真菌病药物治疗

抗真菌药物及真菌感染的治疗内容：1真菌流行病学及实验室检查2抗真菌药物作用机制及临床应用3侵袭性真菌感染的诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 及治疗原则真菌流行病学及实验室检查定义：真菌(fungus,fungi)是一大类有细胞壁和真核结构，不分根、茎、叶，不含叶绿素，以寄生或腐生方式存在于自然界中，能进行有性或无性繁殖的真核细胞型微生物。TheFungalCellWall*Adifferentdrugtarget:Themostovertdistinctionbetweenfungalandmammaliancellsisthecellwalloffungi.Theuniquenessofthisstructuremakesitapremiertargetofantifungaldrugs.Althoughthecellwallwasinitiallyconsideredanalmostinertcellularstructurethatprotectedthecellagainstosmoticoffense,morerecentstudieshavedemonstratedthatitisadynamicorganelle.Themajorcomponentsofthecellwallareglucanandchitin,whichareassociatedwithstructuralrigidity,andmannoproteins.浅 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 层真菌感染 常见病–表现在皮肤、粘膜、皮下组织 由于居住环境较差、气候潮湿， 卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生深部脏器的真菌感染 发病率愈来愈高，也愈来愈严重–抗生素的大量使用或滥用–菌群失调–免疫抑制剂的大量应用–皮质激素，–器官移植–白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 对抗真菌药物的研究与开发受到重视真菌感染的病原学主要致病菌为：假丝酵母菌：白色念珠菌、热带念珠菌常见，少见的有光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌。曲霉菌：绝大部分为非致病菌，引起肺曲霉病及败血症等常见烟曲霉，其次黄曲霉新型隐球菌毛霉菌目：包括毛霉菌和根霉菌组织胞浆菌流行病学变迁 真菌感染发生率呈显著增多趋势 白念珠菌仍然是最常见临床分离致病菌 非白念珠菌如热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌增多曲霉已成为致死的重要病原真菌各种念珠菌感染所占的比例嗨嗨主要的参与者机会感染念珠菌曲霉菌镰刀菌念珠菌白色念珠菌*是临床上最重要的真菌，而白色念珠菌尤其重要。图为白色念珠菌的镜下观。正常情况下该菌属与人类共生，在体内微生物平衡被打破的情况下，成为机会性病原菌，可导致皮肤、粘膜及侵袭性的感染。　　　　曲霉菌烟曲霉黄曲霉*同样为机会性病原菌，最常见为烟曲霉及黄曲霉的感染，图为烟曲霉和黄曲霉的镜下观。曲霉菌虽不如念珠菌感染普遍，但致死率更高。值得注意的是，曲霉菌病的发病率常被低估，而今年来，随着易感病人数量的增加，以及诊断技术的不断改进，其发病率也不不断提高。医学真菌检验 常规检查法主要包括：①形态学检查(直接镜检+染色镜检)。②培养检查。③组织病理学检查。 特殊检查主要包括：①血清学方法。②分子生物学方法。血清学方法 1)G试验（1.3-ß-D-葡聚糖） 2）GM试验（半乳甘露聚糖抗原） 3）甘露聚糖 4）烯醇化酶抗原 5）D-阿拉伯糖醇 6）念珠菌热敏抗原（cand-tec抗原） 7）隐球菌荚膜多糖抗原分子生物学 是目前真菌感染诊断中最活跃的一种方法。优点是早期快速确定真菌；可快速确定真菌的种属和分类；监测真菌对治疗的反应。 1）多聚酶链反应PCR 2）分子杂交 3）DNA序列分析 4）基因芯片技术抗真菌药物分类、作用机制及临床应用多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体（Liposomalnystatin）吡咯类（azole）(三唑类,triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类（Echinocandins）卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)氟胞嘧啶常用抗真菌药物各类抗真菌药作用机制及位点*传统的抗真菌药物以真菌细胞膜中的麦角固醇为靶点，如吡咯类抗真菌药物（唑类）抑制麦角固醇的合成，多烯类（两性霉素B）通过与麦角固醇的结合来分解细胞膜。5-氟胞嘧啶通过抑制核酸的合成发挥作用。棘白菌素类抗真菌药是一个全新而独特的种类，它们能直接抑制细胞壁的主要成分β-（1，3）-D-葡聚糖的合成，具有较好的疗效和耐受性，广谱抗真菌且无毒性作用，与其他抗真菌药物无交叉耐药现象发生，因此常被用于全身性真菌感染的治疗（如侵入性曲霉病和念珠菌病等）。适应症 适应证 两性霉素B 卡泊芬净 伊曲康唑 氟康唑 伏立康唑 念珠菌病 √ √ √ √ √ 曲霉菌 √ √ √ √ 隐球菌 √ √ √ √ 毛霉菌 √ 足放线病菌 √ 镰刀菌 √两性霉素B应用 1.静滴：开始用小剂量，每日０.１~０.25ｍg/kg， 逐渐增加到每日1ｍg/kg,每日给药一次。 用灭菌注射用水溶解后加到５％葡萄糖注射液中，浓度不超过每毫升０.１ｍｇ，滴注速度通常为每分钟１～１.5ｍｌ。 疗程总量：白色念珠菌感染约１ｇ，隐球菌脑膜炎约３ｇ。 两性霉素B应用 2.鞘内注射：对隐球菌脑膜炎，除静滴外尚需鞘内给药。每次用量0.5mg，溶于注射用水0.5~1ｍl中，按鞘内注射法常规操作，共约30次。必要时，可酌加地塞米松注射液，以减轻反应。 3.雾化吸入：适用于肺及支气管感染病人。每日量5~10mg，溶于注射用水100~200ml，分４次用。两性霉素B应用 4.局部病源注射：浓度每毫升1~3mg，3~7日用1次。必要时，可加普鲁卡因注射液少量；对真菌性脓胸和关节炎，可局部抽脓后注入药5~10ｍｇ，每周1~3次。 5.局部外用：浓度每毫升2.5~5mg。 6.腔道用药：栓剂25mg。 7.眼部用药：眼药水0.25％；眼药膏1％。 8.口服：对肠道酶菌感染，每日0.5~2ｇ，分2~4次服。两性霉素B不良反应 静滴过程中或静滴后发生寒颤、高热、严重头痛、食欲不振、恶心、呕吐有时可出现血压下降眩晕等。 几乎所有患者都出现不同程度的肾功能损害。 肝毒性较少见。 电解质紊乱导致低钾、心率失常。两性霉素B脂质体 本品是内含有两性霉素B的双层脂质体，其胆固醇成分可增强药物的稳定性，使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与人体细胞膜中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而发挥两性霉素B的最大杀菌能力。两性霉素B脂质体的不同制剂脂质体脂质分散体普通两性霉素B脂质复合体剂量(mg/kg)31.515血药峰浓度292.53.61.7(µg/ml)曲线下面积42356.834.29.5(µg/ml·h)清除(ml/h·kg)22.228.440.2211分布容积25.95531112286（清除）2323534173.4半衰期(h)2室3室2室两性霉素B脂质体应用 起始0.1mg/kg/日，注射用水溶解后加到5％葡萄糖500ml静滴，不超过30滴每分。如无毒副反应，第二天开始剂量增加0.25mg/kg/-0.5mg/kg/日，逐日到维持剂量1-35mg/kg/日。输注浓度不大于0.15mg/ml。两性霉素B及脂质体使用注意事项 两者皆不可用氯化钠溶液稀释。避光。 要监测肾功能、心电图、电解质的变化 使用期间，应用抗组胺药可减轻某些反应。皮质激素也有减轻反应的作用，但只限在反应较严重时用，勿作常规使用。 在酸性较强的药液中易降解，所用葡萄糖注射液的pH不应低于4.2。 静滴如漏出血管外，可引起局部炎症，可用５％葡萄糖注射液抽吸冲洗，也可加少量肝素钠注射液于冲洗液中。 氟康唑抗真菌谱不广：白念珠菌、隐球菌药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与与剂量基本平行，进食影响小分布好、能入CSF蛋白结合率低经肾排泄T1/220-30h血透可清除不良反应少耐药率见增高氟康唑适应症 念珠菌、新型隐球菌、小孢子菌属和毛廯菌属等敏感菌等引起的感染。 非白色念珠菌不敏感。氟康唑应用 念珠菌血症、播散性念珠菌病及其它侵入性念珠菌感染，通常第一天400mg，以后每天200mg。根据疗效可增加到400mg。 隐球菌脑膜炎和其他隐球菌感染，通常第一天400mg，以后每天200-400mg。 口咽部念珠菌，通常50-100mg，一天一次，连续7-14天。氟胞嘧啶抗真菌谱窄：念珠菌、隐球菌、着色芽生菌药动学特点多：口服吸收快而完全、血药浓度与注射给药相同蛋白结合率低分布广、能入CSFT1/225-50肾排泄为主不良反应少：过敏、肝酶白细胞、血小板减少联合用药:两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，两性霉素B的剂量可适当减少。伊曲康唑 为一种高分子量、脂溶性药物； 低PH及脂类饮食有利于药物吸收； 危重病人不推荐使用； 剂量：第一、二天每天2次，每次200mg，静滴一个小时。第三天起1天一次200mg，静滴一个小时。疗程14天。 只能用自带的氯化钠溶解。伊曲康唑适应症 皮肤廯菌、酵母菌曲霉属、申克孢子丝菌等多种酵母菌和真菌引起的曲霉病、念珠菌病、隐球菌病和组织胞浆菌病。伏立康唑 静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响，口服无此效应； CYP2C19单基因多态性可能造成代谢减慢，形成肝脏毒副作用； 推荐剂量：6mg/kg/12h，以后4mg/kg/12h,择期口服序贯治疗 副作用：闪光感、肝毒性、皮疹。泊沙康唑 仅有口服制剂； 起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达到药物稳态； 血药浓度监测相当重要； 剂量：200mgtidpo棘白菌素 抗真菌静脉制剂，作为全身抗侵袭性真菌的药物； 卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性念珠菌,曲霉菌感染或联合治疗；卡泊芬净 是葡聚糖合成酶抑制剂。通过抑制β1-3-葡聚糖酶(而β1-3-葡聚糖是许多病原性真菌的细胞壁的重要成分)而起到抗细胞壁的作用。卡泊芬净应用 首日单次70mg的负荷剂量，之后给予一日50mg的维持剂量。 肾功不全时无需调节剂量。 老年人无需调整剂量。 中度肝功不全推荐剂量减至一日35mg。小结： 卡泊芬净对其他医学真菌有很好的抗菌效果，但唯对新生隐球菌和镰刀菌体内外活性均差；再者，不管是传统的两性霉素B还是新研制的唑类抗真菌药物，对毛霉引起的感染仍不能药到病除。这些事实均说明抗真菌新药的研制仍任重道远。侵袭性真菌感染的诊断标准及治疗原则并发全身性真菌感染的高危因素 各种癌症 人类免疫缺陷病毒综合征 器官和骨髓干细胞移植的接受者 广谱抗生素、激素和其它免疫抑制药的应用 侵害性治疗方法的发展 各种慢性消耗性疾病 院内感染 超低体重婴儿也经常发生全身性真菌感染接受其他T细胞免疫抑制剂治疗遗传,严重免疫缺陷异体HSCT移植受者2007宿主因素中性粒细胞减少征 4days未明原因发热广谱抗生素移植物抗宿主病>3周以上类皮质激素<36°Cor>38°Cand 既往真菌病 AIDS 免疫抑制药 >10days粒缺中性粒细胞减少征>3周以上类皮质激素确诊侵袭性肺部真菌感染临床诊断侵袭性肺部真菌感染拟诊侵袭性肺部真菌感染IFI的诊断标准注：﹢有﹣无△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）IFI对抗真菌药物的需求需要广谱抗真菌剂，可满足经验和一线治疗各种念珠菌感染的需求；可治疗曲霉菌感染；安全性好；以下患者更适合使用棘白菌素：a、中重度患者，b、近期接受过氮唑类药物治疗或预防性用药的患者（AIII）。分离出对氟康唑敏感的菌株，病情稳定的患者可以从棘白菌素转换为氟康唑治疗。非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南轻症患者及近期未使用过氮唑类药物的患者建议使用氟康唑（AIII）。确诊或可疑光滑念珠菌感染时，建议使用棘白菌素作为初始治疗（BIII）。没有明确分离菌株的敏感性之前建议不要换用氟康唑或伏立康唑（BIII）。氟康唑或伏立康唑初始治疗的患者若临床有改善，随后的培养也都阴性，可以继续使用氮唑类药物至治疗结束（BIII）。若念珠菌菌种尚未明确，既可以用氟康唑（负荷剂量800mg，400mgqd），也可以用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg，然后50mgqd；米卡芬净100mgqd；阿尼芬净负荷剂量200mg，然后100mgqd）作为多数成年患者的初始治疗（AI）。资源有限或没有棘白菌素的地区，除了氟康唑外，两性霉素B也是有效的（AI）。临床情况稳定且分离菌株对氟康唑敏感的患者可以从两性霉素B转换到氟康唑治疗（AI）。非中性粒细胞减少患者出现念珠菌血症时建议拔除静脉导管（AII）。非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南专家组不建议将伏立康唑作为念珠菌血症的初始治疗。伏立康唑通常仅限于有选择性的侵袭性念珠菌病病例（例如克柔氏念珠菌）的转换性口服治疗（BIII）。没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从血流中清除、念珠菌血症症状消失后2周（AI）。确诊或可疑近平滑念珠菌感染的患者，建议选择氟康唑作为初始治疗（BIII）。已经使用棘白菌素且临床情况稳定的患者，可以继续使用棘白菌素。中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南 若念珠菌菌种尚未明确，专家组建议多数患者可以使用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg，以后50mgqd；米卡芬净100mgqd；阿尼芬净负荷剂量200mg，以后100mgqd），或者两性霉素B脂类剂型（每天3mg/kgiv）（AII）。 轻症患者且近期没有用过氮唑类药物的患者，选择氟康唑（负荷剂量800mg，以后每天400mg）是合理的（BIII）。如果想覆盖到其他霉菌，可以使用伏立康唑（BIII）。 克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或两性霉素B脂类剂型作为初始治疗（AII）。已经使用伏立康唑或氟康唑治疗并取得临床改善的患者，随访培养也阴性，可以继续使用这种氮唑类药物直到治疗结束（BIII）。中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南 近平滑念珠菌感染的患者，建议氟康唑或两性霉素B脂类剂型作为初始治疗（BII）。克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或伏立康唑作为初始治疗（BII）。 没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从血流中清除、念珠菌血症症状消失及粒细胞减少缓解后2周（AIII）。 如果逻辑上可行，建议拔除静脉导管（BII）。非中性粒细胞减少患者可疑念珠菌病的经验性治疗非中性粒细胞减少患者中可疑念珠菌病的经验性治疗与确诊者相似 氟康唑（负荷剂量800mg，400mg/d）或； 棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg，以后50mg/d；阿尼芬净负荷剂量200mg，以后100mg/d；米卡芬净100mg/d）作为初始治疗（BIII）； 近期使用过氮唑类药物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危险性增加，因此建议使用棘白菌素（BIII）。AmB-d（0.5-1.0mg/kg/d）及AmB脂质剂型（3.0-5.0mg/kg/d）都可以替代氟康唑治疗，也包括棘白菌素。但是通常仅限于一下情况使用： 对其它抗真菌药物不耐受或； 由于价格问题无法使用其它抗真菌药物（BIII）。非中性粒细胞减少患者可疑念珠菌病的经验性治疗具体选择哪些非中性粒细胞减少症患者进行经验性抗真菌治疗还不清楚。但是至少应该依据以下条件之一：临床风险评估、侵袭性念珠菌病血清学标记物、有或没有非无菌部位培养数据（BIII）。经验性抗真菌治疗的疗程还没有研究透彻；临床医生应在获益（对假定的念珠菌病进行治疗）和继续治疗的潜在风险（包括药物毒性、对抗真菌药物的耐药性）间权衡利弊（BIII）。a大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。侵袭性肺曲霉病治疗指南 感染类型 治疗a 首选 备选b 侵袭性肺曲霉病 伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次） L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),米卡芬净（100－150mg/dIV；尚未确定标准剂量c),泊沙康唑（初始剂量200mgQID,病情稳定后改为400mgBIDpo.d)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)e在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I).补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗.由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.侵袭性肺曲霉病治疗指南通常推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周;在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散.在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便.在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).侵袭性肺曲霉病治疗指南侵袭性肺曲霉病的治疗检测包括连续的临床评价(症状和体征)、影像学评价(通常是定期肺CT检查).肺CT检查的频率应个体化,视肺部炎症浸润速度而定.在治疗的最初7-10天,尤其是在粒缺恢复的情况下,肺部炎性渗出的范围有可能增大.连续的血清半乳甘露聚糖(一种曲霉抗原)测定在治疗监测中很有应用前景.虽然半乳甘露聚糖随时间不断升高提示预后不良,但半乳甘露聚糖恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的惟一标准(B-III).侵袭性肺曲霉病治疗指南是是“临床诊断”IFDIFD的临床证据患者高危患者的治疗 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 否否“拟诊”IFD“不太可能”IFD是否IFD的微生物学证据观察积极治疗决定侵袭性真菌感染治疗结果的基本要素恰当恢复早期不恰当恶化完全爆发**Infactnodifferenceinefficacy;amphoBdosetoolowtoofferadequateprotectionagainstaspergillus.Hence,abiasedstudy经验治疗的重要性！IFI诊断困难、需要时间长； 治疗越及时，越能改善预后；经验治疗开始*经验治疗开始*侵袭性真菌感染性疾病的预后死亡率在25~60%之间，最高可达90% 病人住院时间和治疗经费大幅增加*骨髓移植患者感染肺曲霉，无论如何治疗，其死亡率可达90%。如何确定疗程？对深部真菌病的治疗而言，实在无法事先确定一个适宜的剂量和疗程，停药的指征主要依据临床改善的程度和真菌学监测的结果。*Adifferentdrugtarget:Themostovertdistinctionbetweenfungalandmammaliancellsisthecellwalloffungi.Theuniquenessofthisstructuremakesitapremiertargetofantifungaldrugs.Althoughthecellwallwasinitiallyconsideredanalmostinertcellularstructurethatprotectedthecellagainstosmoticoffense,morerecentstudieshavedemonstratedthatitisadynamicorganelle.Themajorcomponentsofthecellwallareglucanandchitin,whichareassociatedwithstructuralrigidity,andmannoproteins.*是临床上最重要的真菌，而白色念珠菌尤其重要。图为白色念珠菌的镜下观。正常情况下该菌属与人类共生，在体内微生物平衡被打破的情况下，成为机会性病原菌，可导致皮肤、粘膜及侵袭性的感染。*同样为机会性病原菌，最常见为烟曲霉及黄曲霉的感染，图为烟曲霉和黄曲霉的镜下观。曲霉菌虽不如念珠菌感染普遍，但致死率更高。值得注意的是，曲霉菌病的发病率常被低估，而今年来，随着易感病人数量的增加，以及诊断技术的不断改进，其发病率也不不断提高。*传统的抗真菌药物以真菌细胞膜中的麦角固醇为靶点，如吡咯类抗真菌药物（唑类）抑制麦角固醇的合成，多烯类（两性霉素B）通过与麦角固醇的结合来分解细胞膜。5-氟胞嘧啶通过抑制核酸的合成发挥作用。棘白菌素类抗真菌药是一个全新而独特的种类，它们能直接抑制细胞壁的主要成分β-（1，3）-D-葡聚糖的合成，具有较好的疗效和耐受性，广谱抗真菌且无毒性作用，与其他抗真菌药物无交叉耐药现象发生，因此常被用于全身性真菌感染的治疗（如侵入性曲霉病和念珠菌病等）。**Infactnodifferenceinefficacy;amphoBdosetoolowtoofferadequateprotectionagainstaspergillus.Hence,abiasedstudy***骨髓移植患者感染肺曲霉，无论如何治疗，其死亡率可达90%。