乙肝抗病毒治疗的重要性

慢乙肝抗病毒治疗的重要性慢乙肝抗病毒治疗的重要性 北京地坛医院北京地坛医院 马秀云马秀云 乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分 布 WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov 全球60亿人 口 20亿人曾感染HBV ，占全球人口1/3 慢性HBV感染者3.85亿 ，占全球人口6%，其 中亚洲占2/3 ，中国占 1/3 25%~40%最终将 死于肝硬化或肝癌 Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004 每年因乙 肝相关死 亡75万 例！ 慢性乙肝病毒感染的自 然史 急性HBV 感染 慢性携带 者 康复 30~50 年 慢性 乙肝 稳 定 进展 肝硬化 代偿性肝硬 化 肝癌 死亡 Adapted from Feitelson. Lab Invest, 1994, and from EASL Consensus Statement. J Hepato, 2003, 39 (S1):S3-25 失代偿肝硬化(死 亡） 5年12~25% 5年20~23%新生儿时期>90% 成年时90~95% 5年6~15％ 2002年中国前10位传染病发病数 病毒性肝炎 结核病 腹泻病 淋病 麻疹 伤寒 梅毒 疟疾 肾综合征出血热 猩红热 658 185 500 181 454 595 159 422 58 341 54 064 53 420 32 977 31 371 14 369 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 传染病 每年发病数 2002年中国卫生统计报告 Murray & Lopez, 1996 0 30 60 90 120 0~14 15~44 45~59 60+ 年龄(岁) ( 男性 女性 死 亡 率 (/ 1 0万 ) 中国(1990)：乙肝相关肝硬化的估算死亡率 (/10万) 0 25 50 75 100 125 0~14 15~44 45~59 60+ 年龄(年) Murray & Lopez, 1996 中国(1990)：乙肝相关肝细胞癌的估算死亡率 (/10万) 年龄(岁) 男性 女性 死 亡 率 ( /1 0万 ) 乙肝是一种持续进展性疾病 z据世界卫生组织报道 9全球约20亿人曾感染过乙肝病毒，其中3.5亿人 为慢性乙型肝炎病毒感染者，每年约有100万人 死于乙肝病毒感染所致的肝衰竭、肝硬化和原 发性肝细胞癌 9发生肝硬化的高危因素包括：病毒载量高、 HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜 酒、合并HCV、HDV或HIV感染等 乙肝治疗的关键 抗病毒 z我国《慢性乙型肝炎防治指南》明确指出 9慢性乙型肝炎的治疗主要包括：抗病毒、免 疫调节、抗炎保肝和降酶、抗纤维化和对症 治疗 9其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且 条件允许，就应进行 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 的抗病毒治疗 慢性乙肝抗病毒治疗 活动性乙肝 疾病得到长期控制 治愈 HBeAg(+)或(-)慢性乙型肝炎 HBV DNA ↑， ALT ↑， 炎症，坏死 ™PCR检测 HBV DNA (-) 或 HBeAg 血清转换 ™ALT 降至正常 ™肝脏损伤逆转 ™疾病进展减缓 ™HBsAg 血清转换 ™HBV cccDNA消失 ™健康的肝脏抗病毒 治疗 死亡 纤维化 肝硬化 失代 偿 治疗目标 2005年亚太肝病学会（APASL） • 持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键 • 长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/ 或肝细胞癌的进展，延长生命 2004年美国肝病学会（AASLD） • 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发 疾病各阶段的治疗目标 HBeAg(+)慢性乙型肝炎 - 持久的HBeAg血清转换 - 通过抗病毒药物达到长期抑制病毒 HBeAg(-)慢性乙型肝炎 - 通过抗病毒药物达到长期抑制病毒 48周时ALT正常化(ITT) 29 16 72 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 安慰剂 ADV 10 安慰剂 ADV 10 HBeAg+ HBeAg– p<0.001a p<0.001a 患者 (%) 缺失数据 =治疗失败 Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003 主要终点: 48周时肝脏组织学的改善(ITT) 48周活检缺失/无法评估=无改善 安慰剂 安慰剂 33 25 64 53 0 10 20 30 40 50 60 70 p<0.001a 患者 (%) 阿德福韦 10 阿德福韦 10 HBeAg+ HBeAg- p<0.001a Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003 安慰剂 安慰剂 48周时纤维化的分级评估(ITT) Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al. 2003 . aCochran-Mantel-Haenszel检验. 14 p < 0.001a p < 0.001a 24 41 2630 20 10 0 10 20 30 40 50 安慰剂 阿德福韦 10 改善 恶化 25 48 38 4 安慰剂 阿德福韦 10 患 者 比 例 ( % ) 40 HBeAg+ HBeAg- HBeAg(-)慢性乙肝 阿德福韦酯治疗4年的结果 HBsAg loss was observed in 4/125 (3.2%) of patients by Week 192 Kaplan Meier estimates 77% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 77% 77% 48周 96周 192周 63% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 患 者 ( % ) 144周 Hadzyannis et al J Hepatol 2005;42(suppl 2):178 73% 83% 88% 91% LLQ< 1,000 copies/mL HBV DNA ALT 拉米夫定：ALT升高患者治疗5年的 HBeAg血清转换 血清转换 = HBeAg阴性与 HBeAb阳性 27 37 54 56 63 38 42 65 69 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 2 3 4 5 疗程（年） 患者 (%) ALT > 1 × ULN (n = 41) ALT > 2 × ULN (n = 26) Guan et al 2002 拉米夫定治疗2年后慢性乙肝患者的生活质量 （n=44,与治疗前以及健康人比较） Yao et al NUCB3026 0 20 40 60 80 100 120 PF SF MH RP RE VT GH DS 健康对照 慢性乙肝 (LAM治疗前) 慢性乙肝(LAM治疗后) 疾病各阶段的治疗目标 乙肝相关肝硬化 - 降低向肝细胞癌以及失代偿慢性乙肝的进展 乙肝相关失代偿肝硬化 - 恢复肝功能正常，延缓疾病进展 出现疾病进展的时间 按YMDD变异状态分层 野生型 (n=221) YMDD变异(n=209) (49%) 随机化后的时间（月） 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 安慰剂 (n=215) YMDD变异 野生株 安慰剂 5% 13% 21% Liaw et al, NEJM 2004 诊断HCC的时间 双盲治疗以及治疗后随访 安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436) 诊断HCC的比例 诊断时间（月） 拉米夫定 安慰剂 P=0.047 不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052 10% 5% 抗病毒治疗的必要性 z ALT异常的慢性乙肝门诊患者3年随访结果 z 抗病毒治疗可以明显改善乙肝患者的预后 治疗情况治疗情况 恢复恢复 ALTALT波动波动 恶化恶化 未抗病毒未抗病毒 48.7%48.7% 47.5%47.5% 5.8%5.8% 抗病毒抗病毒 54.1%54.1% 42.9%42.9% 3.0%3.0% 未抗病毒未抗病毒 20.8%20.8% 65.4%65.4% 13.8%13.8% 抗病毒抗病毒 ALTALT＞＞22倍倍 ULNULN 62.3%62.3% 35.4%35.4% 2.3%2.3% ALTALT＜＜22倍倍 ULNULN 抗乙肝病毒药物抗乙肝病毒药物 干扰素干扰素 zz普通干扰素普通干扰素 zz长效干扰素长效干扰素 核苷类药物核苷类药物 zz拉米夫定拉米夫定 ((GSK)GSK) zz阿德福韦阿德福韦 ((Gilead/GSK)Gilead/GSK) zz恩替卡韦恩替卡韦 ((BMS)BMS) 抗病毒药物的选择 zz干扰素的优势干扰素的优势 99疗程短，疗程短，1616～～3232周周 99 30%30%的的HBeAgHBeAg阴转率阴转率 99停药后反跳导致重症肝炎者少停药后反跳导致重症肝炎者少 99病毒变异发生率低病毒变异发生率低 99具有免疫调节作用具有免疫调节作用 抗病毒药物的选择 zz干扰素的劣势干扰素的劣势 99价格较贵，尤其是长效干扰素价格较贵，尤其是长效干扰素 99注射制剂，使用不方便注射制剂，使用不方便 99有明显的不良反应有明显的不良反应 99在失代偿性肝病患者中应用有一定风险在失代偿性肝病患者中应用有一定风险 抗病毒药物的选择 zz拉米夫定的优势拉米夫定的优势 99口服给药，每日一次口服给药，每日一次 99有效率高，对病毒的抑制作用强有效率高，对病毒的抑制作用强 99不良反应少不良反应少 99可用于失代偿性肝病和原位肝移植术围可用于失代偿性肝病和原位肝移植术围 手术期手术期 99比干扰素花费少比干扰素花费少** zz **以以11年治疗的花费计算年治疗的花费计算 抗病毒药物的选择 zz拉米夫定的劣势拉米夫定的劣势 99需长期治疗需长期治疗 99病毒变异的发生率高病毒变异的发生率高 99 ee抗原抗原/e/e抗体血清转换率低抗体血清转换率低 99停药后发生停药后发生ALTALT反跳，甚至发生重症肝炎反跳，甚至发生重症肝炎 抗病毒药物的选择 zz阿德福韦的优势阿德福韦的优势 99口服给药，每日一次口服给药，每日一次 99不良反应少不良反应少 99耐药的发生率较低耐药的发生率较低 99对拉米夫定耐药者有效对拉米夫定耐药者有效 99治疗达停药 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 后停药，乙肝复发率低治疗达停药标准后停药，乙肝复发率低 抗病毒药物的选择 zz阿德福韦的劣势阿德福韦的劣势 99需长期治疗，过早停药也可发生需长期治疗，过早停药也可发生ALTALT反跳反跳 99对病毒的抑制作用较慢对病毒的抑制作用较慢 99有潜在的肾损害，对原有肾病者慎用，有潜在的肾损害，对原有肾病者慎用， 不能与其他有肾毒性的药物合用不能与其他有肾毒性的药物合用 99费用稍高于拉米夫定费用稍高于拉米夫定 抗病毒药物的选择 zz恩替卡韦的优势恩替卡韦的优势 99口服给药，每日一次口服给药，每日一次 99抑制病毒复制作用发挥快抑制病毒复制作用发挥快 99不良反应少不良反应少 99耐药的发生率低耐药的发生率低 99对拉米夫定耐药者有效对拉米夫定耐药者有效 抗病毒药物的选择 zz恩替卡韦的劣势恩替卡韦的劣势 99需长期治疗，过早停药也可发生需长期治疗，过早停药也可发生ALTALT反跳反跳 99价格较贵价格较贵 99长期服药是否增加肿瘤的危险尚不明确长期服药是否增加肿瘤的危险尚不明确 体会 z 乙肝是一种持续进展的慢性疾病，严重危害人民健 康 z 慢性乙型肝炎治疗的关键是：抗病毒治疗。只有有 效的抗病毒治疗，才能阻止疾病进展 z 选择抗病毒药物的依据应是：价格便宜，患者用得 起、疗效好、副作用少 z 乙肝抗病毒需长期进行，尤其是核苷类药物，提高 患者的认识是治疗成败的重要因素 z 目前的抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能清除病 毒，且部分患者疗效不满意。期待更好的药物问世 21世纪对中国肝病工作者最大挑战是： z 慢性乙肝是一种进展性疾病，如不及时抗病毒治 疗，可发展成肝硬化和肝癌 z 对现有的慢性乙肝病人应积极开展抗病毒治疗， 防止发展成肝硬化和肝癌 谢谢！ 慢乙肝抗病毒治疗的重要性 乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布 慢性乙肝病毒感染的自然史 乙肝是一种持续进展性疾病 乙肝治疗的关键抗病毒 慢性乙肝抗病毒治疗 治疗目标 疾病各阶段的治疗目标 48周时ALT正常化(ITT) 48周时纤维化的分级评估(ITT) HBeAg(-)慢性乙肝阿德福韦酯治疗4年的结果 抗乙肝病毒药物 抗病毒药物的选择 抗病毒药物的选择 抗病毒药物的选择 抗病毒药物的选择 抗病毒药物的选择 抗病毒药物的选择 抗病毒药物的选择 抗病毒药物的选择 体会 21世纪对中国肝病工作者最大挑战是： 谢谢！