我们建议附子宜定点种植,定点采 收,在产地趁鲜切片后,及时蒸制并晾晒。 1.2 附子制品药效毒理研究 附子是毒性和疗效 具强的常用药。现代药理研究表明:附子具有多种 药理作用,如强心、升压、抗休克、抗血栓形成、抗缺 氧、抗心肌缺血、抗缓慢性心律失常以及镇痛、抗炎、 抗溃疡、抗腹泻和糖皮质激素样作用 J。这些药理 作用是附子主治心血管系统、消化系统等疾病的药 理学依据。根据流行病学研究报道,有关专家认为 非苷类强心药是未来世界性十大类新药研究课题之 一 ,我国传统中药附子具有显著的强心作用,因而研 究安全有效的附子强心制剂有一定的科学根据。 附子制品对离体蛙心具有强心及毒性作用,炮 制有利于强心作用的发挥,能使蟾蜍离体心脏心肌 收缩力增强,心输出量增加,但极少量的乌头碱类 生物碱仍可使蛙心心律失常,心缩力减弱,心动停 止于舒张期。相比较蒸 10小时附子水溶部分对蟾 蜍离体心脏强心作用最好,毒害作用最小,安全范 围宽,初步确定为附子强心制剂的有效部位。关于 附子中的强心活性成分已有过报道 J,如消旋去甲 乌药碱经生理实验表明具有强心作用,稀释至9— 10倍仍有活性,为异丙肾上腺素样作用,兴奋 B受 体;氯化甲基多巴胺为Q肾上腺素能受体激动剂, 也有强心作用;去甲猪毛菜碱是一个弱的B受体兴 奋剂,也具有一定的强心作用;川附子中水溶性成 分尿嘧啶也能明显加强蟾蜍离体心脏的收缩力,具 有强心作用。所含的这些拟肾上腺活性成分(即 “阳气”)基本上能表达附子的抗心力衰竭,抗休 克,抗心律失常,扩张外周血管,抗心肌缺血和调整 血压的作用,与中医“回阳救逆”、“温经通脉”、“温 里祛寒”作用相吻合,是附子强心的实验依据和治 疗作用原理。 附子的初步急性毒性实验研究结果表明:新法 炮制品口服较安全,临床应用仍需久煎;制成其它 剂型治疗心血管疾病时必须用其中的乌头碱类生 物碱有一客观质控标准;附子对于动物的毒性主要 是使多种动物全身性及呼吸麻痹 J,使呼吸停止先 于循环紊乱,中毒量腹腔注射时,小鼠扭体反应剧 烈,随后有大量唾液分泌、腹泻,后期有紫绀、呼吸 浅慢、困难、四肢肌肉松弛、死前阵发抽搐惊厥。现 已经初步探明了乌头碱类生物碱心脏毒性的作用 基础 ,认为其与C14COC6H5、C8一OCOCH3、C3一 OH或 COCCH 结构有关;另外其箭毒样作用可能 与开放细胞膜 Na 通道,导致 Na 内流使神经细胞 膜持续除极化有关。 2 结论 自古以来附子在中医临床上极为常用,历来受 古今医家所器重。由于附子毒性大,古今都很重视 附子的加工炮制。通过上述理论探讨和多方面的 实验论证,我们认为降低附子毒性、提高药效的关 键方法在于加热方式,即应采取附子趁鲜切薄片, 加热蒸制的炮制工艺。 参考文献 [1]国家药典委员会.中国药典(2005年版一部)[S].北 京:化学工业出版社,2005:132—133. [2]杜敏.重剂应用附子探析[J].陕西中医学院学报,2008, 31(2):7—8. [3]李石蓝.鸟头与附子的药理与毒理[J].陕西中医学院 学报,1979,2(1):41-49. [4]刘芳,于向红,李飞,等.HPLC测定附子及其炮制品中3 种双酯型生物碱的含量[J].中国中药杂志,2006,31 (14):1160—1162. [5]何军,祝林,奉建芳,等.附子总生物碱含量测定方法比 较[J].现代 中药研究与实践,2003,17(6):20—22. [6]王胜林,董耀荣.附子水煎液对心梗后心力衰竭大鼠血 流动力学的影响[J].陕西中医,2007,28(6):745— 748. [7]王桂玲,徐雅娟,房建强.附子非生物碱类成分的研究 [J].泰山医学院学报,2007,28(3):179—181. [8]王冲,严光焰,何晓娟,等.盐附子对小鼠的急性神经毒 性作用[J].华西药学杂志,2007,22(3):300—301. [9]吴荣祖.附子减毒与增效一中药附子传统加工工艺创新 研究[J].药品评价,2005,2(5):380—382. (收稿 日期:2008—09—15)
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