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儿童闭塞性毛细支气管炎的研究进展

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儿童闭塞性毛细支气管炎的研究进展 14 Rubinfeld AR, Pain MC. Percep tion of asthma. Lancet, 1976, 1: 8822884. 15 Stravinskaite K, Malakauskas K, Sitkauskiene B , et al. Percep tion of dyspnea in asthmatics with normal lung function. Medicina ( Kaunas) , 2005, 41: 7472753. 16 Martinez FD. Tow...

儿童闭塞性毛细支气管炎的研究进展
14 Rubinfeld AR, Pain MC. Percep tion of asthma. Lancet, 1976, 1: 8822884. 15 Stravinskaite K, Malakauskas K, Sitkauskiene B , et al. Percep tion of dyspnea in asthmatics with normal lung function. Medicina ( Kaunas) , 2005, 41: 7472753. 16 Martinez FD. Toward asthma p revention2does all that really matters happen before we learn to read? N Engl J Med, 2003, 349: 14732 1475. 17 Ekici M, Apan A, Ekici A, et al. Percep tion of bronchoconstriction in elderly asthmatics. A sthma, 2001, 38: 6912696. 18 Male I, R ichter H, Seddon S. Children′s percep tion of breathlessness in acute asthma. A rch D is Child, 2000, 83: 3252329. 19 Baker RR, M ishoe SC, Zaitoun FH. Poor percep tion of airway obstruction in children with asthma. J A sthma, 2000, 37: 6132624. 20 Turcotte H, Boulet L2P. Percep tion of breathlessness during early and late asthmatic responses. Am Rev Resp ir D is, 1993, 148: 5142 518. 21 B ijl2Hofland ID, Cloosterman SG, Folgering HT, et al. 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(收稿日期 : 2005212212) (本文编辑 :江澜 ) 作者单位 : 100045首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科 儿童闭塞性毛细支气管炎的研究进展 王维  申昆玲   1901年德国病理学家 Lange首次报道并命名了闭塞性 毛细支气管炎 ( bronchiolitis obliterans, BO ) [ 1 ]。事隔一个世 纪 ,有关 BO的流行病学、发病机理、有效治疗及预后等诸多 方面仍处于未知和不确定阶段。但随着心、肺和骨髓移植的 广泛开展 , BO作为其主要而严重的并发症越来越引起人们 的重视 [ 2 ]。现将近年来有关儿童 BO的一些研究新进展作 一综述。 一、病因 BO的起病是由多种原因引起的小气道上皮的损伤 ,这 些因素包括感染、异体骨髓移植、肺移植、吸入有毒气体、自 身免疫性疾病和药物不良反应等 [ 3 ]。 1. 感染 :儿童 BO通常继发于下呼吸道感染 ,病毒感染 最多见。最常见的病原是腺病毒 [ 4 ]。一组儿童重症腺病毒 性肺炎的临床资料显示 : 9例重症腺病毒性肺炎患儿急性期 死亡 1例 ,存活 8例中有 5例后期发展成 BO,约 6215% ,占 相当高的比例 [ 5 ]。有资料 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明 ,异常或过分的宿主自身免疫 反应和炎症反应在重症腺病毒性肺炎患儿发展成 BO的过 程中发挥重要作用 [ 3, 6 ]。 其他病毒如麻疹病毒、单疱病毒、流感病毒、副流感病毒 3型、人类免疫缺陷病毒 1型等感染均有报道与 BO相关。 而呼吸道合胞病毒作为 BO 的前期感染病原缺乏文献依 据 [ 3 ]。有报道支原体感染、百日咳等与 BO的发生相关。其 病机也考虑为宿主异常的免疫反应和炎症反应所致 [ 3, 6, 7 ]。 2. 器官移植 :急性移植物抗宿主反应是移植后 BO发生 的高危因素 [ 8 ]。其他非免疫因素如骨髓移植前的状态、骨髓 移植过程中的疾病 ,尤其是骨髓移植后的病毒性肺炎、免疫 抑制剂的应用也参与 BO的形成 [ 3 ]。 31吸入或摄入有毒物质 :通常初次暴露于有毒气体患 者会迅速发生肺水肿和 (或 )成人呼吸窘迫综合征。幸存者 经过 1~4周的时间可以发生无症状的慢性气流阻塞 [ 3 ]。 41自身免疫性疾病和血管炎 :绝大多数文献报道的与 胶原病相关的 BO病例都来自成人。至今尚不清楚 BO是与 疾病过程相关还是与治疗用药有关 [ 3 ]。 51其他 :如胃食管返流、宿主因素或环境因素对 BO的 发病可能很重要 [ 6, 9 ]。 二、病理基础 BO的肺部特征性病理改变包括大气道的支气管扩张 , ·472· 中华儿科杂志 2006年 4月第 44卷第 4期  Chin J Pediatr, Ap ril 2006, Vol 44, No14 小气道炎性细胞、肉芽组织和 (或 )纤维组织阻塞和闭塞 ,细 支气管旁的炎症和 (或 )纤维化 ,肺不张和血管容积和 (或 ) 数量的减少 [ 6 ]。其支气管损伤的具体表现为两种类型 :狭窄 性毛细支气管炎和增殖性毛细支气管炎 [ 10 ]。新近还有研究 探讨 BO患儿病理改变中毛细支气管炎性浸润的特异性 ,提 示 BO患儿较正常儿童有大量 CD +8 、CD +4 、CD +20、粒酶 B +和 穿孔素阳性淋巴细胞浸润 [ 4 ]。 三、临床表现 BO起病多为急性或亚急性 ,病程进展较缓。临床病情 轻重不一 ,主要表现为急性感染或肺损伤后持续出现慢性咳 嗽、喘息、呼吸困难 ,运动耐受性差 ,达数月或数年 ,对支气管 扩张剂无反应。易患呼吸道感染 ,并可因此而使症状加重。 喘鸣音和爆裂音是最常见的体征 ,呼吸增快 ,重者可有三凹 征 ,杵状指不多见 [ 6, 9, 11, 12 ]。 四、实验室检查 11动脉血气 :可显示低氧血症 ,动脉血氧饱和度可用来 评估病情的严重程度 [ 6, 12 ]。 21肺功能 : 特异性地表现为不可逆的阻塞性肺疾病 ,即 呼气流量的明显降低。第一秒用力呼气容积及呼气中期的 用力呼气流速被认为是诊断 BO的敏感指标。随病情进展 , 肺功能可由阻塞性通气功能障碍变为限制性或混合性通气 功能障碍。肺功能检查还可用于 BO疗效的观察。因为儿 童处于成长发育过程之中 ,肺功能指标建议用所测值占预计 值的百分数来表示 ,而不提倡使用绝对值 [ 6, 12215 ]。 31影像学 : 胸片无明显特异性改变 ,可表现为两肺过度 充气 ,支气管充气相 ,胸膜下肺泡囊性变。随病情进展 ,影像 学出现斑片状肺泡浸润影 ,呈毛玻璃样 ,边缘不清 [ 12 ] ,可有 单侧透明肺的特异性表现 [ 6 ]。 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 20例感染后 BO患儿的 胸片改变 : 13例有过度充气 , 8例有支气管壁增厚 , 8例有间 质浸润 , 5例有肺不张 , 2例有肺实变 [ 9 ]。 近年来 ,高分辨率 CT (HRCT)在儿童呼吸道疾病诊断 中的应用提高了临床诊断 BO的能力 [ 9 ]。BO患者的薄层 CT显示马赛克灌注征、支气管扩张、支气管壁增厚和气体潴 留等特异性征象 [ 14 ]。其中马赛克灌注征的出现是由于呈斑 片样分布的狭窄性毛细支气管炎和增殖性毛细支气管炎的 病理改变 ,及由此产生的局部缺氧 ,血管痉挛造成局部血流 灌注减少共同形成的气体潴留征象 [ 6, 10, 14, 16 ]。有文献报道 14名 BO患者 HRCT结果 : BO最一致的征象是呼气相气体 潴留 ,占患者总数的 100% , 其他征象如支气管壁增厚占 93% ,吸气相透光衰减占 79% ,毛玻璃样改变占 50% ,马赛 克征占 50%。马赛克征的出现高度提示 BO的可能 [ 17 ] ,提 示呼气相 CT气道阻塞和气体潴留征象较吸气相更加清楚 , 对诊断小气道阻塞的作用更大 [ 18 ]。一项近期的前瞻性研究 显示 : 38例心肺移植后患者的 111张呼气相 CT中 ,表现气 体潴留所占的比例大于 32% ,对 BO的诊断具有 8715%的敏 感性和特异性。另一组小样本研究显示 :呼气相 CT表现的 气体潴留征象对于病理已经证实的 BO具有 74%的敏感性 和 67%的特异性 [ 15 ]。所以建议 BO 患者最好行呼气相 HRCT检查 [ 19 ]。需注意气体潴留虽是 BO患者最常见的 CT 征象 ,但在 BO临床表现出现之前和早期阶段 ,本征象的敏 感性并不像以往报道得那样高 ,并不能以此作为早期诊断 BO的依据 [ 14 ]。 41肺通气灌注扫描 : BO患者肺通气灌注扫描显示斑块 状分布的通气、血流灌注减少 [ 6 ]。 51纤维支气管镜 (简称纤支镜 )及肺泡灌洗液细胞学分 析 :可利用纤支镜检查除外气道发育畸形的存在和取支气管 黏膜活检。许多横断面研究和 3项前瞻性研究提示 BO与 肺泡灌洗液中性粒细胞升高相关 ,但尚未特异或敏感到足以 用来诊断 BO,故气道畸形者不需要做纤支镜检查 [ 6, 15 ]。 五、诊断和鉴别诊断 BO的诊断主要依赖于临床表现、肺功能和 HRCT改变。 确诊依靠病理 ,但由于病变呈斑片样分布 ,肺活检不但有创 且不一定取到病变部位 ,临床应用特别在儿科受到限制 [ 9 ]。 临床诊断 BO的条件为 : (1)急性感染或急性肺损伤后 6周 以上的反复或持续气促 ,喘息或咳嗽、喘鸣 ,对支气管扩张剂 无反应。 (2)临床表现与胸片轻重不符 ,临床症状重 ,胸片 多为过度通气。 ( 3)肺 CT显示 :支气管壁增厚 ,支气管扩 张 ,肺不张 ,马赛克灌注征。 ( 4 )肺功能示阻塞性通气功能 障碍。 (5)胸片为单侧透明肺。 ( 6)排除其他阻塞性疾病 , 如哮喘、先天纤毛运动功能障碍、囊性纤维化、异物吸入、先 天发育异常、结核、艾滋病和其他免疫功能缺陷等 [ 11, 13 ]。 BO常需与以下疾病鉴别 : 1.急性下呼吸道感染 :特异性的临床和影像学表现持续 数周或数月 ,伴反复发作的肺不张、肺炎和喘息 ,提示 BO的 存在 [ 9 ]。 2. 哮喘 : BO咳喘持续病史长 ,支气管扩张剂吸入不能 缓解 , CT显示小支气管柱状扩张 ,马赛克征和间质改变不符 合哮喘慢性气道非特异性炎症改变 [ 12 ]。 3. 先天性支气管肺发育异常 :如支气管狭窄、软化 ,先天 性纤毛运动障碍等 ,可行纤支镜检查协助鉴别 [ 11, 15 ]。 4. 气管内异物伴感染 : BO多以急性肺部感染或急性肺 损伤起病 ,持续咳喘 ,广泛细湿啰音 , CT无单侧肺气肿或局 部肺不张等。 51闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎 :本病肺功能示限 制性通气功能障碍 ;影像学改变为双肺多发性斑片状浸润 影 ,双肺弥漫性网状间质阴影或呈大叶分布的肺泡性浸润 影 ,特征性改变为游走性阴影 ;病理显示肺泡和细支气管腔 内的结缔组织肉芽肿为特征性改变 ,机化性肺炎是最重要的 标志 ;激素治疗效果明显 ;预后良好 [ 1, 20, 21 ]。 六、治疗 BO治疗不成功可能是由于诊断过晚 ,不可逆的纤维化 改变和气道阻塞已经存在 [ 3 ]。早期阶段是临床的关键时期 , 早期治疗可能可以阻断疾病的进程 [ 14 ]。目前尚没有世界公 认的 BO治疗准则 [ 6 ]。多采取持续应用类皮质激素和支气 管扩张剂配伍 ,辅以其他支持治疗的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 来治疗 BO [ 13 ]。 11类皮质激素 :由于本病肺部炎症过程 (特别是炎症持 ·572·中华儿科杂志 2006年 4月第 44卷第 4期  Chin J Pediatr, Ap ril 2006, Vol 44, No14 续阶段 )的特点尚不清楚 ,激素需长期应用 ,不是为了逆转严 重的气道阻塞 ,而是为了减少气道高反应性和继发于病毒感 染和过敏的支气管狭窄。一些动物实验已经提示激素可以 减轻这一疾病过程 [ 13 ]。如果激素或其他抗纤维化及抗炎的 治疗在纤维化进展之前使用 ,应该对 BO患者有效 ,因为在 基质出现之前早期的纤维化是可逆的 [ 9 ]。 激素应用的剂量、疗程和形式存在争议。吸入激素可减 少气道高反应性 ,避免全身用药的副作用 ,但实际上严重的 呼吸阻塞使气溶胶根本无法到达肺周围组织 ,有人提议加大 吸入剂量 (二丙酸倍氯米松 > 1500μg) ,但缺乏安全性依 据 [ 13 ]。有人建议口服泼尼松 1~2 mg/ ( kg·d) ,足量 1~3 月后依病情逐渐减量 ,总疗程 1年 [ 12 ]。也有报道联合应用 泼尼松口服和激素吸入治疗 ,疗程 1~60个月不等 [ 9 ]。有文 章还提示对支气管扩张剂有反应 ,应是长期应用激素的指 标 [ 6 ]。静脉用药 [甲泼尼龙 30 mg/ ( kg·d) ,连用 3 d ] ,每 30天 1次可以减少长期全身用药的副作用 ,可用于严重 BO 患者的选择用药 ,但尚缺乏成功和对照的资料 [ 13 ]。9例骨髓 移植后 BO患儿接受大剂量激素治疗 :静脉用甲泼尼龙 10 mg/ ( kg·d) ,连用 3 d,每月 1次 ,依症状持续情况分别应用 了 1~6轮 (平均 4轮 ) ,辅以吸入激素治疗 ,疗效尚好 [ 2 ]。 21支气管扩张剂 :支气管扩张剂可以部分减少阻塞症 状 ,特别在 2岁以内的小儿。吸入短效β2 肾上腺素受体激 动剂 ,应用前后肺功能评估显示不同患者反应不同 ,但绝大 多数患者没有立即的反应出现。至于长效β2 肾上腺素受体 激动剂可考虑用于为减少吸入或全身激素用量的联合用药 , 但不单独使用 [ 13 ]。 31其他 : (1)抗生素 : BO患者易于合并呼吸道细菌感 染 ,病原通常就是气道最常见的病原菌 ,如肺炎双球菌、流感 嗜血杆菌等或它们的混合感染 ,抗生素的选择应针对这些病 原。对于伴有广泛支气管扩张的 BO患者更需要抗生素治 疗 [ 13, 22 ]。大环内酯类抗生素 ,特别是阿奇霉素在抗菌活性 之外有抗炎特性。一项小样本资料显示 : 6例肺移植后 BO 患者长期应用每周 3次阿奇霉素口服治疗 , FEV1 有所改 善 [ 3 ]。 (2)肺部理疗 :肺部理疗对于 BO患儿主要的适应证 是针对支气管扩张和肺不张的治疗 [ 13 ]。目的是为了减少支 气管扩张相关问题的发生率和避免反复细菌感染 [ 9 ]。 ( 3) 氧疗 :一般吸氧浓度要达到能使氧饱和度维持在 94%以上 (氧合指数 0125~0140) ,可通过便携式氧浓缩机提供 [ 13, 23 ]。 (4)肺移植 :儿科肺移植的发展给一些处于终末阶段的肺疾 病 (包括 BO在内 )患儿提供了长期存活的机会 ,对于被认为 存活期限不足 1年的患儿 ,肺移植可能是一项成功的治疗方 法 [ 6 ]。持续存在的严重的气流阻塞状态 ,伴有肺功能降低和 越来越需要氧气支持的 BO患者可考虑肺移植 [ 13 ]。 ( 5)纤 支镜灌洗 : 有人观察了 8名 BO患儿纤支镜灌洗的效果 , 除 1例支原体感染后 BO患儿在灌洗后症状有好转外 ,其他患 儿无明显变化 ,提示纤支镜灌洗对 BO病情的恢复通常没有 帮助 [ 13 ]。 (6)胃食管返流的治疗 : BO患儿胃食管返流的发 生率非常高 ,可通过 24 h食道 pH值监测明确诊断。治疗方 法有改食稠厚食物 ,合适的体位 (避免仰卧位 ) ,加用胃酸抑 制剂和加速胃排空的药物 [ 13 ]。 (7)营养支持 : BO患者的能 量消耗增加 ,需要接受足够热卡和能量的支持治疗。应考虑 个体差异 ,目的是让患儿的身高、体重达到同年龄儿童的水 平 [ 13 ]。 (8)外科治疗 :对于伴有局部支气管扩张或慢性肺叶 萎陷的患者 ,受累肺叶切除可避免肺部感染频发和加重 ,减 少理疗的需求。推荐对肺过度充气的患者实行手术以减少 肺容量 ,其结果令人鼓舞 [ 13 ]。 七、预后 BO的预后不确定 ,可能与潜在病因和疾病发展速度相 关 [ 3 ]。文献报道 31例多病因的 BO患儿通过 1~10年的随 访 ,除 1例接受大剂量激素治疗后并发播散性水痘 ,在等待 肺移植的过程中死亡外 ,其余 30例患儿全部存活。在过去 的 10年间 , BO的死亡率有所下降 ,可能与应用 HRCT对 BO 做出了准确的诊断和肺移植在儿科的应用有关 [ 6 ]。另一组 20例感染后 BO患儿 1994—2001年随访观察 ,无一人完全 康复。对比显示肺部原发感染出现的年龄、性别、激素开始 应用的时间、支气管扩张及肺不张是否出现、分离出的病原 种类等诸多因素均不能提示病情的严重程度 ,也不能确定任 何影响预后的因素。认为 BO病程中出现的临床好转应归 功于儿童肺和气道的生长发育 ,并不是小气道病变消退的表 现。建议对感染后 BO患者严密随诊观察 ,监测临床症状、 体征、肺放射线及氧饱和度 ,并接受认真的肺部护理以改善 预后 [ 9 ]。器官移植后合并 BO,死亡率高达 55% , 5年存活 率仅为 10% [ 8 ]。移植后 6个月内出现 BO的预后不好 ,常是 导致死亡的主要原因 [ 24 ]。目前尚需更大样本的对照研究以 了解 BO患者的肺状况及生活质量情况 [ 3 ]。 参 考 文 献 1 侯杰 ,主编. 现代肺弥漫性疾病学. 北京 : 人民中医出版社 , 2003. 2662273. 2 Ratjen F, R jabko O, Kremens B. 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J Heart Lung Transp lant, 2002, 21: 6582666.(收稿日期 : 2005208224)(本文编辑 :江澜 ) 作者单位 : 400014重庆医科大学附属儿童医院神经内科 婴儿痉挛治疗的进展 朱海霞  蔡方成   婴儿痉挛 ( infantile spasm s, IS)是婴儿期最常见的癫 脑病。早在 160年前 W est就对该病有初步认识 ,但其发病 机理迄今仍缺少深入了解。由于其起病后患儿大都会出现 智力运动发育的明显倒退。因此 ,尽早控制 IS发作 ,将直接 影响患儿预后。国内外学者对本病的治疗进行长期不懈探 索 ,使本病预后已有显著提高。多年来 ,我国和多数先进国 家都主要采用肾上腺皮质激素、丙戊酸、氯硝西泮或硝西泮 等传统抗癫 药治疗 IS[ 1 ]。然而 ,仍有约 1 /3的患儿临床发 作难以控制。据 R iikonen[ 2 ]对 214例 IS患儿平均 25年随访 显示 : 31%的患儿死亡 ,其中 1 /3于 3岁前死亡 , 61%于 10 岁前死亡。生存者中 , 18%转变为 LGS,仅 36%发作完全停 止 , 23%可进入普通中、小学校学习。由严重脑畸形 ,颅内感 染及结节性硬化引起的 IS患儿预后差。现就近年国内外对 该病治疗的新认识作一简要综述如下。 一、药物治疗 (一 )促肾上腺皮质激素 (ACTH) 关于 ACTH治疗 IS的剂量及疗程仍存在争议。目前 , ACTH是欧美国家治疗 IS的首选药物。Kivity等 [ 3 ]对 37例 隐源性 IS采用大剂量合成 ACTH (替可克肽 , tetracosactide) 治疗。1 mg/48 h肌注 2周 ,之后 8~10周缓慢减量 ,然后改 口服泼尼松 1个月 ,用量 10 mg/d, 5个月内缓慢减量停药或 直到患儿 1岁。其中 22例于起病后 1个月内即开始治疗 , 而另 15例迟至病后 1~615个月。结果前者所有患儿认知 功能良好 ,而晚期治疗者仅 40%在正常范围。提示早期大 剂量 ACTH对改善认知功能预后有益。但大剂量 ACTH 容 易诱发高血压、感染、电解质紊乱、肥厚性心肌病等不良反 应。早在上世纪 80年代 ,已发现 ACTH治疗 IS可引起影像 学 (CT和 MR I)“脑萎缩 ”或称“脑容积减小 ”,其原因仍不完 全清楚 ,但大多数情况是可逆的。 Ito等 [ 4 ]对 138例以小剂 量 ACTH [ 012~1128 U / ( kg·d) ] ,连续 5周即停药 ,或在 8 周内渐减量停药 ]治疗观察 , 106例 (76% )患儿得到满意控 制。基本没有影像学的脑萎缩发生。因此认为低剂量短程 ACTH,与大剂量长程的疗效没有明显差异。治疗中发生“脑 容积减小”的严重度与所用 ACTH的日剂量和总剂量明显相关。 (二 )新一代抗癫 药的应用 1. 氨己烯酸 ( vigabatrin, VGB ) : VGB的问世 ,曾给 IS的 治疗带来了极大希望 ,无论在控制临床发作 ,或消除脑电图 高幅失律异常图形方面均有突出疗效 ,尤其对于由结节性硬 化所致的 IS疗效更为显著。2001年美国一项前瞻性、随机、 多中心研究 , 142例 IS患儿经 VGB治疗后 ,分别有近 25%、 42%、65%的患儿在治疗后 14 d、1个月、3个月痉挛发作完 全控制。大剂量 (100~148 mg/kg)治疗组疗效优于小剂量 (18~36 mg/kg)组。然而 ,实践中发现 VGB可造成不可逆 性视网膜病变及视野缺失 ,令其使用受到限制。近年该药已 ·772·中华儿科杂志 2006年 4月第 44卷第 4期  Chin J Pediatr, Ap ril 2006, Vol 44, No14
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