紫杉醇制剂研究进展

　　收稿日期 :20052032281 紫杉醇制剂研究进展 唐富山1 ,焦海胜2 ,原凌燕1 ,朱峰梅3 ,李红卫2 (11 金川集团公司医院 ,甘肃 金昌 　737100 ;21 兰州大学第二医院药剂科 ,甘肃 兰州 　730030 ; 31 甘肃省医疗器械质量监督检验站 ,甘肃 兰州 　730030) 　　紫杉醇 ( Paclitaxel , Taxol , TA X) 是由 Wani 和 Wall 等最早从太平洋红豆杉 ( Taxus bravifolia Nutt)的树皮中提取得到的一种四环二萜类化合 物[1 ] 。TAX 具有稳定微管并促进其聚合和组装的 独特作用。临床用其注射液治疗转移性卵巢癌和 乳腺癌效果较好 ,特别是对顺铂耐药或未控制的卵 巢癌亦有效 ,对食道癌和肺癌也有一定疗效。被誉 为 20 世纪后叶抗肿瘤药物研究的最大发现[2 ] 。但 由于 : (1) TAX 药源紧张[3 ] ; (2) TAX 的水溶性低 , 口服生物利用度差 ; (3)现有 TA X 注射液的不良反 应 :易引起过敏反应 ,中性粒细胞减少 ,骨髓抑制及 室性心律不齐等 ,人们广泛开展了 TA X 制剂的研 究。本文主要从提高水溶性、增加靶向性等角度概 述 TA X 制剂研究的进展。 1 　水溶性制剂 由于 TAX 本身几乎不溶于水 (溶解度只有 0125μg ·mL - 1 ) ,在体内利用率低 ,故现行临床使 用的紫杉醇注射液 ( TaxolR )中的 TAX 是靠聚氧乙 烯蓖麻油 ( Cremop hor EL ) 与脱水乙醇以 1 ∶1 的 混合液来稳定和溶解 ,浓度为 6 mg ·mL - 1 ,使用前 用生理盐水或 5 %葡萄糖稀释到最终给药体积。这 种药物载体会引发一些副作用 ,其中包括严重的过 敏反应 ,故在给药前病人需预先进行抗敏处理[4 ] 。 提高 TAX 在水中的溶解度、减少制剂中 Cremo2 p hor EL 的用量是目前 TA X 制剂所要解决的重大 问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。人们首先考虑到在 TA X 的 2′2和 72位连接 上一些水溶性集团制成 TAX 的前药 ,以提高 TAX 的水溶性[5 ,6 ] 。TA X 的前药在生理条件下水解释 放出 TA X。但水溶性前药一般不稳定 ,在一定程 度上还会影响 TA X 的药效 ,因而还没有正式商品 化。人们利用新型制剂技术制成水溶性制剂将 TA X 带入水介质 ,为解决 TAX 的水溶性问题开辟 了一条新途径。 111 　脂质体 Sharma 等[7 ]利用脂质体包裹技术对提高紫杉 醇水溶性进行了一系列研究。他们用二肉豆蔻基 卵磷脂和二肉豆蔻基磷脂酰甘油组成脂质体 ,用氯 化钠2[ N2三 (羟甲基) 甲基222氨基乙磺酸 ]2ED TA (140 ∶10 ∶011)作为缓冲剂 ,制备了含紫杉醇的脂 质体。在耐药性方面比用 Cremop hor EL 为溶媒 有了较大的进步。 112 　聚酯微粒 以聚乳酸、聚己内酯为代表的聚酯微粒 ,通常 采用溶剂蒸发法制备[8 ] ,即把 TA X 和聚酯溶解到 与水相互不溶的二氯甲烷等溶剂中形成溶液 ,并在 搅拌的条件下 ,把该溶剂加入到乳化剂的水溶液 中 ,形成油/ 水型乳液。再在常温下连续搅拌数小 时蒸发有机溶剂 ,离心分离 ,洗涤 ,干燥 ,即得到聚 酯微粒。 113 　聚合物胶束剂型 两亲性嵌段共聚物能有效地提高疏水性药物 的水溶性。Burt 等[9 ]采用固体熔融分散技术 ,用聚 D ,L2乳酸和聚乙二醇单甲醚的嵌段共聚物制备出 的聚合物胶束 TAX 为透明液体。从细胞毒性、最 大耐受量、LD50和抗肿瘤效果上均优于 TAX 注射 液。 114 　环糊精包合物 环糊精是由吡喃型葡萄糖共价键合而成的环 状寡糖。环糊精被广泛用来增加药物的水溶性和 稳定性。Sharma 等[10 ]用了许多环糊精衍生物来包 含紫杉醇 ,使紫杉醇的水溶性都有了不同程度的提 高。但也发现还存在一些困难 ,即溶液稀释时有紫 杉醇沉淀产生。日本 Hara 等[11 ] 用γ环糊精在转 糖苷酶存在下 ,37 ℃乙酸盐缓冲液中与 72葡糖氧基 乙酰紫杉醇反应 3 h ,得到的修饰产物水溶性为 43716μg ·mL - 1 。 　第 31 卷第 2 期 　　　　　　　　　　　　兰 州 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) 　　　　　　　　　　　Vol131 No12 　 　2005 年 6 月 　　　　　　　　　　　Journal of Lanzhou University (Medical Sciences) 　　　　　　　　 　J une 2005 　 115 　粉针剂 张海茹等[12 ] 将注射规格的 TA X、磷脂和胆盐 溶解于有机溶剂中 ,真空蒸发除去有机溶剂 ,使其 成为一薄膜 ,其溶解液采用冷冻干燥法制成粉末 , 即得 TA X 水溶性粉针剂。使用时直接加入 5 %葡 萄糖或 019 %氯化钠注射液溶解后静脉滴注。 2 　靶向制剂 将 TAX 制成靶向制剂 ,可以提高 TAX 在肿 瘤靶部位的浓度 ,降低血液及其它组织中的药物浓 度 ,不仅可以提高疗效 ,还可以降低全身毒副作用。 211 　新型脂质体 TA X 的脂质体是一种很有发展潜力的药物载 体 ,但由于网状内皮系统 ( RES) 及血中蛋白、酶等 因素影响 ,使其难于进入临床。而新型脂质体在靶 向性、稳定性和包封率等方面较普通脂质体有所改 进 ,可望较快进入临床。Sharma 等[13 ] 采用热敏脂 质制备 TAX 的热敏脂质体 ,可以完全消除 Cremo2 p hor EL 带来的毒副作用 ,有效提高 TAX 的抗癌 活性 ,并降低毒副作用。方瑾等[14 ]采用新型偶联剂 SA TA ,将抗人体大肠癌的单克隆抗体与载有 TAX 的脂质体偶联制成免疫脂质体 ,可以大大提高脂质 体的主动靶向性而且该脂质体的稳定性良好 ,抗体 活性保留完好 ,体外细胞毒性高于普通脂质体。 PEGS 脂质体是在脂质中掺入二棕榈酸磷脂酰乙酸 胺 (DPPE) 等类脂的 PEG 衍生物制备而成 , PEG2 DPPE 可以阻止脂质体表面与血浆蛋白中的调理 素相互作用 ,屏蔽 RES 对脂质体的识别 ,从而导致 脂质体稳定性的提高和 RES 吸收比率的降低。 PEGS 脂质体由于原料易得 ,价格适中 ,无免疫毒性 而格外受到重视 ,是长循环脂质体的最重要的研究 方向[ 15 ] 。陈大兵等[ 16 ]采用“乳化蒸发 - 低温固化” 法 ,以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 (DSPE)2PEG2000进行 表面修饰 ,而制备的 TA X 脂质纳米粒的体内消除 半衰期 ( t1/ 2β,10106 h)较普通纳米粒和注射剂大为 延长 (后二者分别为 :2163 h ,1136 h) ;另外 ,其药时 曲线下面积 (AUC) 也显著高于普通纳米粒和注射 剂 ,反映药效亦有所增强。隐形脂质体 ( stealt h li2 posomes)是一种具长循环特性的脂质体 ,不但具有 组织靶向性 ,而且能有效的避免网状内皮系统的捕 获。阎家麒等[17 ]以共沉淀和微流态化两步法制备 了紫杉醇隐形脂质体 ,用两亲性聚乙二醇 - 二硬脂 酰磷脂酰乙醇胺 ( PEG2DSPE) 对脂质体膜进行修 饰 ,脂质体平均粒径 8010 nm ,包封率 98 % ,传统脂 质体粒径 13614 nm ,包封率 89140 % ,小鼠静脉注 射后 24 h ,隐形脂质体血液中驻留 35 %以上 ,而普 通脂质体为 10 % ;隐形脂质体在富含网状内皮细胞 的肝、脾组织摄取不足 10 % ,而普通脂质体高达 50 %以上 ,说明紫杉醇隐型脂质体延长了药物在血 液循环中的时间并减少了网状内皮系统的吞噬。 212 　微球 Dhanikula 等[18 ]综述了 TA X 微球用作肿瘤靶 向化疗的可能性。Burt 等[ 19 ] 用溶剂挥发法将可生 物降解的聚乳酸 ( PL A) 和不可生物降解的 ( EVA) 为载体材料 ,制备了粒径分别为 10～30μm 和 30 ～100μm 的 TAX 微球 ,以 50 ∶50 的比例混合 ,测 得其包封率为 95 %～100 % ,载药量为 016 % ,50 d 后 , TA X 从微球中释放了 10 %～13 % ,动物模型实 验提示 , TAX 微球可经动脉栓塞 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 靶向治疗肿 瘤。TAX 微球尚可用于腹腔内肿瘤的预防 ,效果 优于 TAX 注射液[ 20 ] 。熊学敏等[21 ] 以明胶作为包 合材料 ,采用单凝法 ,以适当材料作阻滞剂 ,对 TAX 原料进行包合制备了 TAX 微球。 213 　微乳 阎家麟等 [ 22 ]用 PEG、TAX 和 PEG2DSPE 的 氯仿溶液在氮气流下减压成膜 ,加入经水化超声处 理的玉米油 ,进一步超声处理后 ,通过微流化器使 其微乳化 ,所制得的 TA X 微乳粒径为 50～ 100 nm ,包封率 ≥9912 % ,在冰箱、室温和 37 ℃三种条 件下留样观察 90 d ,紫杉醇微乳未见分层、絮凝、合 并和破裂。外观、色泽、粒径及其分布均无明显改 变。实验表明 ,紫杉醇微乳比泰素配方的急性毒性 降低了 10 %～60 %。采用兔以泰素静脉注射制剂 为参比标准 ,测得静注和口服紫杉醇微乳的生物利 用度分别为 (107 ±2) %和 2214 %。紫杉醇属一种 水不溶性药物 ,单纯口服其生物利用度几近于零。 微乳作为药物载体 , 兔口服生物利用度达到 2214 % ,则为开发人的口服给药途径提供了依据。 214 　磁性非离子表面活性剂泡囊 张景勍等[23 ] 采用逆向蒸发法制备 TA X 磁性 泡囊 ,方法如下 :将处方量胆固醇、双鲸蜡磷脂酸、 α2生育酚和 TAX 溶于乙醚 ,减压蒸发去有机溶剂 至瓶内壁上形成一层脂质薄膜 ,加入适量乙醚和含 适量磁粉的缓冲液 ,在水浴型超声仪上超声至混合 物形成单相体系。再减压蒸发至凝胶形成 ,继续减 压蒸发至形成水性悬浊液 ,充氮气 ,冰浴超声一定 时间 ,即可制备得到 TAX 磁性泡囊。所得泡囊药 物包封率为 96129 % ,平均粒径为 21596μm ,p H 为 89 　　　　　兰 州 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) 　　　　　　　　　　　　　　第 31 卷 　 6162。其冻干品密封 ,分别置冰箱内 (3～5 ℃) 、室 温 (15～25 ℃)与 37 ℃(R H 75 %)放置 3 个月 ,外观 形态、粒径及其分布、包封率均无变化。 以上研究表明 ,将紫杉醇通过制成不同类型的 脂质体、聚酯微粒、聚合物胶囊、环糊精包合物、微 球、微乳及磁性泡囊等新型制剂或制剂前体形式 , 均可有效提高其抗癌效果 ,降低全身毒副作用。随 着制剂技术的飞速发展 ,具有良好水溶性、靶向性 甚至可口服充分利用的紫杉醇新型给药系统必将 不断涌现 ,使得有限的紫杉醇资源能更好地为人类 癌症化疗发挥更大的作用。 参 　考 　文　献 [1 ] 　翁开敏 ,贺金山. 紫杉醇研究概况 [ J ] . 海峡药学 , 2002 ,14 (2) :5. 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