注射用加替沙星处方及工艺研究

注射用加替沙星处方及 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 研究 郭忠军 ,何利群 (哈尔滨誉衡药业有限公司 ,黑龙江 哈尔滨 150025) 摘要 :目的　研究注射用加替沙星的处方、处方依据 ,及冻干制备工艺。方法 　选择最佳的赋型剂、支 架剂、pH调节剂及冻干制备工艺。筛选本研究中最佳处方及冻干工艺 ,通过加速试验考察注射用加替沙星 的稳定性。结果 　以甘露醇为赋型剂、乳酸为 pH调节剂 ,预冻温度 - 30 ℃,减压干燥约 30 h 的工艺条件下 , 制备注射用加替沙星各项指标均合格质量稳定。结论 　通过改良剂型可以使药物在保持原有作用的基础 上 ,提高药效、增加稳定性 ,便于储存及运输。 关键词 :药物学 ;加替沙星 ;处方 ;冻干工艺 ;低共溶点 学科分类代码 : 310147 　　　　中图分类号 : R91 　　　　文献标识码 : A 文章编号 : 1004 - 5775 (2005) 06 - 0422 - 02 Study on the Prescription and Technique of Gatifloxacin GUO Zhong - jun , HE De - qun ( The Yuheng Pharmaceutical Company Limited of Harbin City , Harbin 150025 , China ) Abstract :Objective 　To discuss the prescription , its according and technique with freezing. Methods 　The best vehicle , shaft , Ph regulator were selected and best prescription and freezing technique were screened to observe the stability of the drug. Results 　The gatifloxacin could be stable with quality under the condition of mannitol , lactic acid and at - 30 Co through 30h. Conclusion 　The improve dose could keep the primary action and improve the effect , stability and easy to carry. Key words :Gatifloxacin ; Prescription ; Freezing technique 　　加替沙星为 8 - 甲氧氟喹诺酮类外消旋化合物 ,体外具 有广谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性 ,共 R - 和 S - 对映体抗菌活性相同 ,本品抗菌作用是通过抑制细菌的 DNA 旋转酶和拓扑异构酶 Ⅳ,从而抑制细菌 DNA 复制、转录和修 复过程。用于治疗敏感菌株引起的感染性疾病 ,如慢性支气 管炎急性发作 ;急性鼻窦炎 ;社区获得性肺炎 ;单纯性或复杂 性泌尿道感染 ;肾盂肾炎 ;单纯性尿道和宫颈淋病 ,女性急性 单纯性直肠感染〔1〕。 1 　设备与试药 111 　设备 冷冻干燥机 :LYO - 13CLIP上海东富龙 ;玻璃瓶灌装机 : KBJ 上海华东 ;胶塞清洗机 :CDDA - 08 ,上海欣丽 ;过滤器 :美 国 PALL ;高效液相色谱仪 Agileat ;恒温培养箱 :DHP060 ,上海 实验仪器厂。 　　结果见 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 1。实验药物各组均有延长荷瘤小鼠生存时间 的作用 ,最高为可达 83146 %。与生理盐水组比较差异显著 ( P < 0105) 。 312 　龙葵 90 %醇提取物对 S180 (肉瘤)瘤重影响 结果见表 2。实验组中龙葵高剂量组与环磷胺组小鼠体 重增加情况与其他组相比较增长较慢 , ( P < 0105) 。药物治 疗各组与生理盐水组相比较均有明显的抑瘤作用 ,抑制率最 高为可达 51155 % ,为环磷酰胺组 ,龙葵高剂量组与之相近 , 50147 %与生理盐水组比较差异显著 ( P < 0101) 。 表 2 　龙葵 90 %醇提取物对荷瘤 S180瘤重的影响 ( €x ±s ) 分组 剂量(mg/ kg) 数量 (只) 小鼠重量 (g) 前 后 给药前 给药后 瘤重 (g) 抑瘤率 % 生理盐水 等容 10 10 19158 ±2111 24116 ±4104 11486 ±01173 / 环磷酰胺 20 10 8 19143 ±2138 22109 ±3109 3 01720 ±01139 3 3 51155 高剂量组 3715 10 9 19159 ±2175 24197 ±4128 01736 ±01141 3 3 50147 中剂量组 18175 10 9 19135 ±2177 23186 ±3119 01912 ±01216 3 38163 低剂量组 91375 10 10 19137 ±3127 22156 ±3161 3 11025 ±01230 3 31103 　　　　　　3与生理盐水比较 P < 0105 ; 3 3与生理盐水比较 P < 0101 作者简介 :郭忠军 (1968 - ) ,男 ,汉族 ,主管药师。 4 　讨论 我们知道 ,治疗肿瘤的目的是为了延长生命。一种药物 不能延长生命 ,也就没有其研究的价值 ,生命延长率是验证 一种药物是否有效的一个药效学的整体评估指标。从试验 的结果来看 ,龙葵 90 %醇提取物能有效延长荷瘤小鼠生存时 间 ,最大生命延长率为 83146 % ,且龙葵 90 %醇提取物之中剂 量组与高剂量组可明显延长荷瘤 H22 (肝癌) (腹水型) 小鼠的 生存时间。证明了龙葵 90 %醇提取物对 H22 (肝癌)肿瘤的治 疗从药效学方面是肯定的。 抑制肿瘤的生长速度 ,或使肿瘤的瘤体缩小 ,也是评估 某种抗肿瘤药物对肿瘤治疗是否有效的重要的客观指标。 理想的抗肿瘤药物不单是延长肿瘤病患者的生存时间 ,更理 想的是使肿瘤缩小或消失 ,达到彻底根治的目的。从抑瘤实 验结果来看 ,龙葵 90 %醇提取物具有较好的抑瘤效果 ,对 S180 (肉瘤 - 实体型) 的最大抑制率为 50147 % ,其中高剂量组与 生理盐水组比较差异极显著 ( P < 0101) 。 抑瘤率和生命延长率是抗肿瘤药物研究在药效学研究方 面的重要和基础性指标 ,一种药物是否能够抗肿瘤首先表现 在这两个方面。从实验的结果来看 ,目前的研究是肯定的。 参考文献 : 〔1〕陈奇 1 中药药理研究方法学〔M〕1 北京 :人民卫生出 版社 ,19931978～9791 〔2〕刘建文 1 药理实验方法学 ———新技术与新方法〔M〕1 现代生物技术与医药科技出版中心 ,20031299～3031 (编辑 :刘学振) (收稿日期 :2005 - 04 - 11) 224　　 第 29 卷 2005 年第 6 期 　　　　　　　　 黑 　龙 　江 　医 　学 HEI LONGJ IANG MEDICAL JOURNAL 　　　　　　　　　　 Vol. 29 ,No. 6 Jun. 2005 112 　试药 加替沙星 :重庆莱美药业 ;甘露醇 :广西南宁化学制药 ; 右旋糖酐 :陕西京西制药 ;乳酸 :天津化学试剂厂。 2 　实验方法及结果 211 　处方筛选 良好的冻干制剂应具备以下特征〔2〕:外观上形态饱满、 疏松细腻、色泽均匀、体积不变、复水性好、溶液澄明。加替 沙星微溶于水 ,在强光、高热下不稳定 ,有引湿性。参照 WS - 906(X - 671) - 2002 加替沙星原料质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ,将加替沙星 200 mg分别与甘露醇、右旋糖酐以不同的组成及比例制成样 品 ,通过外观、色泽、溶解性等指标考察各处方的合理性。经 过筛选确定加替沙星 200 mg 与甘露醇按一定的比例制成的 样品符合良好冻干 ,且检验合格。故确定最佳处方组成为加 替沙星与甘露醇 (见表 1) 。 表 1 　处方中支架剂选择 名称 处方 1 处方 2 处方 3 处方 4 处方 5 处方 6 加替沙星 (mg) 200 200 200 200 200 200 甘 露 醇 (mg) 40 60 80 0 0 0 右旋糖苷 (mg) 0 0 0 40 60 80 注射用水 (mL) 4 4 4 4 4 4 外　　观 松散 好 好 萎缩 萎缩 萎缩 水　　份 011 0115 2115 3107 2180 3170 复 水 性 易溶 易溶 易溶 不好 不好 不好 　　以上表明 :采用甘露醇作为支架优于右旋糖苷。 212 　pH调节剂的确定 加替沙星为甲氧氟喹诺酮类外消旋化合物 ,水溶液稳定 不影响溶液澄明度。注射剂 pH 值范围一般在 410～910 之 间〔3〕,偏高或偏底均不利于患者应用 ,故必须对本品 pH 值范 围进行考察。 按最佳处方配制的样品溶液用乳酸和氢氧化钠溶液 (011 mol/ L)调节 pH值 ,冻干前的溶液在 pH值 = 310～810 范 围内澄明 ,310～610 范围内溶液颜色浅于黄色 1 号标准比色 液 (见表 2) 。根据《中国药典》2000 年版规定 ,注射剂 pH 值 应为 410～910。故本制剂 pH值范围确定为 410～610。 表 2 　pH值对加替沙星溶液澄明度与颜色的影响 pH值 澄明度 颜色 310 澄明 浅于黄色 1 号标准比色液 410 澄明 浅于黄色 1 号标准比色液 510 澄明 浅于黄色 1 号标准比色液 610 澄明 浅于黄色 1 号标准比色液 710 澄明 浅于黄色 2 号标准比色液 810 澄明 浅于黄色 2 号标准比色液 213 　工艺研究 根据最佳处方及 pH 值 ,测定加替沙星溶液的共溶点和 冻干参数 ,绘制冻干曲线。并对所得成品进行含量测定。通 过对 3 批成品进行考察确定生产工艺。 21311 　测定加替沙星溶液共溶点〔4〕:采用电阻法测定 ,按最 佳处方配制溶液 ,将温度计和万用表的两个电极固定于同一 水平。 - 30 ℃冷冻溶液 24 h ,取出 ,室温放置自然融化 ,当温 度升至 - 18 ℃左右时 ,万用表电阻突然变小 ,说明溶液的共 溶点为 - 18 ℃。由于样品预冻温度应底于共溶点 - 10 ℃左 右。因此 ,在冻干过程中 ,样品预冻温度设定为 - 30 ℃,保持 3 h(见图 1) 。 21312 　测定主要冻干参数 :按处方制备样品溶液 ,分装于 10 mL 西林瓶中 ,每瓶 3185～4115 g ,置于冷冻干燥机中。分别 测定冻干不同时期的隔板温度、产品温度、导热油温度、冷祛 温度及真空。下面以隔板温度、产品温度缓制冻干曲线 (见 图 2) 。 根据以上考察结果 ,确定本制剂的冻干工艺为预冻温 度 : - 30 ℃保持 3 h ,冷祛温度 : - 50～ - 60 ℃;前箱真空 : (10 ±2) Pa ;升华阶段约 16 h ;解吸附阶段约 6 h。 图 1 　注射用加替沙星低共溶点测定图 产品低共溶点测定曲线 横坐标 :温度 ( ℃) ;纵坐标 :电阻值 (MΩ) 图 2 　注射用加替沙星的冻干曲线 ①②预冻阶段 ; ③升华阶段 ; ④解吸附阶段 ; ⑤保温阶段 产品温度 板温 21313 　处方工艺验证 :按最佳处方及拟定工艺制备样品 ,通 过温度 45 ℃;相对湿度 75 % ;光照 4 000 lx的条件下进行加速 实验考察 3、6、9 d 样品的稳定性。以验证处方和工艺的合理 性〔5〕。结果发现样品在高温、高湿、强光的条件下均形态饱 满、洁白饱满 ,加入 4 mL 水迅速溶解、溶液澄明 ,含量检验均 为 9712 %～9918 % ,与原检验指标一致 ,有关物质合格 ,水分 ≤2 %。表明本处方及冻干工艺能生产出合格的注射用加替 沙星。 21314 　加替沙星样品含量测定 :采用高效液相色谱法测定 加替沙星冻干品的含量。色谱条件 :色谱柱为 shim - pack C18 柱 (150 mm×4. 6 mm×5μm) ,流动相为磷酸盐缓冲液 (磷酸 二氢钾 618 g ;三乙胺 5 mL ;磷酸 4 mL ;加水至 1000 mL) - 乙 晴 (70∶30) ;检测波长λ= 292 nm。 3 　讨论 通过改良剂型 ,可以使药物在保持原有特性的基础上 , 增加加替沙星的稳定性 ,延长产品的储存期 ,有效地防止了 微生物污染。注射用加替沙星是在注射剂的基础上进行了 处方优化和工艺改进研制而成的。通过考察不同支架、不同 pH值对冻干制品的影响。结论表明 : (1) 甘露醇做为赋型剂 在外观、复水性、冻干时间上均优于右旋糖甘 ; (2) pH 值对加 替沙星溶液颜色有影响 ,选乳酸做 pH 调节剂强于 (011 mol/ L)盐酸。 预冻温度、制品温度、前箱真空、冻干时间等参数对冻干 工艺 ,是非常关键的技术性指标〔6〕,冻干机性能也是非常重 要的。本品种预冻温度一般选择低于溶液共溶点 10 ℃,使溶 液完全冻实。前箱温度与真空应保持动态平衡。升华阶段 制品温度应低于共溶点 5～10 ℃左右。本产品最佳冻干工艺 为 :预冻温度 - 30 ℃、保持 3 h、减压干燥约 30 h。 加替沙星采用冷冻干燥工艺可保持药品原有的理化性 质 ,减少有效成分损失 ,产品在形状、体积等方面均一性好 , 含水量低易于长期保存。加入溶剂后迅速溶解 ,减少微生物 污染几率。注射用加替沙星的成功研制 ,解决了加替沙星注 射剂储存和运输上的难题 ,为其推广使用尊定了基础。 参考文献 : 〔1〕百慧良 ,李武臣 1 药品生产验证指南〔M〕12003 版 1 化学工业出版社 1 〔2〕奚念朱 ,药剂学〔M〕1 北京 :人民卫生出版社 ,19941 〔3〕国家药典委员会编 1 中华人民共和国药典 (二部) 1 2004 版 1 北京 :化学工业出版社 1 (编辑 :刘学振) (收稿日期 :2004 - 12 - 10) 324 第 29 卷 2005 年第 6 期 　　　　　　　　　　 黑 　龙 　江 　医 　学 HEI LONGJ IANG MEDICAL JOURNAL 　　　　　　　　 Vol. 29 ,No. 6 Jun. 2005