脂肪性肝病

null 脂肪性肝病一、流行病学特点一、流行病学特点 酒精性肝病是西方国家最为常见的疾病，在欧美国家,酒精性肝病是中青年死亡的主要原因之一。据估计据报道，25%的美国人患FLD ,酒精性肝病有200多万人,每年有2万6千人死于肝硬化,至少40%或许达90%的患者有酗酒史。在我国,随着生活条件的改善,酗酒有增多趋势,尽管酒精性肝病的发生率尚无精确的统计,但并不少见。由于国内肝病主要由肝炎病毒引起,肝炎病毒携带者的数量更多,可能掩盖了实际上是酒精作为病因的肝病。 因此正确认识酒精引起的肝损害,及时诊断和防治具有重要的意义。 一、定义与分类一、定义与分类脂肪性肝病(fatty liver disease, FLD，或steatosis)是一种临床病理性肝脏损伤，其疾病谱广，可表现为单纯脂肪性肝病(FLD)、脂肪性肝炎(steatohepatitis，SH)，并可发展成肝纤维化和肝硬化。引起FLD的原因有多种， 主要分为两大类：(1)与饮酒有关的酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease, AFLD)；(2)与饮酒无关的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)。 null 酒精性脂肪性肝病 (alcoholic fatty liver disease, AFLD)null一、定义:长期的过度饮酒,通过乙醇本身和它的衍生物乙醛可使肝细胞反复发生脂肪变性,坏死和再生,而导致酒精性肝病(Alcoholic liver disease，ALD), 二、脂肪肝的发病机理: 肝细胞脂肪合成增加氧化减少 二、脂肪肝的发病机理: 肝细胞脂肪合成增加氧化减少 三、酒精性肝病临床诊断标准三、酒精性肝病临床诊断标准 1.有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性≥40 g/d，女性≥ 20 g/d;或2周内有大量饮酒史，折合酒精量>80 g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。酒精量换算公式为:g=饮酒量 (ml) x酒精含量 (%)x 0.80 2.临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等;随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征。 3.生化指标,血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT), y一谷氨a转肽酶 (GGT)、总胆红素 (TBil),凝血酶原时间 (PT)和平均红细胞容积 (MCV)等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT>2，有助于诊断。 4.肝脏B超或CT检查有典型表现。 5.排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等。 符合第1,2,3项和第5项或第1,2,4项和第5项可诊断酒精性肝病;仅符合第1、2项和第5项可疑诊酒精性肝病。四、酒精性肝病临床分型 四、酒精性肝病临床分型 1.轻症酒精性肝病:肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。 2. 酒精性脂肪肝:影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT, AST可轻微异常。 3.酒精胜肝炎:血清ALT, AST或GGT升高，可有血清TBil增高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺 炎、急性肾功能衰竭、上消化道出血，可伴有内毒素血症。 4.酒精性肝纤维化:症状及影像学无特殊。未做病理检时，应结合饮酒史、血清纤维化标志物 (透明质酸、III型胶原、N型胶原、层薪连蛋白)、GGT, AST/ALT、胆固醇、载脂蛋白一Al, TBil, a 2巨球蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这些指标十分敏感，应联合检测。 5.酒精性肝硬化:有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。 五、过去分类： 五、过去分类：轻症酒精性肝病（alcoholic minimal lesion，AML）病变程度较轻不足以诊为下列者 酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL） 酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH） 酒精性肝纤维化（alcoholic hepatic fibrosis，AF） 酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC） ALD合并慢性病毒性肝炎者， 七、诊断-影像学诊断七、诊断-影像学诊断 影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，且难以检出<33%的肝细胞脂肪变。 (一)B超诊断 1.肝区近场回声弥漫性增强 (强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减。 2.肝内管道结构显示不清。 3.肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝。 4.彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。 5.肝右叶包膜及横隔回声显示不清或不完整。 具备上述第1项及第2-4项 中一项者为轻度脂肪肝;具备上述第1项及第2-4项中两项者为中度脂肪肝;具备上述第1项以及2一4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。 null八、诊断- CT诊断 弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者为轻度;肝/脾CT比值≤ 0.7但大于0.5者为中度;肝/脾CT比值≤ 0.5者为重度。 九、诊断-组织病理学诊断 九、诊断-组织病理学诊断 酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝 细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为:单 纯性脂肪肝、酒精性肝炎肝纤维化和肝硬化。 (一)单纯性脂肪肝 依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度 (F0一 4):FO<5%肝细胞脂肪变;F1 5%一30%肝细胞脂肪变;F2 31%一50%肝 细胞脂肪变性;F3 51%一75%肝细胞脂肪变;F4 75%以上肝细胞脂肪变。(二)酒精性肝炎肝纤维化(二)酒精性肝炎肝纤维化F:脂肪肝分度 酒精性肝炎的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致，分为4(FO一4); G:炎症分级 依据炎症程度分为4级 (GO一4): GO无炎症;G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在 个别点灶状坏死中央静脉周围炎;G2腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点状坏死增多，出现 Mallory小体，门管区轻至中度炎症;G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，出Mallory小体和凋亡小体，门管区中度炎症伴和 (或)门管区围炎症;G4融合性坏死和 (或)桥接坏死。 S:纤维化分期。 依据纤维化的范围和形态，肝纤维化分为4期(SO一4):无纤维化;S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤 维化中央静脉周围纤维化;S2纤维化扩展到门管区，中央静脉周硬化性玻璃样坏死，局灶性或广泛的门管 区星芒状纤维化;S腺泡内广泛纤维化，局灶性或广泛的桥接纤维化;S4肝硬化酒精性肝炎肝纤维化 组织病理学诊断报告:酒精性肝炎F(0一4) G (0一4) S (0一4); 腺泡3带-终末肝小静脉（V）周围带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃Mallory小体 (三)肝硬化 (三)肝硬化 肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。四、治疗四、治疗 酒精性肝病的治疗原则 1.戒酒和营养支持， 2.减轻酒精性肝病的严重程度; 3.改善已存在的继发性营养不良 4.对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。 1.戒酒:戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。戒酒过程中应注意戒断综合征 (包括酒精依赖者，神经精神症状的出现与戒酒有关，多呈急性发作过程，常有四肢抖动及出汗等症状，严重者有戒酒性抽搐或癫痛样痉挛发作)的发生。 2.营养支持:酒精性肝病患者需良好的营养支持，在戒酒的基础上应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B, C,K及叶酸null3.药物治疗 (1)糖皮质类固醇可改善重症酒精性肝炎患者的生存率 (2)美他多辛可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状和行为异常 (3)多烯磷脂酸胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势。甘草酸制剂、水飞蓟素类和多烯磷脂酞胆碱等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。 4.抗肝纤维化:酒精性肝病患者肝脏常伴有肝纤维化的病理改变，应重视抗肝纤维化治疗 。对现有多个抗肝纤维化中成药或方剂，今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以客观评估其疗效和安全性。 5.并发症处理:积极处理酒精性肝硬化的并发症 (如门静脉高压、食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞肝癌等 6.肝移植:严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，要求患者肝移植前戒酒3一6个月常用保肝药物常用保肝药物趋脂物质：胆碱、蛋氨酸、VitB co、二氯醋酸二异丙胺、多烯磷酯酰胆碱 抗炎：益生菌、已酮可可碱、 TNFα抗体、乳果糖 抗氧化：Vit E、Vit C、β-甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、GSH、SAMe、水飞蓟素、多烯磷酯酰胆碱、牛磺酸 保护生物膜：多烯磷酯酰胆碱、水飞蓟素 消炎利胆：UDCA 、胆宁片、多烯磷酯酰胆碱？ 抗纤维化：扶正化淤胶囊、复方甲软肝片、安珐特、甘利欣、多烯磷酯酰胆碱 五、预后五、预后 通常认为酒精性脂肪肝为良性病变,尽管急性脂肪肝可导致门脉高压,但戒酒后其结局可逆转。如果酒精性脂肪肝患者继续饮酒,连续肝活检证实可发生更严重的肝损伤。Marbet等报道16例酒精性脂肪肝患者中有5例在8年时间里发展为肝硬化。同样地,Sorensen等报道336例患者经过10年后有13%至18%发展为肝纤维化或肝硬化。就预测预后来说,肝炎和肝硬化有明显的组织学病变。仅肝硬化是预后差的一个指征。 非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)null非酒精性脂肪性肝病大体标本一、定义一、定义非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver,NAFL）是一类肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临床病理综合征。NAFL已成为常见肝病之一，主要包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）和脂肪性肝硬化三种类型,NAFL的有效防治可望阻止慢性肝病进展并改善患者的预后。 二、非酒精性脂肪肝病的发病机理:二、非酒精性脂肪肝病的发病机理:三、临床诊断标准 三、临床诊断标准 1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g 2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性 等可导致脂肪肝的特定疾病。 3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝 脾肿大等非特异性症状及体征。 4.可有体重超重和 (或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、 高血压等代谢综合征相关组分。 5.血清转氨酶和Y一谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高(小于5 倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基转移酶 (ALT)增高为主。 6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。 7.肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 凡具备下列第1一5项和第6或第7项中任何一项者 即可诊断为NAFLD null诊断流程null高危人群B超和/或CT弥漫性脂肪肝饮酒史有无酒精性肝病转氨酶异常(>1.5ULN)无有（>2次)非酒精性脂肪肝随访肝酶学异常脂肪肝＋肝炎非酒精性脂肪性肝炎 诊断流程图 代谢综合征？了解-代谢综合征 （Metabolic Syndrome)：了解-代谢综合征 （Metabolic Syndrome)：代谢综合征是指多种代谢异常集簇发生在某一个体的异常病理生理现象。 代谢综合征的诊断标准null非酒精性脂肪肝病高危人群非酒精性脂肪肝病高危人群肥胖症：成人57.5％～74% ，儿童22.5％～52.8% 体重变化：近期体重变化显著（>5kg） 糖尿病：NIDDM40％、IDDM4.5％ 高脂血症：20％ ～ 92％为高TG血症 慢性肝损：不明原因性转氨酶轻至中度升高或肝肿大 接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂 多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快 二、临床分型标准二、临床分型标准(一)非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1, 2项和第3项或第4项中任何一项者 即可诊断。 1.具备临床诊断标准1一3项。 2.肝生物化学检查基本正常。 3.影像学表现符合脂肪肝诊断标准。 4.肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 null(二)非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1一3项或第1项和第4项者即可诊断。 1.具备临床诊断标准1一3项。 2.存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上。 3.影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准。 4.肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。 (三)NASH相关肝硬化 凡具备下列第1, 2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断。 1.具备临床诊断标准1一3项。 2.有多元代谢紊乱和 (或)脂肪肝的病史。 3.影像学表现符合肝硬化诊断标准。 4.肝组织学表现符合肝硬化诊断标准，包括NASH合并 肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。 三、影像学诊断 三、影像学诊断 影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略 判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬 化，但其不能区分单纯性脂肪肝NASH，且难以检出 <33%的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强 以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。 (一)CT诊断 弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或 等于1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值(1.0但大 于0.7者为轻度;肝/脾CT比值(0.7但大于0.5者为中度; 肝/脾CT比值《0.5者为重度。 null(二) B超诊断 1.肝区近场回声弥漫性增强 (强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减。 2.肝内管道结构显示不清。 3.肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝。 4.彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少 或不易显示，但肝内血管走向正常。 5.肝右叶包膜及横幅回声显示不清或不完整。 具备上述第1项及第2一4项中一项者为轻度脂肪肝; 具备上述第1项及第2--4项中两项者为中度脂肪肝; 具备上述第1项以及第2-4项中两项和第5项者为重度 脂肪肝。 四、组织病理学诊断 四、组织病理学诊断依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD可分为: 单纯性脂肪肝、NASH, NASH相关性肝硬化。 (一)单纯性脂肪肝 依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4 度 (F0一4):F0<5%肝细胞脂肪变;F1 5%一30%肝细胞脂肪 变;F2 31%一50%肝细胞脂肪变性;F3 51%一75%肝细胞脂 肪变;F4 75%以上肝细胞脂肪变。 (二)NASH NASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致，分为4度(F0一4) 依据炎症程度把NASH分为3级 (G0一3): G0无炎症;G1腺泡3 带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死;G2 腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，门管区 轻一中度炎症;G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶 状坏死明显，门管区轻至中度炎症伴/或门管区周围炎症 null依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化程度分为4期(S0一4):S0无 纤维化;S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化;S2纤维化扩展到 门管区，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化;S3纤维化扩展到门管区周 围，局灶性或广泛的桥接纤维化;S4肝硬化。 NASH组织病理学诊断报告:NASH-F (0一4) G (0一3)S (0一4), 儿童NASH组织学特点，小叶内炎症轻微，门管区炎症重于小叶内炎症， 很少气球样变，小叶内窦周纤维化不明显，门管区及其周围纤维化明 显，可能为隐原性肝硬化的重要原因。肝细胞核糖原化是 “静态性NASH” 的组织学特点。 (三)NASH相关肝硬化 肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节 性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。 （1）糖尿病性脂肪肝 （2）高脂血症性脂肪肝 （3）肥胖性脂肪肝 （4）营养失调性脂肪肝 （5）药物性脂肪肝 （6）妊娠期急性脂肪肝 （1）糖尿病性脂肪肝 （2）高脂血症性脂肪肝 （3）肥胖性脂肪肝 （4）营养失调性脂肪肝 （5）药物性脂肪肝 （6）妊娠期急性脂肪肝 过去按病因分类五、治疗五、治疗 (一)最初评估 1.相关危险因素的存在，并证实NAFLD的诊断。 2. NAFLD/NASH的肝脏脂肪变性以及炎症和纤维化程度。 3.代谢综合征累及的其他器官的病变状态。 4.其他，对包括家族史、环境因素、生活方式改变、 服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。null(二)治疗对策 1.防治原发病或相关危险因素 (1u). 2.基础治疗:制定合理的能量摄人以及饮食结构调整、中等量有氧运动、 纠正不良生活方式和行为 o 3.避免加重肝脏损害:防止体重急剧下降、滥用药物及其 他可能诱发肝病恶化的因素。 4.减肥:所有体重超重、内脏性肥胖以及短期内体重增长迅速的NAFLD患 者，都需通过改变生活方式控制体重、减少腰围。基础治疗6个月体重下 降每月<0.45 kg，或体重指数(BMI) > 27 kg/m2合并血脂、血糖、血压 等两项以上指标异常者，可考虑加用西布曲明或奥利司他等减肥药物， 每周体重下降不宜超过1.2 kg(儿童每周不超过0.5 kg), BMI > 40 kg/m2 或BMI>35 kg/ml合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者，可考虑近 端胃旁路手术减肥 null5.胰岛素增敏剂:合并2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖者，可考虑应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物，以期改善胰岛素抵抗和控制血糖 6.降血脂药:血脂紊乱经基础治疗和 (或)应用减肥降糖药物3-6个月以上，仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者，需考虑加用贝特类、他汀类或普罗布考等降血脂药物 7.针对肝病的药物:NAFLD伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗3 -6个月仍无效，以及肝活体组织检查证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酞胆碱、维生素E、水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物 ，但不宜同时应用多种药物。 8.肝移植:主要用于NASH相关终末期肝病和部分隐源性肝硬化肝功能失代偿患者的治疗，肝移植前应筛查代谢情况。BMI>40 kg/ml为肝移植的禁忌证 。 (三)治疗的监测(三)治疗的监测 1.自我验效及监测，设置能让患者就自己的饮食、运 动、睡眠、体重及与生活质量相关的观察指标，例如 做简单的图表化记录，以供评估 2.原发疾病和肝病相关临床症状和体征的评估，需警 惕体重下降过快 (每月体重下降大于5 kg)导致亚急性 NASH和肝功能衰竭的可能 3.代谢综合征的组分及其程度的实用目标及治疗控制目标的 观察 null4.肝脏酶学和肝功能储备的评估，后者可采用Child一Pugh分级和(或) MELD评分系统。 5.影像学评估肝脏脂肪浸润的程度及分布类型 6.肝脏炎症和进展性纤维化非创伤性指标的动态观察，包括血清纤维化标记物以及其他相关实验室指标 7.肝活体组织检查评估肝脂肪变、炎症和纤维化的改变，监测治疗的效果、安全性及评估预后 8.基础治疗相关药物不良反应的临床及实验室相关检查。 非酒精性脂肪肝预后良好，但在重度肥胖性脂肪肝中，约25%有肝纤维化，1.5—8.0%发生或即将发生肝硬化。因此，目前非酒精性脂肪肝已被公认为 隐原性肝硬化的常见原因之一。 非酒精性脂肪肝预后良好，但在重度肥胖性脂肪肝中，约25%有肝纤维化，1.5—8.0%发生或即将发生肝硬化。因此，目前非酒精性脂肪肝已被公认为 隐原性肝硬化的常见原因之一。 五、预后酒精性肝病合并肝炎病毒感染酒精性肝病合并肝炎病毒感染 1.  肝炎病毒现症感染标志阳性。 2.  禁酒后除血清 ALT 和 AST 下降可能不明显外，其他符合酒精性肝病诊断标准。 3.  通常禁酒 4 周后 ALT 和 AST 均应下降至 3ULN 以下，禁酒前 <3ULN 者则应至少下降 70% 。 　　未能符合上述条件者，应取得组织学诊断证据。下列项目可供诊断参考： AST/ALT ＞ 2 ，血清糖缺失转铁蛋白（ CDT ）增高，平均红细胞容积（ MCV ）增高，酒精性肝细胞膜抗体阳性，血清谷氨酸脱氢酶（ GDH ） / 鸟氨酸氨甲酰转移酶（ OCT ）＞ 0.6 ，以及早期 CT 测定肝体积增加（＞ 720cm 3/m2 体表面积）。应注意在 Ⅱ 型醛脱氢酶（ ALDH2 ）活性低下者，即使饮酒折合酒精量＜ 40g /d 也会发生酒精性肝病。酒精量换算公式为：饮酒量（ ml ） × 酒精含量（ % ） ×0.8 （酒精比重）＝ g 。 诊断治疗治疗慢性病毒性肝炎合并酒精性肝病的治疗方法与单纯性酒精性肝病基本相似，但原则上不能使用糖皮质激素，因其可诱导病毒复制导致肝炎活动加剧，并强调在彻底戒酒一段时间后方可考虑进行抗病毒治疗。